WHEN CONDUCTING RISK-REDUCING SURGERIES FOR BREAST CANCER QUANDO REALIZAR CIRURGIAS REDUTORAS DE RISCO PARA CÂNCER DE MAMA?

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1 WHEN CONDUCTING RISK-REDUCING SURGERIES FOR BREAST CANCER QUANDO REALIZAR CIRURGIAS REDUTORAS DE RISCO PARA CÂNCER DE MAMA? UNITERMOS Caroline da Costa Naujorks Fernanda Osorio Alves Alessandra Borba Anton de Souza Antonio Luiz Frasson CÂNCER DE MAMA, TESTAGENS GENÉTICAS, CIRURGIAS REDUTORAS DE RISCO KEYWORDS BREAST CANCER, GENETIC TESTING, RISK-REDUCING SURGERY SUMÁRIO História familiar de câncer de mama é um dos principais fatores de risco para tal neoplasia. Esta tornou-se uma queixa comum nos consultórios de mastologia, uma vez que as pacientes procuram por opções para tentar evitar uma doença futura. Neste artigo discutiremos como realizar o aconselhamento genético destas pacientes e posteriores abordagens terapêuticas. SUMMARY Family history of breast cancer is one of the main risk factors for this type of cancer. This has become a common complaint in mastology offices, since patients seek options to attempt to prevent future disease. We will discuss how to perform genetic counseling of these patients and later therapeutic approaches. INTRODUÇÃO O câncer de mama é o mais incidente em mulheres, excluindo-se os tumores de pele não melanomas, representando 25% do total de casos de câncer no mundo em É a quinta causa de morte por câncer geral e a causa mais frequente de morte por câncer em mulheres. A incidência de câncer de mama tende a crescer progressivamente com a idade 6,7.

2 Atualmente, houve um aumento de pacientes em consultórios de mastologia com a queixa de história familiar positiva para câncer de mama e possível indicação para cirurgias redutoras de risco. Isto ocorreu principalmente devido ao efeito Angelina Jolie, a qual decidiu realizar testes genéticos, que foram positivos para mutação em gene BRCA 1, o que a levou a uma subsequente mastectomia redutora de risco. Este efeito aumentou o referenciamento de pacientes para consultórios de mastologia e posteriores testagens genéticas. Logo, além do exame clínico das mamas e dos exames de imagem complementares, como instrumentos de rastreamento, atualmente estuda-se o uso de testes genéticos para susceptibilidade ao câncer de mama, mais comumente as mutações nos genes BRCA 1 e BRCA 2, as quais tornaram-se comercialmente disponíveis na década de Nesta Acta abordaremos os conceitos mais atuais a respeito das queixas destas pacientes com história familiar positiva para câncer de mama e discutiremos como realizar um bom aconselhamento genético e posterior decisão a respeito de possíveis intervenções terapêuticas. Aconselhamento Genético Mulheres têm risco de aproximadamente 12% de desenvolver câncer de mama durante as suas vidas. Apenas 5% a 10% destes são atribuídos a mutações em um número pequeno de genes que podem ser transmitidos de geração em geração. Estas famílias tem o que se chama de câncer de mama hereditário, e apesar do pequeno número de casos dentre todos os casos de câncer de mama, a importância deste grupo de mulheres é absolutamente relevante. A identificação de uma mutação genética estabelece que este indivíduo apresente um risco muito elevado para câncer de mama (e outros tipos de câncer) e permite selecionar intervenções personalizadas, encorajar mudanças nos hábitos de vida e prevenir o surgimento de novos tumores. Além disso, destaca-se que esta informação pode não só ter impacto na vida destes pacientes, como também na vida dos seus familiares¹. A suspeita que certa família ou indivíduo apresenta mutações em genes que predispõem o câncer pode ser estimada a partir de uma boa anamnese, a qual deve conter dados da história familiar destas pacientes, além de uma história pessoal detalhada. (Quadros 1 e 2). ¹ Quadro 1 - Dados da história familiar que devem ser identificados na anamnese inicial das pacientes. História familiar positiva para câncer de mama antes dos 40 anos de idade Câncer ovariano pessoal ou familiar História familiar de câncer de mama masculino Indivíduos judeus da linhagem Ashkenazi Membro da família com testagem genética sabidamente positiva

3 Quadro 2 - dados da história pessoal destas pacientes, os quais também devem constar na anamnese detalhada. Tumores primários múltiplos ( no mesmo órgão ou em orgãos diferentes) Tumores bilaterais em órgãos pares Tumores multifocais Diagnóstico de câncer em idade mais precoce do que a esperada para o tumor Tipo histológico raro Tumor em indivíduo do sexo normalmente não afetado Tumor associado a defeitos congênitos Tumor associado com lesões precursoras herdadas Tumores associados a lesões cutâneas reconhecidas como relacionadas às síndromes A maioria dos casos de câncer de mama e ovário hereditários estão associados com a presença de mutações nos genes BRCA 1 e BRCA 2. Menos comumente, o câncer de mama é causado por outras síndromes hereditárias, como por exemplo, Li-Fraumeni e Síndrome de Cowden. Além disso, um recente estudo comprovou que mutações no gene PALB2 também são importantes causas de câncer de mama hereditário. (Tabela 1) 8,4. Tabela 1 - Exemplos de diferentes síndromes hereditárias causadoras de câncer de mama. SÍNDROME GENE RISCO AOS TUMORES ASSOCIADOS 70 ANOS Síndrome de câncer de mama e BRCA 1 55% Ovário e pâncreas ovário hereditários Síndrome de câncer de mama e BRCA 2 47% Ovário, próstata e pâncreas ovário hereditários Li-Fraumeni p53 > 90% Sarcoma de partes moles, osteossarcoma, snc, adrenal, leucemia e cólon Cowden PTEN 25%-50% Tireoide, endométrio e genitourinário Como citado anteriormente, 5-10% dos tumores de mama são hereditários, e a síndrome mais prevalente que pode cursar com câncer de mama é a Síndrome de câncer de mama e ovário hereditários, respondendo por cerca de 60% a 80% dos casos. Esta é causada por mutações patogênicas nos genes BRCA 1 e BRCA 2, os quais atuam na supressão tumoral. A literatura demonstra claramente que portadoras de mutações deletérias nesses genes apresentam maior incidência de câncer mama-ovário quando comparadas à população em geral 9. Estima-se que mulheres portadoras da mutação apresentam um risco cumulativo de 80% a 85% de desenvolver câncer de mama durante toda a vida e até 50% de risco para câncer de ovário. Segundo o NCCN (National Comprehensive Cancer Network), há indicação para teste genético relacionado a esta síndrome quando o indivíduo preenche os seguintes critérios: 1. Indivíduos de família com histórico de mutações BRCA 1 e/ou BRCA 2; 2. História pessoal de câncer de mama;

4 3. História pessoal de câncer epitelial de ovário; 4. História pessoal de câncer de mama em homens; 5. História pessoal de câncer pancreático ou câncer de próstata em qualquer idade, com 2 ou mais parentes próximos com câncer de mama e/ou ovário e/ou câncer pancreático e/ou câncer de próstata em qualquer idade; 6. Indivíduos apenas com história familiar de algum parente próximo (1 ou 2 graus) preenchendo um dos critérios anteriores, ou parente em 3 grau com câncer de mama e/ou ovário, com dois ou mais parentes próximos com câncer de mama ( no mínimo um com diagnóstico antes dos 50 anos) e/ou câncer de ovário. As famílias que se enquadram nos critérios de alto risco devem ser estimuladas a realizar o aconselhamento genético. A avaliação detalhada do heredograma cabe ao geneticista, o qual indicará ou não um futuro aconselhamento genético.¹ Importante salientar que em havendo indicação da pesquisa, o teste inicial se faz no parente afetado pelo câncer mamário/ovário ou no parente com maior probabilidade de mutação genética. Caso sejam identificadas mutações nos genes BRCA 1 ou BRCA 2 o teste é oferecido aos demais parentes não afetados. Figura 1 - Fluxograma de abordagem da paciente com história familiar positiva para câncer de mama

5 Testagem Genética Positiva Uma vez positiva a testagem genética, existem diversas opções terapêuticas a ser oferecidas às pacientes. Estas alternativas devem ser discutidas com o médico e decididas juntamente com a paciente. Pode-se optar apenas por orientar a paciente a respeito das medidas redutoras de risco de um futuro câncer, como a realização de exercícios físicos regularmente, a diminuição da ingesta de álcool, a cessação do tabagismo e a realização de dietas adequadas. Alternativa possível seria a quimioprevenção do câncer de mama, através do uso de drogas para redução do risco de câncer. Os métodos comprovados bloqueiam a ação estrogênica na mama com a utilização de moduladores seletivos do receptor estrogênico, como por exemplo, o uso de Tamoxifeno. ¹ Outra opção, após testagem genética positiva, seria o seguimento destas pacientes, através de ressonância magnética das mamas, mamografias e exame clínico das mamas, todos anualmente. Por fim, citaremos as cirurgias redutoras de risco, especificamente o tema desta acta. Dentre estas, poderão ser oferecidas a mastectomia redutora de risco ou a salpingooforectomia bilateral. É de suma importância salientar que estas cirurgias só poderão ser realizadas após ampla discussão, aconselhamento genético adequado e consentimento da paciente. Seleção de Pacientes para Cirurgias Redutoras de Risco A cirurgia de redução de risco é uma estratégia que pode ser utilizada em pacientes de alto risco para o câncer de mama. Poucos estudos satisfatórios avaliaram a eficácia desta alternativa na prevenção do carcinoma mamário e, além disso, essas cirurgias possuem alta complexidade e não são isentas de riscos e complicações, devendo ser reservadas para situações após criteriosa avaliação e conhecimento da paciente 8. Para pacientes com mutação comprovada para síndromes hereditárias para câncer de mama e ovário, salpingooforectomia bilateral reduz o risco de câncer de mama e ovário, sendo indicada como cirurgia redutora de risco². Já a cirurgia de mastectomia reduz apenas o risco de câncer de mama, logo, sugerese a discussão como abordagem redutora de risco para estas pacientes. Portanto, após os resultados das testagens genéticas, a paciente deve retornar ao seu médico para discutir as possíveis abordagens terapêuticas para cada possível resultado da testagem. Caso optem pela realização das cirurgias redutoras de risco, o procedimento deve ser explicado às pacientes de forma clara, incluindo as limitações dos estudos e os riscos de complicações. A decisão sobre a realização do procedimento deve ser avaliada individualmente, com auxílio de equipe multidisciplinar e sempre com a participação da paciente 8.

6 Mastectomia Redutora de Risco Em estudos prospectivos e retrospectivos, estas cirurgias demonstraram uma diminuição da incidência de neoplasia mamária em torno de 90% em pacientes de alto risco para câncer de mama. No entanto, a decisão de optar por mastectomia deve ser conduzida pela escolha da paciente, pelas evidências sobre o equilíbrio entre os riscos e benefícios, a qualidade de vida após a cirurgia e questões relacionadas com a imagem corporal 1. As opções cirúrgicas são a mastectomia total, a qual era indicada por reduzir ao máximo o risco do aparecimento do câncer, uma vez que consiste na retirada total da glândula mamária, ou as adenomastectomias e as mastectomias poupadoras de pele, as quais são mais difundidas atualmente por sua menor agressividade cirúrgicas e ao menor prejuízo estético 8. As reconstruções mamárias podem ser realizadas tanto com próteses e/ou expansores, quanto com retalhos autólogos, estes últimos raramente utilizados. Estas cirurgias dependerão do retalho de pele e subcutâneo remanescente durante a cirurgia, da musculatura peitoral da paciente e do tamanho esperado pela paciente 8. A biópsia de linfonodo sentinela não deve ser realizada rotineiramente, pois o uso sistemático desta técnica causaria maior número de complicações sem acrescentar benefícios concretos¹. As complicações existentes após mastectomias com reconstrução devido ao câncer e na mastectomia redutora de risco são similares. Essas devem ser claramente explicadas para a paciente previamente ao procedimento. Dentre as mais comuns encontramos hematoma, necrose parcial do retalho de mastectomias, necrose de complexo aréolo-mamilar, infecção, perda de sensibilidade, extrusão da prótese, problemas de cicatrização e estética insatisfatória. Além disso, os problemas psicológicos decorrentes do procedimento, como piora da auto-estima e da feminilidade, também são observados em algumas mulheres, por este motivo a abordagem deverá ser multidisciplinar. Salpingooforectomias Redutoras de Risco Pouco frequente, o tumor de ovário é um tumor ginecológico de difícil diagnóstico e de poucas chances de cura, devido a sua descoberta geralmente tardia 7. Sabidamente, a estimativa da ocorrência de câncer de ovário na população com as testagens genéticas positivas é muito superior comparativamente à população em geral, porém ainda não está claro como realizar o rastreamento. A recomendação atual do NCCN para mulheres com mutação deletéria e, que não se submeteram a cirurgia, é que sejam submetidas à ecografia transvaginal

7 e dosagem de CA 125 a cada 6-12 meses a partir dos 30 anos, ou que iniciem o rastreamento 10 anos antes da idade do parente mais afetado. Estudo de meta-análise sobre pacientes com mutação deletéria no BRCA 1 e 2 e submetidas a salpingooforectomia demonstraram uma redução na taxa de incidência de 80% para câncer de ovário e 50% para mama². Os dados da literatura também apontam que quanto mais precoce a cirurgia maior seria a expectativa de sobrevida. Em pacientes com prole definida, a idade indicada para definir sobre a cirurgia seria até os 40 anos. A principal consequência indesejada pós-cirúrgica é desencadear sintomatologia relacionada à menopausa, causando assim alterações importantes na qualidade de vida. CONCLUSÃO O câncer de mama é um grupo heterogêneo de doenças, com comportamentos distintos. A heterogeneidade deste câncer pode ser observada pelas variadas manifestações clínicas e morfológicas, diferentes assinaturas genéticas e consequentes diferenças nas respostas terapêuticas. Estudos comprovam que mulheres que carregam mutações nos genes BRCA 1, BRCA 2, PTEN, TP53, PALB2, entre outros, possuem risco elevado de desenvolver câncer de mama e câncer de ovário. Conforme citado anteriormente, alguns grupos de paciente se beneficiariam muito com o uso de testagens genéticas e poderiam receber indicação ou não de cirurgias redutoras de risco, através destes resultados. A cirurgia redutora de risco deve ser adotada após análise individualizada de cada caso e sem a necessidade de urgência. Entretanto, os estudos demonstram uma incidência para câncer de mama e ovário com aumento significativo a partir dos anos de idade, sendo por isso idealmente indicada a cirurgia antes dessa idade. Os riscos existentes e a falta de estudos randomizados sobre a proteção devem ser sempre informados para as pacientes. REFERÊNCIAS 1. Frasson A, Novita G, et al. Doenças de Mama Guia Prático Baseado em Evidências. Atheneu 2013; 24: Domchek SM, Friebel TM, et al. Association os risk-reducing surgery in BRCA 1 or BRCA 2 mutation carriers with câncer risk and mortality. JAMA 2012; 304: Silva LN. Síndrome do câncer de mama e ovário hereditário: reflexões e desafios. Rev Med Res. 2013; 15:193-7.

8 4. Antoniou AC, Foulkes WD, Tischkowitz M. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med Oct 23; 371(17): Domchek SM. Evolution of genetic testing for inherited susceptibility to breast câncer. J Clin Oncol Feb 1; 33(4): National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical practice guidelines in oncology [Internet]. Disponível em: 7. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). [Geral] [Internet]. Rio de Janeiro: INCA; [2014]. Disponível em: www2.inca.gov.br 8. Souza AB, Frasson AL, et al. Mastectomia redutora de risco. 9. Ferraz VE. How the gynecologist can guide women with a family history of câncer? Rev Bras Ginecol Obstet. 2014; 36:335-9.