Determinação de Trajectória Óptima em Processos de Fermentação Semi-contínua

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1 Determinação de Trajectória Óptima em Processos de Fermentação Semi-contínua Alzira M. Teixeira da Mota Departamento de Matemática Instituto Superior de Engenharia do Porto, Instituto Politécnico do Porto A. Ismael F. Vaz Eugénio C. Ferreira Departamento de Produção e Sistemas Escola de Engenharia, Universidade do Minho aivaz@dps.uminho.pt Centro de Engenharia Biológica Escola de Engenharia, Universidade do Minho ecferreira@deb.uminho.pt Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 1/32

2 Conteúdo O problema de controlo óptimo semi-contínuo Conteúdo Conteúdo Aproximação das variáveis de controlo por segmentação linear Uso da segmentação cúbica para aproximar às variáveis de controlo Resultados numéricos Conclusões e trabalho futuro Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 2/32

7 Controlo óptimo Motivação O problema de controlo óptimo Representação formal Penicilina Controlo óptimo Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 3/32

8 Motivação Controlo óptimo Motivação O problema de controlo óptimo Representação formal Penicilina Um grande número de produtos valiosos são produzidos através de processos de fermentação. A optimização destes processos é de grande interesse económico. A abordagem clássica é usar segmentação linear (splines lineares) na aproximação da(s) trajectória(s) da alimentação (variáveis de controlo). Pretende-se obter uma aproximação mais suave para a trajectória de alimentação (splines cúbicas). As aproximações às trajectórias óptimas não diferenciáveis são mais difíceis para o sistema as executar (não é possível passar um motor da fase de aceleração para desaceleração entre dois instantes de tempo), levando a que na prática o valor do desempenho do sistema não corresponda ao simulado. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 4/32

12 O problema de controlo óptimo Controlo óptimo Motivação O problema de controlo óptimo Representação formal Penicilina O problema de controlo óptimo é descrito através de um conjunto de equações diferenciais ẋ = f(x, u, t), x(t 0 ) = x 0, t 0 t t f em que x são as variáveis de estado, u são as variáveis de controlo e t é o tempo. O índice de desempenho J pode ser descrito por J(t f ) = ϕ(x(t f ), t f ) + tf t 0 φ(x, u, t)dt, onde ϕ é o índice de desempenho das variáveis de estado no tempo final t f e φ é o índice de desempenho integrado durante a operação. Podem ser impostas restrições adicionais que reflectem algumas limitações físicas do sistema. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 5/32

15 Representação formal O problema geral de maximização (P) pode ser descrito como Controlo óptimo Motivação O problema de controlo óptimo Representação formal Penicilina max J(t f ) (1) s.a ẋ = f(x, u, t) (2) x x(t) x, (3) u u(t) u, (4) t [t 0, t f ] (5) Onde as restrições de estado (3) e as restrições de controlo (4) são compreendidas como componente a componente. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 6/32

16 Representação formal O problema geral de maximização (P) pode ser descrito como Controlo óptimo Motivação O problema de controlo óptimo Representação formal Penicilina max J(t f ) (1) s.a ẋ = f(x, u, t) (2) x x(t) x, (3) u u(t) u, (4) t [t 0, t f ] (5) Onde as restrições de estado (3) e as restrições de controlo (4) são compreendidas como componente a componente. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 6/32

17 Caso de produção de Penicilina O problema de optimização é: com max u(t) J(t f ) x 2 (t f )x 4 (t f ) s.a ẋ 1 = h 1 x 1 ux 1 /(500x 4 ), ẋ 2 = h 2 x x 2 ux 2 /(500x 4 ) ẋ 3 = (h 1 x 1 )/0.47 h 2 x 1 / x 1 x 3 /( x 3 )+ + u(1 x 3 /500)/x 4, ẋ 4 = u/500 0 x 1 (t) 40, 0 x 3 (t) 25, 0 x 4 (t) 10, 0 u(t) 50, t [t 0, t f ] h 1 = 0.11(x 3 /(0.006x 1 + x 3 )) e h 2 = (x 3 /( x 3 (1 + 10x 3 )) onde x 1, x 2 e x 3 são as concentrações de biomassa, penicilina e substrato (g/l), e x 4 é o volume (L). As condições iniciais são x(t 0 ) = (1.5, 0, 0, 7) T. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 7/32

18 Aproximação por segmentação linear Abordagem Programação não linear (PNL) Optimização não linear Aproximação por segmentação linear Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 8/32

19 Abordagem Aproximação por segmentação linear Abordagem Programação não linear (PNL) Optimização não linear Como foi abordado o problema (P)? Restrições de estado: Foi imposta uma penalidade infinita nas restrições de estado resultando na redefinição da função objectivo. Ĵ(t f ) = { J(t f ) se x x(t) x, t [t 0, t f ] caso contrário Trajectória de alimentação: Foi utilizada a função interpoladora segmentada w(t) (spline linear) para aproximar a trajectória de alimentação u(t). O segmento da spline w i (t), i = 1,...,n, é definido como: w i (t) = u i 1 +(u i u i 1 )(t t i 1 )/(t i t i 1 ), para t [t i 1, t i ]. onde t i, i = 0,...,n, são os instantes de tempo e u i 1 = u(t i 1 ). Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 9/32

20 Abordagem Aproximação por segmentação linear Abordagem Programação não linear (PNL) Optimização não linear Como foi abordado o problema (P)? Restrições de estado: Foi imposta uma penalidade infinita nas restrições de estado resultando na redefinição da função objectivo. Ĵ(t f ) = { J(t f ) se x x(t) x, t [t 0, t f ] caso contrário Trajectória de alimentação: Foi utilizada a função interpoladora segmentada w(t) (spline linear) para aproximar a trajectória de alimentação u(t). O segmento da spline w i (t), i = 1,...,n, é definido como: w i (t) = u i 1 +(u i u i 1 )(t t i 1 )/(t i t i 1 ), para t [t i 1, t i ]. onde t i, i = 0,...,n, são os instantes de tempo e u i 1 = u(t i 1 ). Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 9/32

21 Programação não linear (PNL) Aproximação por segmentação linear Abordagem Programação não linear (PNL) Optimização não linear O problema de programação semi-infinita (PSI) é definido como: max Ĵ(t f ) s.a ẋ = f(x, w, t) u w(t) u, t T = [t 0, t f ]. e usando as condições de optimalidade o problema de PSI é redefinido como o seguinte problema de PNL. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 10/32

22 Programação não linear (PNL) Aproximação por segmentação linear Abordagem Programação não linear (PNL) Optimização não linear O problema de programação semi-infinita (PSI) é definido como: max Ĵ(t f ) s.a ẋ = f(x, w, t) u w(t) u, t T = [t 0, t f ]. e usando as condições de optimalidade o problema de PSI é redefinido como o seguinte problema de PNL. max Ĵ(t f ) u R n+1 s.a ẋ = f(x, w, t) u u(t i ) u, i = 1,...,n. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 10/32

23 Optimização não linear u(t i ) são as variáveis a serem optimizadas. Aproximação por segmentação linear Abordagem Programação não linear (PNL) Optimização não linear As condições iniciais do sistema dinâmico (x(t 0 )) podem ser consideradas variáveis. h R n+1 e t f podem também ser consideradas variáveis a optimizar. h i = t i t i 1, i = 1,...,n. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 11/32

26 Optimização não linear u(t i ) são as variáveis a serem optimizadas. Aproximação por segmentação linear Abordagem Programação não linear (PNL) Optimização não linear As condições iniciais do sistema dinâmico (x(t 0 )) podem ser consideradas variáveis. h R n+1 e t f podem também ser consideradas variáveis a optimizar. h i = t i t i 1, i = 1,...,n. w(t) não é diferenciável e é necessário utilizar um algoritmo que não use derivadas. O óptimo global é desejável e foi utilizado um algoritmo estocástico. O algoritmo utilizado foi o de colónias de partículas Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 11/32

27 Aproximação por segmentação cúbica Motivação Abordagem Problema de PSI Redefinição da função objectivo Redefinição do problema de PSI Aproximação por segmentação cúbica Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 12/32

28 Motivação Aproximação por segmentação cúbica Motivação Abordagem Problema de PSI Redefinição da função objectivo Redefinição do problema de PSI A trajectória resultante da abordagem com segmentação linear resulta numa trajectória não diferenciável. A execução, por parte do equipamento, de uma trajectória não suave pode implicar uma discrepância entre o valor da função objectivo simulada e a real. O uso de segmentação cúbica deverá obter melhores resultados em laboratório. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 13/32

31 Abordagem Aproximação por segmentação cúbica Motivação Abordagem Problema de PSI Redefinição da função objectivo Redefinição do problema de PSI Restrições de estado Manteve-se o uso da penalidade infinita (uso da função Ĵ). Trajectória de Alimentação Foi utilizada a função interpoladora segmentada w(t) (spline cúbica) para aproximar a trajectória de alimentação u(t). O segmento da spline w i (t), i = 1,...,n, é definido como: w i (t) = M i 1(t i 1 t) 3 + M i(t t i 1 ) 3 6(t i t i 1 ) 6(t i t i 1 ) + [ ui 1 M ] i 1(t i t i 1 ) (t i t)+ t i t i 1 6 [ u i M ] i(t i t i 1 ) (t t i 1 ) t i t i 1 6 para t [t i 1, t i ], onde t i, i = 0,...,n, são os instantes de tempo e u i 1 = u(t i 1 ). Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 14/32

32 Abordagem Aproximação por segmentação cúbica Motivação Abordagem Problema de PSI Redefinição da função objectivo Redefinição do problema de PSI Restrições de estado Manteve-se o uso da penalidade infinita (uso da função Ĵ). Trajectória de Alimentação Foi utilizada a função interpoladora segmentada w(t) (spline cúbica) para aproximar a trajectória de alimentação u(t). O segmento da spline w i (t), i = 1,...,n, é definido como: w i (t) = M i 1(t i 1 t) 3 + M i(t t i 1 ) 3 6(t i t i 1 ) 6(t i t i 1 ) + [ ui 1 M ] i 1(t i t i 1 ) (t i t)+ t i t i 1 6 [ u i M ] i(t i t i 1 ) (t t i 1 ) t i t i 1 6 para t [t i 1, t i ], onde t i, i = 0,...,n, são os instantes de tempo e u i 1 = u(t i 1 ). Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 14/32

33 Problema de PSI O problema de PSI definido como: Aproximação por segmentação cúbica Motivação Abordagem Problema de PSI Redefinição da função objectivo Redefinição do problema de PSI max Ĵ(t f ) s.a ẋ = f(x, w, t) u w(t) u, t T = [t 0, t f ]. é agora de mais difícil resolução, uma vez que não podes ser reduzido a um problema de PNL com restrições simples. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 15/32

34 Redefinição da função objectivo Aproximação por segmentação cúbica Motivação Abordagem Problema de PSI Redefinição da função objectivo Redefinição do problema de PSI Incluíram-se às restrições de controlo (trajectória de alimentação) na função penalidade e redefiniu-se a função objectivo. J(t f ) = { Ĵ(tf ) se u w(t) u, t [t 0, t f ] caso contrário Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 16/32

35 Redefinição do problema de PSI Aproximação por segmentação cúbica Motivação Abordagem Problema de PSI Redefinição da função objectivo Redefinição do problema de PSI O problema de programação semi-infinita passa a ser definido da seguinte forma: max J(t f ) s.a ẋ = f(x, w, t) t T = [t 0, t f ]. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 17/32

36 Redefinição do problema de PSI Aproximação por segmentação cúbica Motivação Abordagem Problema de PSI Redefinição da função objectivo Redefinição do problema de PSI O problema de programação semi-infinita passa a ser definido da seguinte forma: max J(t f ) s.a ẋ = f(x, w, t) t T = [t 0, t f ]. O pacote de software utilizado na abordagem cúbica foi o mesmo da abordagem linear. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 17/32

37 Resultados numéricos Alguns detalhes O paradigma das colónia de partículas (CP) Parâmetros Resultados numéricos Resultados detalhados - Etanol Resultados detalhados - Etanol Resultados numéricos Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 18/32

38 Alguns detalhes Resultados numéricos Alguns detalhes O paradigma das colónia de partículas (CP) Parâmetros Resultados numéricos Resultados detalhados - Etanol Resultados detalhados - Etanol A linguagem de modelação foi o AMPL AMPL - A Modeling Programming Language MLOCPSOA possui uma interface com o AMPL, permitindo uma fácil e rápida codificação e resolução de problemas nesta linguagem de modelação. MLOCPSOA - Multi-LOCal Particle Swarm Optimization Algorithm. O NLOCPSOA permite a modificação de uma grande variedade de parâmetros do algoritmo. Os parâmetros usados neste trabalho são size para o tamanho da população (defaults to min(6 n, 1000)), maxiter para o número máximo de iterações permitido(defaults to 2000) e mlocal para a procura multi-local(default 0 procura global em vez de procura multi-local). As equações diferenciais foram resolvidas pelo pacote de software CVODE. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 19/32

42 O paradigma das colónia de partículas (CP) Resultados numéricos Alguns detalhes O paradigma das colónia de partículas (CP) Parâmetros Resultados numéricos Resultados detalhados - Etanol Resultados detalhados - Etanol As CP são algoritmos baseados em populações (colónia-enxame) que imitam o comportamento social de um conjunto de indivíduos (partículas). O comportamento de um indivíduo é uma combinação da sua experiência passada (influência cognitiva) e da experiência da sociedade (influência social). O solver MLOCPSOA implementa uma versão das colónias de partículas. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 20/32

43 Parâmetros Resultados numéricos Alguns detalhes O paradigma das colónia de partículas (CP) Parâmetros Resultados numéricos Resultados detalhados - Etanol Resultados detalhados - Etanol Os resultados numéricos foram obtidos com cinco casos de estudo (quatro de fermentação semi-contínua e um de quimioterapia - administração de droga). A distância entre instantes de tempo (h i ) são mantidos fixos e a melhor trajectória de alimentação foi aproximada usando os valores da função como variáveis. Foi usada uma população de tamanho 60 e um máximo de 1000 iterações (atingindo um máximo de avaliações da função objectivo). Uma vez que o algoritmo implementado no solver é estocástico foram efectuados 10 runs para cada problema e a melhor solução obtida é indicada. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 21/32

47 Resultados numéricos Cúbica Linear Literatura Problema NT n t f Ĵ(t f ) Ĵ(t f ) Ĵ(t f ) penicillin [1] ethanol [1] chemotherapy [1] hprotein [2] rprotein [3] [1] J.R. Banga, E.Balsa-Canto, C.G. Moles, and A.A. Alonso. Dynamic optimization of bioprocesses: Efficient and robust numerical strategies. Journal of Biotechnology, 117: , [2] S. Park and W.F. Ramirez. Optimal production of secreted protein in fed-batch reactors. AIChE Journal, 34(9): , [3] J. Lee and W.F. Ramirez. Optimal fed-batch control of induced foreign protein-production by recombinant bacteria. AIChE Journal, 40(5): , Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 22/32

48 Resultados detalhados - Etanol Profiles de estado e controlo usando splines lineares X1 Cell mass X2 Substrate X3 Product X4 Volume State profile u Substrate feed Control profile States Controls States t Profiles de estado e controlo usando splines cúbicas X1 Cell mass X2 Substrate X3 Product X4 Volume State profile t u Substrate feed Control profile Controls t t Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 23/32

49 Resultados detalhados - Etanol Em alguns casos obtiveram-se novas soluções para o problema de controlo óptimo com melhor valor da função objectivo X1 Cell mass X2 Substrate X3 Product X4 Volume State profile u Substrate feed Control profile 8 6 States Controls t t Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 24/32

50 Conclusões e trabalho futuro Conclusões e trabalho futuro Conclusões e trabalho futuro Viabilidade da abordagem com segmentação cúbica no problema de controlo óptimo. Resultados numéricos similares entre as duas abordagens. A prática confirmará qual das abordagens obtém melhores resultados em laboratório. As colónias de partículas são uma ferramenta útil na resolução deste tipo de problemas. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 25/32

54 Conclusões e trabalho futuro Conclusões e trabalho futuro Conclusões e trabalho futuro Viabilidade da abordagem com segmentação cúbica no problema de controlo óptimo. Resultados numéricos similares entre as duas abordagens. A prática confirmará qual das abordagens obtém melhores resultados em laboratório. As colónias de partículas são uma ferramenta útil na resolução deste tipo de problemas. Trabalho futuro Confirmação dos resultados em laboratório com a bactéria E.Coli. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 25/32

55 FIM Fim FIM Alzira Mota Ismael Vaz Web Eugénio Ferreira Web Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 26/32

56 Case studies Penicillin Ethanol Chemotherapy Protein(h) Protein(r) Case studies Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 27/32

57 Fed-batch fermentor for penicillin The optimization problem (in (P) formulation) is: Case studies Penicillin Ethanol Chemotherapy Protein(h) Protein(r) max u(t) J(t f ) x 2 (t f )x 4 (t f ) s.t. ẋ 1 = h 1 x 1 ux 1 /(500x 4 ), ẋ 2 = h 2 x x 2 ux 2 /(500x 4 ) ẋ 3 = (h 1 x 1 )/0.47 h 2 x 1 / x 1 x 3 /( x 3 )+ + u(1 x 3 /500)/x 4, ẋ 4 = u/500 0 x 1 (t) 40, 0 x 3 (t) 25, 0 x 4 (t) 10, 0 u(t) 50, t [t 0, t f ] with h 1 = 0.11(x 3 /(0.006x 1 + x 3 )) and h 2 = (x 3 /( x 3 (1 + 10x 3 )) where x 1, x 2 and x 3 are the biomass, penicillin and substrate concentrations (g/l), and x 4 is the volume (L). The initial conditions are x(t 0 ) = (1.5,0, 0,7) T. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 28/32

58 Fed-batch reactor for ethanol production The optimization problem is: Case studies Penicillin Ethanol Chemotherapy Protein(h) Protein(r) max u(t) s.t. J(t f ) x 3 (t f )x 4 (t f ) ẋ 1 = g 1 x 1 ux 1 /x 4, ẋ 2 = 10g 1 x 1 + u(150 x 2 )/x 4, ẋ 4 = u ẋ 3 = g 2 x 1 ux 3 /x 4, 0 x 4 (t f ) 200, 0 u(t) 12, t [t 0, t f ] with g 1 = (0.408/(1 + x 3 /16))(x 2 /( x 2 )) g 2 = (1/(1 + x 3 /71.5))(x 2 /( x 2 )) where x 1, x 2 and x 3 are the cell mass, substrate and product concentrations (g/l), and x 4 is the volume (L). The initial conditions are x(t 0 ) = (1,150,0,10) T. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 29/32

59 Drug scheduling for cancer chemotherapy The optimization problem is: Case studies Penicillin Ethanol Chemotherapy Protein(h) Protein(r) max u(t) J(t f ) x 1 (t f ) s.t. ẋ 1 = k 1 x 1 + k 2 (x 2 k 3 ) H{x 2 k 3 } ẋ 2 = u k 4 x 2, ẋ 3 = x 2 x 2 (t) 50 x 3 (t) , 0 u(t), t [t 0, t f ] with H{x 2 k 3 } = 1 if x 2 k 3 and H{x 2 k 3 } = 0 if x 2 < k 3, where the tumor mass cells is given by N = exp( x 1 ), x 2 is the drug concentration in the body in drug units [D] and x 3 is the cumulative effect of the drug. The parameters are: k 1 = days, k 2 = days 1 [D 1 ], k 3 = 10[D 1 ] and k 4 = 0.27days 1. The initial conditions are x(t 0 ) = (ln(100),0,0) T. Some extra constraints are imposed as there should be at least a 50% reduction in the size of the tumor every three weeks. The treatment period considered is 84 days and therefore the extra constraints are x 1 (21) ln(200), x 1 (42) ln(400) and x 1 (63) ln(800). Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 30/32

60 Fed-batch bioreactor for protein production The optimization problem is: Case studies Penicillin Ethanol Chemotherapy Protein(h) Protein(r) max u(t) J(t f ) x 4 (t f )x 5 (t f ) s.t. ẋ 1 = µx 1 Dx 1, ẋ 2 = 7.3µx 1 D(x 2 x 0 2) ẋ 3 = f P x 1 Dx 3, ẋ 4 = χ(x 3 x 4 ) Dx 4, ẋ 5 = u 0 u(t) 10, t [t 0,t f ] with µ = 21.87x 2 /((x )(x )), f P = x 2 exp( 5x 2 )/(x ) χ = 4.75µ/( µ), D = u/x 5 where x 1, x 2, x 3 and x 4 are the biomass, glucose, total protein and secreted protein concentrations (g/l), and x 5 is the volume (L). The parameter x 0 2 is 20g/L and the initial conditions are x(t 0 ) = (1.0,5.0,0.0, 0.0,1.0) T. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 31/32

61 Fed-batch fermentation for protein The optimization problem is: Case studies Penicillin Ethanol Chemotherapy Protein(h) Protein(r) max u(t) J(t f ) x 3 (t f )x 7 (t f )/Q Z tf t 0 u 2 (τ)x F 4 dτ s.t. ẋ 1 = µx 1 Dx 1, ẋ 2 = Y 1 µx 1 Dx 2 + u 1 x F 2 /x 7 ẋ 3 = R fp x 1 Dx 3, ẋ 4 = Dx 4 + u 2 x F 4 /x 7 with ẋ 5 = a 1 x 5, ẋ 6 = a 2 (1 x 6 ), ẋ 7 = u 1 + u 2 0 u 1 (t) 1, 0 u 2 (t) 1, t [t 0, t f ] µ = 0.407ψ(x x 6 /( x 4 )), R fp = 0.095ψ( x 4 )/( x 4 ) D = (u 1 + u 2 )/x 7, ψ = x 2 /( x 2 + x 2 2/ ) a 1 = a 2 = 0.09x 4 /( x 4 ) where Y = 0.51 is the growth yield coefficient, Q = 5 is the ratio of protein value to inducer cost, x F 2 = 100.0g/L, xf 4 = 4.0g/L, x 1 is the biomass (g/l), x 2, x 3, and x 4 are the glucose, protein and inducer concentrations (g/l), x 5 and x 6 are the inducer shock and inducer recovery factors, and x 7 is the volume (L). The initial conditions are x(t 0 ) = (0.1,40, 0.0,0.0,1.0,0.0,1.0) T. Alzira M. Teixeira Mota, A. Ismael F. Vaz e Eugénio C. Ferreira Congresso de IO 2006, ISEG Lisboa, 8-11 Outubro, p. 32/32