GENÉTICA DO CÂNCER. Atinge 30% população em geral Causa 20% das mortes Custa 10% da assistência médica

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1 GENÉTICA DO CÂNCER Atinge 30% população em geral Causa 20% das mortes Custa 10% da assistência médica

2 1-Defina: (a) neoplasia; (b) neoplasia benigna: (c) neoplasia maligna. Neoplasia: nova formação, tumor: proliferação desregulada, Neoplasia benigna: tumor não invade outros tecidos e não tem capacidade de produzir metástases Neoplasia maligna: invade outros tecidos e produz metástases

3 2- Analise as afirmativas abaixo, justificando sua concordância ou discordância com elas: O câncer é uma doença genética. O câncer sempre resulta de clones de células livres de limitações de crescimento; issodecorredemutaçõesqueseacumulamaolongodosanos; Células tumorais contém vários tipos diferentes de mutações (são geneticamente diferentes das outras células do paciente); Portanto todo câncer é genético.

4 Fatores ambientais causam câncer. Vários fatores ambientais podem causar câncer, e são, portanto, cancerígenos, mas ocorrem em células somáticas, portanto não são herdados. Produtos quimicos: tabacoepódeuranio:cancerdepulmão Estilo de vida: Cademamararoempaisespobres Ca colon: dieta gordura e fibras(eua) Ca estomago: conservação alimentar(japão) Risco de cancer depende de fatores genéticos e ambientais.

5 CÂNCER: fatores de risco Ambientais: radiação, UV, produtos químicos, virus, modo de vida asbesto:cancer de pulmão anilina: cancer de bexiga Mutações em uma parte dos casos são herdadas Gênero e idade: hormônios modulam expressão Sistema imune: doenças autoimunes e cancer

6 O câncer pode ser herdado. Algumas mutações que causam cancer podem ocorrer em celulas germinativas; assimestarãopresentesemtodasascélulasdaproleeocâncerpodepassarpara outras gerações(ex: retinoblastoma, cancer de colon,)

7 3-O loco G6PD está localizado no cromossomo X. A análise das isozimas presentes em tumores de mulheres heterozigotas mostra sempre a expressão de apenas um dos alelos. O que esses dados permitem concluir sobre a origem das células tumorais? Essas isozimassão produtos do crx. Por conta da inativação de 1 dos crx em mulheres, cada mulher é um mosaico de Xmate Xpat. Se as isozimasde tumor são produzidas sempre pelo X de igual origem, então tumor é de origem clonal. Todas as células tumorais advém de uma unicacelulamutada, com sempre o mesmox ativo.

8 Células cancerosas e Genes envolvidos no Câncer Natureza clonal Tumor= proveniente de célula ancestral em que ocorreu mutação somática; Todas as células do tumor são idênticas (clonais) Há tumores policlonais também Genes envolvidos no Câncer Oncogenes: ativam proliferação celular Supressores de tumor: inibe proliferação celular (antioncogene) Reparo de DNA

9 4 a) O que são genes supressores de tumor? b) Como esses genes supressores contribuem para o processo maligno? Controla divisão celular Inibe proliferação exagerada do crescimento celular Mutado, não há mais controle da divisão celular e desenvolve-se neoplasia

10 5 a) Cerca de 40% dos casos de retinoblastomasão familiais e a herança é autossômica dominante com penetrânciaincompleta. O que determina a penetrância incompleta? b) Qual o mecanismo de origem do retinoblastomanos casos esporádicos? c) O retinoblastomapode ser unilateral ou bilateral. Essa expressividade variável da doença pode estar correlacionada com o momento em que ocorre a mutação?

11 Retinoblastoma Tumor de retina: mutação em 13q14, que é antioncogene 1:20.000, mortalidade 20%, manifestação clinica até os 5 anos crioterapia, radiocurável; se não, remoção de olho afetado tumores menores tratados cirurgicamente predisposição para osteossarcomas e melanomas

12 Retinoblastoma 40% hereditárias tumores em ambos os olhos - bilateral predisposição herdada de maneira dominante fundoscopia na 1a semana: radioterapia 2 a mutação em 10 6 retinoblastos com 1ª mutação herdada é frequente lactentes afetados com alta predisposição para outros canceres, principalmente após radioterapia Penetrância =80% Mutação hereditária decorrente de deleção ou translocação 1o: Mutação linhagem germinativa Heterozigoto para Del 13q14 normal 2o: Mutação linhagem somática nos retinoblastos Homozigoto para Del 13q14 só nos retinoblastos Retinoblastomamultiploe bilateral

13 5 a) Cerca de 40% dos casos de retinoblastomasão familiais e a herança é autossômica dominante com penetrânciaincompleta. O que determina a penetrância incompleta? Que nem todos os individuosque herdam dominantemente a mutação em 1 dos alelos RB1 (e logo a apresentam em todas as suas celulas), apresentam o 2º evento (somático) que causa o retinoblastoma. A penetranciaincompleta é explicada pela probabilidade baixa, mas real, de não ocorrer o 2º evento em quem herdou a mutação no RB1 (1º evento). Mutações herdadas são dominantes Mutações herdadas são dominantes Numa célula individual são recessivas Hipótese dos 2 eventos: 1 a mutação herdada indivíduo normal 2 a mutação em linhagem somática que já tenha 1 a mutação= cancer ex: retinoblastoma esporádico, não é hereditário, unilateral familial, hereditário, bilateral

14 5 b) Qual o mecanismo de origem do retinoblastoma nos casos esporádicos? 60% esporádicos ambos alelos RB1 em dado retinoblastoinativados por mutações somáticas evento raro: por isso só se forma um tumor, retinoblastoma unilateral idade de início mais tardia que forma hereditária mutação em RB1 (supressor tumoral) em 13q14 perda de função apenas 1 alelo funcional é suficiente para normalidade: AR 2 mutações somáticas no mesmo retinoblastolevam a ausenciado antioncogene, que perde o controle das divisões celulares, se multiplica rapidamente, causando o retinoblastoma unilateral

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16 5 c) O retinoblastomapode ser unilateral ou bilateral. Essa expressividade variável da doença pode estar correlacionada com o momento em que ocorre a mutação? Sim, se ocorre precocemente e em uma celulagerminativa e ela ser fertilizada, todas as celulasdo embrião terão esta mutação (herdada, 1st hit). Se, mais tarde, ocorrer a 2ª mutação (2nd hit) em um dos retinoblastoshaverá um retinoblastoma. Já que há 10 6 retinoblastoscom 1ª mutação, a probabilidade de correr uma 2ª mutação em mais de um retinoblastoé alta: daí o retinoblastomahereditarioser geralmente multiplo e bilateral. Se a mutação no RB1 ocorrer mais tardiamente e em uma celulasomatica normal (retinoblasto), a probabilidade de ocorrer a 2ª mutação exatamente nesta mesma celulajá mutadaanteriormente, é rara. Se mesmo assim isso ocorrer, desenvolve-se a semente de um retinoblastomae, mais tarde, um tumor. É muito mais provável que este seja um tumor unilateral (caracteristicado retinoblastomaesporadico). Quanto mais tardiamente ocorrer este 2º evento mutacional(durante os ultimosmeses de gestação e os primeiros 5 anos de vida em que ocorre a proliferação das celulas da retina), menor a gravidade da doença.

17 6-O que são oncogenes? Genes que causam cancer Envolvidos em: fatores de crescimento, receptores para tal, moléculas de transdução de sinal e fatores de transcrição nuclear Originários de mutações em proto-oncogenes Dominantes com ganho de função Levam à desregulação do controle do ciclo celular Geralmente envolvidos em canceres esporadicos(mutações somáticas)

18 Supressores de tumor genes que comunicam parada de divisão celular Oncogenes genes que comunicam iniciar crescimento celular

19 Oncogene Causa crescimento celular Dominante Mutação oncogene em excesso crescimento descontrolado genes normais ativados = proto-oncogenes oncogenes câncer

20 Células tumorais: mutações, quebras cromosomicas aneuploidias instabilidade genômica

21 7-A síndrome de Bloom, a ataxiatelangiectasiae o xerodermapigmentososão doenças genéticas, em que os genes mutantes participam de processos do reparo do DNA. Os afetados por essas doenças têm em comum a propensão para desenvolver vários tipos de câncer. Dê uma explicação para essa característica. Erros nos processos de reparo do DNA podem decorrer de vários fatores: Defeitos no reparo de: quebras do DNA pareamento do DNA pareamento de DNA por exclusão de nucleotideos(xerodermapig) Entretanto, eles sempre causarão instabilidade genômica, o que levará a diferentes formas de cancer, dependendo do tipo de célula em que esta instabilidade genômica ocorrer.

22 8-A apoptose é a morte celular programada que ocorre normalmente durante o desenvolvimento embrionário ou como um mecanismo que elimina células cujo DNA foi danificado. Como uma mutação que inibe a apoptose pode favorecer o aparecimento do câncer? Normalmente cada célula está programada para divisões A cada divisão: encurtamento do telômeros Após divisões mitóticas: senescencia celular e apoptose Mas celulas tumorais ativam telomerase que refaz segmentos telomericos Celulatumoral continua se dividindo sem restrição, não ocorre apoptose e surge o câncer

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24 9-A maioria dos casos de câncer não são familiais. Entretanto, além daqueles canceresraros transmitidos nas famílias com padrão mendeliano de herança, existem outros em que há concentração de casos nas famílias, porém sem um padrão nítido de herança. Discuta possíveis bases genéticas para esse risco maior de câncer nessas famílias. Gene P53mutado em 50% dos tumores em geral P53 é supressor tumoral (fator de transcrição de dezenas de genes) P53 pode induzir apoptose Se mutado, não ocorre reparo, nem apoptose tumor Indutores de mutação em p53: aflatoxina B, benzopireno(cigarro) Se mutação em p53 hereditária: S Li-Fraumeni(AD: vários tipos de cancer) P53 mutado em Ca mama e colon: maior agressividade Inserção de p53 normal faz tumor regredir via apoptose Multifatorial: familias compartilham genes e fatores ambientais cancerigenos (mutações somáticas): Tabagismo Dieta pobre em fibras, rica em lipideos Agentes infecciossos

25 Desafio 1 CaMEsp Sandra (40 anos) faz exames de rotina desde os 35 anualmente. Seis meses depois do último check-up em que foi parabenizada pela sua ótima saúde percebe uma secreção esbranquiçada num dos seios. O endocrinologista receita medicação para a tireoide. Em seguida, descobre um pequeno afundamento em seu seio direito. Deve procurar um médico? Se sim, de que especialidade? O especialista detecta um câncer de mama. Ninguemda família da paciente teve câncer. Mas câncer é uma doença genética. Como se explica isso? Depois da cirurgia e dos tratamentos quimioterápicos a paciente está muito preocupada com a saúde de seus filhos Marcelo (12 anos) e Marina (10 anos) e quer saber se eles tem risco de virem a ter câncer de mama no futuro. Este medo é justificável tanto para a menina quanto para o menino? Por que? Que testes podem ser feitos? Quais as implicações éticas destes testes?

26 Sandra (40 anos) faz exames de rotina desde os 35 anualmente. Seis meses depois do último check-up em que foi parabenizada pela sua ótima saúde percebe uma secreção esbranquiçada num dos seios. O endocrinologista receita medicação para a tireoide. Em seguida, descobre um pequeno afundamento em seu seio direito. Deve procurar um médico? Se sim, de que especialidade? Deve rapidamente procurar um mastologista.

27 O especialista detecta um câncer de mama. Ninguemda família da paciente teve câncer. Mas câncer é uma doença genética. Como se explica isso? Canceresdecorrem de mutações (geralmente somáticas) que, de diferentes maneiras, levam ao descontrole do ciclo celular, do reparo de DNA, da apoptose. Isso leva ao tumor e portanto todo canceré genético. Nem por isso é hereditário, pois em vários casos bastam 2 mutações (1st & 2nd hit) somáticas numa mesma celula(mesmo alelo) para surgir um tumor clonal.

28 Depois da cirurgia e dos tratamentos quimioterápicos a paciente está muito preocupada com a saúde de seus filhos Marcelo (12 anos) e Marina (10 anos) e quer saber se eles tem risco de virem a ter câncer de mama no futuro. Este medo é justificável tanto para a menina quanto para o menino? Por que? Sim, é justificável pois Sandra teve Ca precocemente (quanto mais precoce, mais provável de ser hereditário-precoce<40 anos). Pessoas que possuem parente de 1º grau com cancerde mama, tem um risco maior de também virem a desenvolver cancer. Pessoas do sexo masculino também podem vir a ter cancerde mama.

29 Que testes podem ser feitos? Quais as implicações éticas destes testes? Já que 40% dos canceresde mama hereditariosdecorrem de mutações no BRCa1 e 2, detectar mutações nestes genes é o mais viável (apesar de caro). Deve ser feito na mãe. Se ela não tiver mutação em nenhum destes genes, a probabilidade de filha e filho herdarem cancerde mama diminui. Mas não cai a 0, pois existem outros genes que mutadoslevam à cancerde mama. Estes testes não devem ser feitos em menores, pois deve ser salvaguardado o direito deles escolheresmsequerem ou não saber do risco deles. Se não, se fere o principio da autonomia. Fazendo neles, mas não declarando o resultados para os filhos, fere o principio da verdade e o da beneficiencia.

30 Desafio 2 CaMFam O câncer de mama acomete atualmente 1/8 das mulheres aproximadamente. Qual a porcentagem de câncer de mama que pode ser atribuída a fatores hereditários? Há indícios clínicos que aumentam a chance de um câncer de mama ser hereditário? Quais? Dentre as mulheres que herdam mutações nos genes BRCA1 e 2 qual é o risco de desenvolver câncer? De que maneira que mutações nesses genes contribuem para a susceptibilidade a câncer de mama? Como estas mutações podem ser classificadas? Qual é a função que estes genes, quando mutados, deixam de executar? Suponha que Regina (29 anos) tenha câncer de mama e que tenha sido detectada uma mutação no seu BRCA1. Após tratamento cirúrgico e quimioterápico uma amiga enfermeira a aconselha a conversar com um médico para proceder para uma ooforectomiatotal. O que está por trás deste conselho?

31 Cancer de mama familial 10% das Americanas desenvolverão câncer de mama risco 3-10x maior se parente afetada riscos maiores ainda se idade de início de parente <40 anos 5-10% canceres de mama são herdados início < 40 anos bilateral parentes de ambos os sexos afetados vários genes envolvidos: BRCa1, BRCa2 e p53 e centenas de outros Varias mutações em genes diferetes para

32 > 200 genes que mutadosresultam em câncer de mama: BRCA1 17q21 BRCA2 13q12 BRCAX 13q21 TP53 17p BRIP1 17q22

33 BRCA1 17q21: Reparo de DNA Regulação de transcrição Controle do ciclo celular e outras

34 Desafio 2 CaMFam O câncer de mama acomete atualmente 1/8 das mulheres aproximadamente. Qual a porcentagem de câncer de mama que pode ser atribuída a fatores hereditários? Somente ou 5-10% dos casos de cancerde mama são herdados. Do total de pacientes com cancerde mama 1-3% tem mutações no BRCA1 e 2. Isso equivale a 30-40% dos casos herdados.

35 Desafio 2 CaMFam Há indícios clínicos que aumentam a chance de um câncer de mama ser hereditário? Quais? Sim, se bilateral e/ou quanto mais precoce, maior a chance de ser hereditário. Se parente tiver cancerde ovario, a probabilidade de herdar mutação BRCA1 ou BRCA2 é 60-80%.

36 Desafio 2 CaMFam Dentre as mulheres que herdam mutações nos genes BRCA1 ou 2 qual é o risco de desenvolver câncer? Penetranciade BRCA1 é de 50-80% para cancerde mama. Penetranciade BRCA2 é de 50% para cancerde mama Se BRCa1 mutado: 20-50% de risco para cancerde ovário, e aumenta risco para Ca ovarioe colon Se BRCa2 mutado: 10-20% risco de cancer de ovário

37 Se mãe tem uma mutação no BRCA1, cada filha tem, a priori 50% de chance de ter herdado o gene mutado. Fazendo o teste genético os riscos se transformam em 11% (igual da população em geral) e 87%. Mas não há certeza nem que, nem quando a portadora desenvolverá cancer, e muito menos que a mulher com o risco de 11% não terá cancer de mama, pois há muitos genes, que em estado mutado, predispõe para cancer de mama.

38 Desafio 2 CaMFam De que maneira que mutações nesses genes contribuem para a susceptibilidade a câncer de mama? Como estas mutações podem ser classificadas? Qual é a função que estes genes, quando mutados, deixam de executar? BRCa1 e 2 mutados resultam em proteinas truncadas e perda de função. Ambos participam do reparo de DNA Ambas interagem também com p53 Se mutados: instabilidade genomica e cancer

39 Suponha que Regina (29 anos) tenha câncer de mama e que tenha sido detectada uma mutação no seu BRCA1. Após tratamento cirúrgico e quimioterápico uma amiga enfermeira a aconselha a conversar com um médico para proceder para uma ooforectomiatotal. O que está por trás deste conselho? Pacientes com mutação em BRCA1 tem risco de 20-50% de cancerde ovario Cancerde ovarioé de dificildetecção e a mortalidade é alta Ooforectomia radical reduz risco para cancer de ovário em 90% E o desejo por (mais) filhos biológicos?

40 Desafio Farmacogenética: 1) Que tipos de genes/proteínas podem influenciar o efeito de medicamentos em um indivíduo? 2) Que outros fatores influenciam a resposta individual a medicamentos? 3) Sabemos que diferentes alelos dos genes CYP levam a diferentes velocidades de metabolização de alguns medicamentos. Por que é importante um paciente psiquiátrico ser genotipadopara esses genes antes de iniciar o tratamento com um antidepressivo? 4) Por que pessoas reagem de forma diferente ao tratamento da 4) Por que pessoas reagem de forma diferente ao tratamento da tuberculose com isoniazida?

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43 Maioria das drogas tem indice de resposta de somente 25-75% Em geral os Tratamentos se dão na base de tentativa e erro: Atraso no tratamento eficaz Aumento da chance de grave reação adversa a drogas (GRAD) 15% das drogas causam GRAD de hospitalizações e mortes/ ano por GRAD nos EUA Aumenta custo Identificação de testes individuais preditivos é importante Mutaçoesna Tiopurinametiltransferase(TPMT) inativam medicamentos para leucemia e contra rejeição de implantes e podem levar à morte

44 Desafio Farmacogenética: 1) Que tipos de genes/proteínas podem influenciar o efeito de medicamentos em um indivíduo? Polimorfismos em genes que controlam as vias de biotransformação e o alvo do produto quimico.

45 Desafio Farmacogenética: 2) Que outros fatores influenciam a resposta individual a medicamentos? Dose, concentração, intensidade de aplicação (1 dose só ou x doses fracionadas), horariode administração, interação medicamentosa; Condições gerais do paciente: sexo, idade, outras doenças (sejam elas infecciosas, metabolicas- diabetes, ou geneticashipertensçao, pr ex), stress Fatores ambientais, como tabagismo, etilismo, dieta inadequada etctambém influenciam

46 3) Sabemos que diferentes alelos dos genes CYP levam a diferentes velocidades de metabolização de alguns medicamentos. Por que é importante um paciente psiquiátrico ser genotipadopara esses genes antes de iniciar o tratamento com um antidepressivo? Para evitar reações adversas como GRAD. Polimorfismos do gene CYP são responsaveis por modulatem respostas fisiológicas de 25% dos fármacos (incluindo neurolépticos e antidepressivos).

47 Desafio Farmacogenética: 4) Por que pessoas reagem de forma diferente ao tratamento da tuberculose com isoniazida? Isoniazida(pra tratar TB) é influenciada por alelo NAT2 (que inativa isoniazida). Homozigotos para mutação em N acetiltransacetilase 2 (NAT2) são inativadores lentos de isoniazida Inativadoreslentos de isoniazidaapresentam mais efeitos colaterais (como insuficiencia respiratória) que os demais pessoas Metade dos europeus e africanos são inativadoreslentos, portanto o tratamento de TB nestas etnias com isoniazida é mais arriscado.