Mutaçõesde BRCA1 e BRCA2
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- Maria Antonieta Sabrosa Affonso
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1 Mutaçõesde BRCA1 e BRCA2 Sergio D. Simon UNIFESP Centro Paulista de Oncologia(CPO) Albert Einstein GBECAM
2 HISTÓRICO A hereditariedade é uma causa incontestável do câncer. Já vi uma infinidade de pacientes nas quais isto é muito evidente. Para algumas, é o paique morreu de um câncer do piloro, do fígado, da língua ou dos órgãos genitais. Na maioria das vezes, entretanto, a doença cancerosa existiu na mãe, seja no útero, seja na mama. Vi famílias, onde três irmãs, filhas de uma mãe que havia sucumbido a um câncer de mama, padecerem do mesmo mal, entre os 30 e os 40 anos. Mas como se estabelece a hereditariedade? Nada se sabe, e nada parece indicar de antemão quem terá ou quem não terá a enfermidade entre os descendentes dos indivíduos que tem a infelicidade de adoecer... (A. Velpeau, 1858)
3 GENES BRCA1 E BRCA2
4 RecombinaçãoHomólogae BRCA1/2
5 Recombinação Homóloga: configuração espacial
6 Aplicaçõesclínicasda testagemde BRCA1/BRCA2 Prevenção Prediçãode Risco Uso comercial do teste Modelospreditoresde mutação BRCA1/2 Modificadores genéticosde penetrância Podem os modificadores ter importânciaclínica? Mastectomia diminuio riscode câncer de mama. Ooforectomia diminuio riscode câncerde ovárioe mama. Ooforectomia melhora a sobrevida. Tratamento Decisões cirúrgicas mais apropriadas. Tratamento sistêmico mais dirigido? Inibidores da PARP?
7 Riscode câncerde mama e ovárioem mulheres portadoras de mutação em BRCA1 e BRCA2 RoukosDH et al.: Nat ClinPractOncol, 2007
8 Riscocomparativo: MutaçãoBRCA1/2 vs. outrosfatores de risco Risco Relativo de câncer de mama Mutação BRCA1/2 Menarca Precoce >30 anos primeira gestação Nódulo benigno TRH Álcool Hx Familiar
9 Risco de Câncer de Mama e Ovário em BRCA BRCA1-Br BRCA1-Ov Gen-Br Gen-Ov Easton DF and the Breast Cancer Linkage Consortium Am J Hum Genet 1995; 56:265-71
10 Risco de outros tipos de câncer Câncer da mama masculina (BRCA1, BRCA2) < 6% até os 70 anos Próstata (BRCA2, talvez BRCA1) 20% até os 80 anos; risco relativo aumentado em 3-7 vezes Câncer de Pâncreas (BRCA2) 2-3% até os 80 anos; risco relativo aumentado em 3-4 vezes Melanoma (cutâneo e ocular) com BRCA2 Colon provavelmente sem aumento de risco JNCI 1999;15: Dis Colon Rectum 1999;42: J Clin Oncol 2004; 22: Lancet 1994;343: Am J Hum Genet 1997;61: New Eng J Med 1997; 336:1401-8
11 Características do Câncer Hereditário Mama BRCA1: até 90% triplo negativo BRCA2: até 60% RE/RP(+) Prognóstico parece ser igual ao do câncer de mama esporádico. Ovário Lancet 1998; J Clin Oncol 1999; New Engl J Med 1996; JAMA 2000; J Clin Oncol 2002; Quase sempre seroso papilífero Prognóstico melhor do que do câncer de ovário esporádico
12 BRCA1/2: Testagem genética familiar Iniciar a testagem sempre por um membro da família que tenha sido afetado por câncer. Testagemdeveser feitaporsequenciamentocompletoe análise dos grandes rearranjos. Após identificação da mutação específica da família, os outros membros são testados apenas para a mutação pontual. O estudode sequenciamentopodedardiversostiposde resultados. Se a testagemdo pacientefor negativa, suspende-se a testagem dos outros membros.
13 Tiposde resultados: Negativo sequenciamentoconsideradonormal, incluindo variantes genotípicas sabidamente normais na população. Positivo mutações seguramente deletérias, que resultamemperdada funçãodo gene. Variantes de significado incerto(vus) Mutaçõesmissense, in-frame ouemregiõesde splicing. 5-10% das mutaçõesnaeuropae USA sãovus
14 Usoclínicodatestagemgenética Testagemgeralmenterecomendadapara mulheres com chance razoável de serem portadoras de mutação. Consulta pré-testagem essencial para discutir os prós e contras do resultado, Discutiras limitaçõesdo teste, inclusive a possibilidade do diagnóstico de uma VUS. Consulta pós-testagem para aconselhamento individual e familiar.
15 Maior número de médicos solicitando testagem genética Maior conhecimento da área por médicos e público em geral, por divulgação na midia, inclusive em propaganda direta ao consumidor. Evita a consulta de aconselhamento genético. Ajudaa decidirsobrecondutasmédicas, inclusive mastectomia bilateral. Decisãoparaentradaemestudosclínicos, inclusive dos inibidores da PARP.
16 Problemas do aconselhamento genético Médicosnãofamiliarizadoscom o estudode mutações frequentemente interpretam um teste com VUS comoumamutaçãodeletériae recomendam testagem de toda a família. Se umamulhertestadatem umavus, muitas vezes é feito o aconselhamento para seguimento iguais ao de uma portadora de mutação deletéria.
17 Pesquisaemmédicosdacomunidade Texas Medical Association convidou972 médicos(medicinainterna, Medicinade Família, Ginecologistas, Cirurgiõesgeraise Oncologistasclínicos) paraenquetevia internet, com US$50 de incentivo. 225 (23%) responderam. PlonSE et al: Genetics in Medicine, 2011
18 Você recomendaria a testagem para a filha de uma mulher portadora de uma mutação deletéria de BRCA1? 98% SIM 18% recomendaram testagem da mutação pontual 82% recomendaramtestagemcompletade BRCA1 oude BRCA1 e BRCA2 PlonSE et al: Genetics in Medicine, 2011
19 Voce testariaa irmãde umaportadorade uma VUS? 82% SIM 10 % testariam somente a mutação pontual 72% testariam BRCA1 PlonSE et al: Genetics in Medicine, 2011
20 Interpretaçãodo teste: Custoestimadodatestagemrecomendada> 10 vezes do que o necessário. Análise de resultados muitas vezes errônea (análisede riscode VUS, recomendaçãode ooforectomia profilática para VUS, etc.) Portanto, usode geneticistasreduzo custoe aumentaa eficáciado teste. PlonSE et al: Genetics in Medicine, 2011
21 Classificação para análise dos resultados de testagem de BRCA1/2 CLASSE DESCRIÇÃO PROBABILIDADEDE SER PATOGÊNICA 5 Definitivamente >0,99 Patogênica 4 Provavelmente Patogênica 0,95-0,99 3 Incerta 0,05-0,949 2 Provavelmente não patogênica 1 Nãopatogênicaoude pouco significado clínico 0,001-0,049 <0,001 PlonSE et al: Human Mutation, 2008
22 Recomendaçõesparafamiliares testados: CLASSE DESCRIÇÃO RECOMENDAÇÃO 5 Definitivamente Patogênica Seguir como alto risco 4 Provavelmente Patogênica Seguir como alto risco 3 Incerta Baseado no histórico familiar (e outros fatores de risco) 2 Provavelmente não patogênica 1 Nãopatogênicaoude pouco significado clínico Aconselhar como sem risco aumentado Aconselhar como sem risco aumentado PlonSE et al: Human Mutation, 2008
23 Monitoramento do câncer de mama em pacientes com mutação Auto-exame mensal e exame físico profissionala cada6 meses, a partirdos anos. Mamografia anual(rnm) a partir dos anos Biópsia imediata de qualquer lesão suspeita, independente de idade. UsarRNM com frequência.
24 Monitoramento de câncer de ovário em pacientes com mutação BRCA1/2 CA-125 Examepélvico US transvaginal(volume ovariano) Não hádados que demonstrem queo screening do câncerde ovário nestas mulheresde alto risco resulte emreduçãode de mortalidade por câncerde ovário. Entretanto, estas medidas são recomendadas -NIH Consensus Guidelines, JAMA
25 Quimioprevenção do câncer de mama Tamoxifeno Estudo P1 do NSABP Mulheres de alto risco sem câncer de mama Redução do câncer de mama: 49% Redução de CLIS : 56% Redução de hiperpl. atípica: 86% Redução de tumores RE+: 69% JNCI 1998; 90:
26 Quimioprevenção do câncer de mama Tamoxifeno Pacientescom câncerde mama e mutação BRCA1/2. 63% de reduçãono riscode câncer contra-lateral. Narod et al.: Lancet 2000
27 Mastectomia Profilática Remove a maiorparte do tecidomamário. Mastectomia total (simples) pareceser maiseficazdo quemastectomia subcutânea. Reduzo riscode ca. de mama em> 90% Meijers-Heijboer H, et al, New Engl J Med2001;345: Hartmann LC, et al,, JNCI 2001;93: Rebbeck T et al. J Clin Oncol :
28 Quimioprevenção do câncer de ovário Contraceptivos orais O riscode câncerde ováriofoi60% maisbaixoem mulheres com mutação que usaram contraceptivos oraispormaisde 6 anos. Maso seupapelexatono manejodestaspacientes ainda é controverso New Engl J Med 1998; 339:424-8 New Engl J Med2001;345:
29 Contraceptivosoraise riscode câncerde mama empacientescom mutaçãoembrca1e BRCA2 Em portadoras de mutação em BRCA1: Contraceptivos antes de 1975 Usoantes dos 30 anosde idade Usopor> 5 anos podemteraumentadoo riscode câncerde mama. Contraceptivosoraisnãoestãoassociadosa aumento de risco em portadoras de mutação em BRCA2 Narod SA et al. J Natl Cancer Inst 2002
30 Ooforectomia Redutorade Risco Reduçãodo riscode câncerde ovárioé de 96%. Reduçãodo riscode câncerde mama é de 53%. Kauff ND, et al. New Eng J Med 2002 Rebbeck TR et al. New Eng J Med 2002 Finch et al, JAMA 2006
31 Gestação e risco de câncer em mulheres com mutação BRCA1/2 Gestação aumenta o risco de câncer de mama em mulheres com mutação BRCA1/2. Cada gestação aumenta o risco. Gravidez precoce não protege as portadoras de mutação BRCA1/2 Aumento de risco de câncer associado à gravidez nas mulheres com mutação. Multiparidade diminuiu o risco de câncer de ovário nesta população. Ligação tubárea diminuiu o risco de câncer de ovário em mulheres com mutação BRCA1 mas não BRCA2 Lancet 1999; 354: Lancet 1998; 352:
32 Ooforectomia redutorade riscoe câncerde ovário Domchek S et al: JAMA,2010
33 Ooforectomia redutorade riscoe mortalidade: Mortalidade específica por câncer de mama Mortalidade específica por câncer de ovário Todas BRCA1 BRCA2 0,44 0,38 0,82 (0,26-0,76) (0,20-0,78) (0,20-2,88) 0,21 (0,06-0,80) 0,22 (0,06-0,83) Sem eventos Razãode risco(ic 95%) DomchekS et al: JAMA, 2010
34 A salpingo-ooforectomia redutorade riscoé obrigatória para todas as pacientes portadoras de mutação em BRCA1/2? SIM! Não háevidênciade quescreening sejaeficaznesta população. Considerar: Quando? TRH? Outros problemas médicos?
35 A cirurgia conservadora da mama é contraindicada em pacientes portadoras de mutação em BRCA1/2? NÃO! Não confundirtratamentode câncercom reduçãode risco de futuros tumores! Questões a considerar: Risco de doença sistêmica e morte por doença Risco de um segundo primário Preferência da paciente!
36 O quedizemosdados? Há risco aumentado de recidiva local? Não. Háriscoaumentadode um segundoprimário, masnãode recidiva local. Radioterapia é igualmente eficaz. Há risco aumentado de recidiva sistêmica? Não. Não háevidênciade maiortaxade recidivasa distânciacom o tratamento conservador da mama nestas pacientes. Experiência inglesa: Comparaçãoentre 302 pacientescom mutaçãotratadascom cirurgiaconservadoravs. 356 pacientestratadascom mastectomia: aumentode eventosipsi-e contra-laterais, massemefeitonasld e nasg. (Pierce LJ et al, BCRT2010)
37 Idadee riscode câncer Idade do primeiro câncer Câncercontralat. aos10 anos Câncercontralat. aos25 anos BRCA1 <40 anos 30,7% 62,9% anos 10,6% 43,7% > 50 anos 7,9% 19,6% BRCA2 <40 anos 20,7% 63% anos 12,8% 48,8% >50 anos 9,2% 16,7% Graeser et al.: JCO, 2008
38 A mastectomia profilática é mandatória para portadoras de mutação BRCA1/2? NÃO! Mastectomia redutora de risco é 90% eficaz. Ooforectomia redutorade riscoé 85% eficazemcâncerde ovárioe 50% emcâncerde mama. Kurian fez simulações de acompanhamento com e sem intervenções em diferentes idades: a mais eficaz é MP aos 25 anose OP aos40 anos. MutaçõesBRCA1 com surveillance a partirdos 25 e MP e OP aos 40 anosdáumapequenadiferençade 3% de sobrevidaaos70 anos. Mutações em BRCA2: diferença de 2%. KurianA et al., JCO, 2010
39 Estratégias em portadoras de mutação BRCA1/2 BRCA1: Probabilidadede sobrevidaaos70 anos: 53% vs 84% sem intervenção BRCA2: Probabilidadede sobrevidaaos70 anos: 71% vs 84% sem intervenção KurianA et al.: JCO, 2010
40 Conclusões A identificação destas pacientes é de importância fundamental em seu tratamento. Testar corretamente analisar corretamente aconselhar corretamente! Mastectomia redutora de risco não é obrigatória para todasas mulheres. Ooforectomia redutora de risco melhora a sobrevida! Cirurgia conservadora da mama pode ser realizada nestas pacientes. Idade ótima para cirurgias de redução de risco: 40 anos.
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