Avanços na patologia e biologia molecular do Câncer Renal e suas implicações na prática clínica

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Amélia Castilhos Quintanilha
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1 Avanços na patologia e biologia molecular do Câncer Renal e suas implicações na prática clínica Marilia Germanos de Castro Patologista da FCMSCSP e Laboratório Diagnóstika Núcleo Avançado de Urologia - NAU - HSL

3 Classificação dos tumores epiteliais do rim (OMS 2004 ) Tumores Benignos Adenoma Papilífero Oncocitoma Tumores Malignos (origem em túbulos renais) Carcinoma de Células Claras Carcinoma Multilocular Cístico Carcinoma Papilífero Carcinoma Cromófobo Carcinoma de Ductos Coletores (Bellini) Carcinoma medular do rim Carcinoma associado à translocação Xp11 Carcinoma associado ao neuroblastoma Carcinoma tubular mucinoso e de células fusiformes Carcinoma renal não classificado

4 Carcinomas renais descritos recentemente Carcinoma túbulo-cístico Carcinomas associados à doença cística adquirida Carcinoma de células claras papilífero Carcinoma folicular (Tireóide-símile) Carcinoma papilífero oncocítico Carcinoma leiomiomatoso Modern Pathology (2009) 22, S2 S23

5 Fatores prognósticos Sub-tipo histológico Grau nuclear Estadiamento Presença de áreas sarcomatóides % necrose Invasão vascular Marcadores biológicos Ficarra et al European Urology 58 (2010)

6 Carcinoma de Células Claras 70 a 75% CCR Origem Túbulos proximais Alterações Citogenéticas Deleção do cromossomo 3p (70 a 90%) 3p25-26 (VHL locus) 3p21 3p12-14

7 Carcinoma de Células Claras Esporádicos maioria Solitários Hereditários síndromes familiares (5%) - Multicêntricos e/ou bilaterais Síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) Translocação constitucional do cromossomo 3

8 Carcinoma de Células Claras

9 Grau nuclear - Fuhrman 4 GRAUS tamanho e forma Nucléolos distribuição da cromatina Fator preditivo 1 2 independente de sobrevida 4 3 Am J Surg Pathol 1982;6:

10 Carcinoma de Células Claras biologia molecular Inativação gene VHL gene supressor tumoral 100% hereditários 60% esporádicos Inativação de VHL : mutação (50-80%) deleção (60 a 80%) metilação do DNA (20 a 25%) pvhl controle do ciclo celular e angiogênese L. Cheng et al Human Pathology (2009) 40, 10 29

11 HIF (hipoxia-inducible factor) HIF - fator de transcrição HIF α HIF: estimula produção de fatores de crescimento (GF) GFs atuam nos receptores de TKs estimulando a proliferação celular e agiogênese L. Cheng et al Human Pathology (2009) 40, 10 29

12 mtor Proteina quinase Reguladora Translação proteica Crescimento celular Angiogênese Apoptose Regula HIF Gary R. Hudes Cancer 2009; 115(10 suppl): Bhanu K. Vakkalanka and Brian I. Rini Curr Opin Urol 2008, 18:

13 Marcadores biológicos EUROPEAN UROLOGY 60 (2011)

14 Marcadores Biológicos CAIX Anidrase Carbônica IX Enzima transmembrana Ativação - via Hipóxia (VHL-HIF) 70 a 95% + ccccr Bom prognóstico CCR e mccr VEGF Fator de crescimento vascular 30% + ccrcc Estadio Grau Tamanho TU Necrose Invasão vascular Progressão Sobrevida EUROPEAN UROLOGY 60 (2011)

15 131 CCRs primários e 41 metastáticos Via mtor e HIF ativadas em ambos perda PTEN evento primário Tamanho TU, expressão HIF 1α e ps6 são fatores preditivos independentes de sobrevida doença-específica e progressão tumoral nos CCRs primários Am J Surg Pathol 2011;35:

16 Alterações Genéticas - Trissomia do cromossomo 7 - Ganho 7q31/7q Trissomia do cromossomo 17 - Perda do cromossomo Y Carcinoma Papilífero 10% a 15% CCR Esporádicos ou hereditários Macroscopia - Multifocal e bilateral

17 Carcinoma Papilífero Tipo 1 Tipo 2 J Urol Jan;187(1):54-9

18 Carcinoma Papilífero Pigno et al Urology 69 (2), 2007

19 Síndrome do Carcinoma papilífero hereditário Múltiplos e bilaterais CCRp tipo1 p MET receptor de TK HGF ligante Mutação de cmet (7q31) Ações: proliferação celular, migração, invasão e sobrevivência Esporádicos: 13% mutação de cmet Steven F. Bellon et al J Biol Chem Feb 1;283(5): Cancer May 15; 115(10 Suppl):

20 Leiomiomatose Hereditária e Carcinoma de células renais (HRLCC) Leiomiomas uterinos e cutâneos (tronco), Carcinomas papilíferos tipo 2 ou de ductos coletores sempre de alto grau Tumores Renais Únicos gene HF (fumarate hydratase) Codifica enzimas do ciclo de Krebs?Gene supressor tumoral? Cancer May 15; 115(10 Suppl):

21 Carcinoma cromófobo 5% CCR Citogenética perdas múltiplas e complexas de cromossomos (Y, 1, 2, 6, 10, 13q, 17 e 21)

22 Carcinoma Cromófobo DD Células claras Imunoistoquímica CD10 e Vimentina - Ckit (CD117) +

23 Carcinoma cromófobo x Oncocitoma t 11q13

24 3 GRAUS Anaplasia Aglomeração nuclear Am J Surg Pathol. Volume 34, Number 9, September 2010

25 Síndrome de Birt-Hogg-Dubé gene FLCN (BHD) 17p11.2 Gene supressor tumoral Proteína foliculina? atua na via AMPK/mTOR? Carcinomas Cromófobos Tumores Híbridos Carcinomas de células claras Oncocitose Renal British Journal of Cancer (2007) 96, Cancer May 15; 115(10 Suppl):

26 Carcinoma de Ductos coletores (Bellini) 1% CCR Origem ductos de Bellini Morfologia adenocarcinoma x ca urotelial Sempre alto grau Citogenética Monossomias 1,6,14,15 e 22

27 Carcinoma Medular jovens Traço de anemia falciforme Origem: ductos coletores

28 Transformação sarcomatóide via final dediferenciação alto índice mitótico invasão local metástase divergência genética durante evolução clonal BJU Int Jan 5

29 Carcinomas renais não classificados 4-5% Sarcomatóides puros Carcinomas produtores de mucina Tumores mistos estromais e epiteliais Histologia irreconhecível

30 Estadiamento EUROPEAN UROLOGY 58 (2010)

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