SÍNTESE DE FÁRMACOS (IN LOCCO)

Transcrição

1 SÍTESE DE FÁRMACS (I LCC) Paulo R. R. Costa Professor Titular do Laboratório de Química Bioorgânica úcleo de Pesquisas de Produtos aturais - UFRJ

2 seminário foi dividido em três partes: 1- Breve histórico da Indústria Farmacêutica, colocando em evidência o papel da Síntese rgânica na produção de fármacos. 2- A Síntese rgânica no Brasil, nos dias de hoje. 3- Sugestões para aumentar a participação do Brasil na síntese de fármacos.

3 Fermentação Petroquímica Carboquímica Produtos aturais abundantes Síntese rgânica Forte impacto no setor produtivo a partir do início do Século XX Produtos de alto valor agregado Fármacos Defensivos agrícolas Intermediários elaborados ovos materiais

4 Fenícios-Século XIII Produção do corante "Tyrian purple", isolado da secreção de certos molúsculos do mar mediterrâneo animais para a produção de 1 g do corante, a um prêço 10 a 20 vezes maior do que o prêço do ouro. Isolamento e identificação do Índigo, em meados do Século XIX. Índigo

5 Fim do Século XIX, florescimento da carboquímica na Alemanha Antraceno Alizarina (Rubia tinctoria) A síntese da alizarina a partir do antraceno, matéria-prima oriunda da carboquímica, diminui o prêço do corante em cerca de 20 vezes.

6 s produtos naturais estão entre as primeiras substâncias usadas com fim terapêutico. Até meados do Século XIX as plantas eram usadas para preparar poções medicamentosas cujas propriedades terapêuticas eram descobertas baseadas no empirismo popular. A partir de meados do Século XIX, os princípios ativos começam a ser isolados em forma pura. Alguns exemplos são mostrados a seguir. Em alguns casos estes produtos foram isolados em quantidade apreciáveis para a época, porém muitas vezes a quantidade obtida era muito pequena.

7 Plantas da família Solanaceae - usadas por feiticeiros e pajés, provocam alucinações C 2 cocaina (Erythroxylum coca) Usada pelos índios da América do Sul no combate à fome e fadiga. Usada como anestésico até meados do Século XIX Alcalóide da belladonna, ainda usado em clínica para dilatar a pupila. Tratamento da asma. ipnótico e sedativo atropina (Atropa belladonna) yoscinina (Atropa belladonna)

8 Alcalóides do ópio Isolados do opium (Papaver somniferum), e suas propriedades eram conhecidas dos Egípcios Morfina, isolada do ópio por Serturner, em 1805, foi o primeiro alcalóide isolado em forma razoavelmente pura. Morfina Analgésico, hipnótico e antitussígeno. Ainda usada em clínica, como analgésico em casos graves. Codeina Ainda usada como antitussígeno, em xaropes. Papaverina Ainda usada como vasodilatador coronariano.

9 Reserpina isolada em 1952 de Rauwolfia serpentina. Benth, uma planta da Índia (Ciba). Ainda usada no controle da hipertensão. Podofilotoxina (Podophyllum peltatum), planta usada pelos índios Americanos como purgativo e antihelmíntico. A Sandoz, em 1972 lança o etoposídeo, usado contra o câncer de pulmão e testículos. Glicosídeos cardíacos, empregadoss como medicamentoe veneno desde 1500 B.C. Aiinda usados no tratamento do infarto do coração. uabaina

10 Bz Ac Ac Bz Taxol (Taxus brevifolia) Programa de triagem do I (USA) Para se obter 25 Kg de taxol puro é necessário colher árvores. Ac S Ecteinascidina (isolada em quantidades reduzidas de Ecteinascida turbinate, 1989). Et fase III como anticancerígeno

11 A Produção de Fármacos 1 a Fase, Século XIX Quinina Isolamento por P. J. Polletier e J. Canventou*, em 1820, da casca da quina Professores da École Superieure de Pharmacie de Paris. Em 1826, instalam a primeira fábrica para produzir medicamentos, extraindo a quinina em grande escala. Isolamento por rck, em 1848, que instala a primeira Farmácia-fábrica na alemanha, em 1848

12 A Produção de Fármacos 2 a Fase, Bayer, Basf e oechst, na Alemanhã migram do ramo de corantes para medicamentos. Desenvolvimento e estabelecimento da Farmacologia como ciência autônoma. A revolução industrial aumenta a concentração populacional nas cidades. Surtos de doenças e epidemias Desenvolvimento da Teoria Estrutural, da carboquímica e da petroquímica. A Síntese rgânica mostra-se uma ferramenta adequada para a preparação de substâncias em grande escala.

13 A Produção de Fármacos 2 a Fase BAYER C 2 Ac 2 S fígado Aspirina, 1889 Prontosil rubrum, 1930 anti-inflamatório, antipirético e analgésico 2 S 2 2 Sulfanilamida ESCT Salvarsan, 1910 Primeiro medicamento para o tratamento da sifilis Antipirina, 1884 antipirético Epinefrina sintética, ~1900 CIBA Enteroviofórmio, ~1900 Infecções intestinais Lilly Seconal, 1929 tranquilizante

14 A Produção de Fármacos 2a Fase C 2 cocaina 2 C 2 p-aminobenzoato 2 Procaina antipiréticos, analgésicos Fenacetin Acetoaminophen C 2 Ac Ácido acetilsalicílico (aspirina) AAS, antipirético, analgésico e antiinflamatório ipnóticos e sedativos Fenobarbital (Luminal) Cl Diazepan

15 A Produção de Fármacos 3 a Fase, Período onde começam os fortes investimentos em pesquisa, dentro das própias indústrias e em associações com as universidades. Fármacos de terceira geração: vitaminas, corticóides, hormônios sexuais, sulfonamidas e antibióticos. Aumenta a importância da Síntese rgânica na produção industrial de fármacos.

16 A Produção de Fármacos 3 a Fase Antibióticos modificados por síntese. Bristol-Myers Penicilina G S C 2 X 2 S C 2 X=, ampicilina X=, amoxilina

17 A Produção de Fármacos Colesterol 3 a Fase Esteróides Testosterona Estradiol stranol componente das pípulas RU-486 A pílula do dia seguinte Syntex - emisíntese a partir da Diosgenina, esteróide presente no sisal.

18 A Produção de Fármacos 3 a FASE rck & Co. - Síntese de vitaminas Riblofavina (vitamina B 2 ), Piridoxalfosfato (vitamina B 6 ), Cianocobalamina (vitamina B 12 ), Tiaminafosfato (vitamina B 1 ) S Vitamina B 1 -P--P- Vitamina B 6 P

19 Quinina Listada na London Pharmacopeia, em 1677 para o tratamento da malária Alemanha 2 a Guerra mundial - USA Quinina Cl Cloroquina Primaquina CF 3 CF 3 floquina

20 Analgésicos C 2 Ac Morfina L-thadona Futura geração, derivados da icotina? Ácido acetisalicílico antipirético, analgésico, antiinflamatório, ulcerogênico Antiinflamatórios Inibidores da Cox 1 Cl C 2 Cl C 2 Celebra e outros inibidores da Cox 2 diclofenaco Ibuprofeno

21 Bz Ac Ac Bz Taxol (Taxus brevifolia) Programa de triagem do I (USA) Para se obter 25 Kg de taxol puro é necessário colher árvores. Ac S Síntese por icolau e uston, 1994 Bristol-Myers Squibb, hemisíntese. Ecteinascidina (Ecteinascida turbinate) Et fase III como anticancerígeno Síntese por E. J. Corey (Premio obel em 1989), JACS, 1993, otimizada em 2003, rganic Letters.

22 s produtos naturais, devido às suas arquiteturas moleculares ímpares, continuam sendo uma fonte de novas substâncias bioativas. Entretanto, na maioria dos casos, as estruturas são preparadas por síntese e otimizadas com a formação de derivados, que são em geral mais facilmente preparados e mais ativos e/ou seletivos. Por outro lado, diversos produtos naturais abundantes são disponíveis no mercado e usados como matéria-prima na indústria farmacêutica. Em especial, a atureza nos fornece produtos opticamente puros que são de grande valor apara a síntese assimétrica.

23 A Produção de Fármacos de Quarta Geração - Grande avanço na Biologia Molecular (isolamento e elucidação estrutural do sítio ativo de receptores de membranas e enzimas). Genoma. - Planejamento racional de novas substâncias a partir do conhecimento (ainda que parcial) destas estruturas com o auxílio da modelagem molecular. - Testes automatizados para triagem. - A compreensão do papel dos neurotransmissores no SC. Doenças degenerativas do SC. - Substâncias com ação anticancerígena e antiviral (esfôrço continuado). - A introdução da Química Combinatória. - refinamento dos processos de produção em síntese (Catálise). - Predominância nítida dos produtos sintéticos sobre os produtos naturais (~80%).

24 Quiralidade e Propriedades Biológicas s organismos vivos conseguem diferenciar enantiômeros, pois a estrutura das enzimas e sítios ativos é quiral e forma com os enantiômeros interações diastereoisoméricas. (S)-Carvona odor de alcavária (S)-Carvona odor de hortelã Talidomida (S)-teratogênico (R)-sedativo e hipnótico

25 A partir do desastre ocorrido com o uso da talidomida racêmica em terapêutica, a preparação de substâncias enantiomericamente puras deixa de ser uma veleidade acadêmica para se transformar em uma necessidade industrial. FDA nos E.U.A. e outras agências regulatórias na Europa passam a exigir estudos farmacológicos e toxicológicos com enantiômeros puros antes de liberar um fármaco quiral para ser usado como racemato. á a recomendação de se usar matérias-primas enantiomericamente puras na preparação de medicamentos.

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27 VEDAS MUDIAS DE DRGAS QUIRAIS PR CLASSE TERAPÊUTICA (1993) Total mundial em 1993 = US$ 35,0 bilhões *Drogas do Sistema ervoso Central

28 A Catálise Assimétrica é a vanguarda da síntese orgânica, não apenas pela estética como pelo seu grande potencial para a preparação de fármacos quirais em suas formas enmantiomericamente puras. Síntese Assimétrica B. Sharpless Premio obel em 2001 Propanolol Antagonista de receptores adrenérgicos do sub-tipo β 1 e β 2, usado no controle da pressão arterial. R 2 C C 2 R Epoxidação assimétrica Albuterol Agonista seletivo de receptores adrenérgicos do sub-tipo β 2. Síntese Assimétrica Ti(isoPr) 4 K. Shibasaki Condensação nitroaldólica assimétrica P C 3 2 P Derivados heterobimetálicos do Binol.

29 Razões para o predomínio dos produtos sintéticos no mercado - s procedimentos sintéticos são mais adequados à preparação em grande escala, essencial para a competitividade no mundo globalizado. - s procedimentos sintéticos permitem a preparação de uma série congênere, onde a estrutura do "protótipo" pode ser alterada de forma planejada (Química dicinal). - A síntese da molécula alvo pode ser feita de maneiras distintas, permitindo maior flexibilidade e adaptação do processo produtivo.

30 Arquitetura Molecular Protótipo : btido por triagem de produtos naturais / sintéticos ou por planejamento racional. Atividade Biológica Insumos Série congênere inativo pouco ativo ativo

31 - país desenvolveu, ao longo dos últimos 30 anos, a pós-graduação em Química, que possui hoje em dia um excelente nível. - A comunidade dos Químicos rgânicos Sintéticos, instalada principalmente nas universidades públicas federais e estaduais, publica nas melhores revistas internacionais. - s Pós-graduandos foram, até recentemente, absorvidos principalmente pelas universidades. - A comunidade dos Químicos rgânicos Sintéticos, instalada principalmente nas universidades públicas federais e estaduais, publica nas melhores revistas internacionais. - s Pós-graduandos foram, até recentemente, absorvidos principalmente pelas universidades e institutos de pesquisa. - A indução dos melhores químicos brasileiros para trabalhar diretamente em conhecimentos essenciais à nação, de forma a gerar conhecimentos úteis para o setor produtivo pode ser catalisada pelo governo, incorporando o saber da "produção de papers" ao saber fazer novos produtos. - Aumentar a interação das universidades com os laboratórios oficiais e o setor produtivo. Criação de uma massa crítica.

32 Universidades Públicas Pós-Graduação Laboratórios ficiais Recursos umanos Síntese de Fármacos Know-how em Síntese rgânica e Química dicinal Setor Produtivo Disponibilidade de Insumos Indústria Química de Base

33 Produção de insumos para a síntese de fármacos. Produção de Genéricos. Desenvolvimento de novos produtos para o combate a doenças negligenciadas. Programas envolvendo Instituições públicas (Far-Manguinhos), laboratórios universitários e o setor produtivo.

34 PREX Desenvolvimento de ovos Fármacos: Química, Farmacologia e Toxicologia Química dicinal LASSBio Farmacologia e Toxicologia DFBC UFRJ Síntese rgânica LQB

35 LQB ovas substâncias com ação anti-ofídica Preparação de uma série de derivados, seleção com ensaios in vitro, testes em camundongos para as substâncias selecionadas (mais ativas do que os soros antiofídicos). ovas substâncias com ação anti-câncer Preparação de uma série derivados, seleção dos derivados com ensaios in vitro, cultura de células diversas (substâncias não tóxicas para células sadias, ativas em linhagens resistentes a medicamentos. ovas substâncias com neuroprotetora Preparação de uma série congênere, seleção dos derivados com ensaios in vitro, binding, cultura de neurônios, eletrofisiologia. Substâncias protetoras contra a ação tóxica do glutamato.

36 SÍTESE DE FÁRMACS (I LCC) Paulo R. R. Costa Prof. Titular do Laboratório de Química Bioorgânica PP-UFRJ Diretor da Divisão de Síntese rgânica da Sociedade Brasileira de Química