Imunotolerância : protocolo x realidade

Transcrição

1 Imunotolerância : protocolo x realidade Alessandra Nunes Loureiro Prezotti HEMOES

2 Distribuição das Hemofilias no Brasil Gravidade Hemofilia A Hemofilia B Leve Moderada Grave Não testada Não informada Total geral Dados fornecidos pela Coordenação do Sangue/MS em agosto 2015

3 Prevalência de Inibidor no Brasil Inibidor Hemofilia A Hemofilia B Sim Não Não testados/ informados Total geral Dados fornecidos pela Coordenação do Sangue/MS em agosto 2015

4 Tratamento do paciente com inibidor de alta resposta Tratamento dos sangramentos - Uso de agentes de bypass (CCPa e rfviia) - Desvantagens do uso dos agentes de bypass Maior custo 1,3 Menor efetividade quando comparados ao fator deficiente 3 Sem previsão da resposta ao tratamento 3 A erradicação do inibidor através da imunotolerância (IT) é o tratamento de escolha 1,2,3 Permitir tratamento com o fator VIII Aumentar a qualidade de vida 1 Coppola A et al, Br J Haematol Sep;150(5): Gary Benson, Eur J Haematol May;88(5): Kempton C & Meeks S, Blood Nov 27;124(23):

5 Indução de Tolerância Imune (IT) Terapia de indução de imunotolerância Racional: exposição ininterrupta ao FVIII por longos períodos pode levar ao desaparecimento dos aloanticorpos neutralizadores Título do inibidor Nível do FVIII antígeno Nível da atividade do FVIII Infusão do FVIII durante a IT Taxa de sucesso: ~ 70% Profilaxia com FVIII Gringeri et al, Haemophilia Nov;11(6):611-9 Rangarajan et al. Haemophilia Nov;20(6):e414-7 Oldenburg et al. Haemophilia Jan;20(1):83-91

6 Preditores de sucesso da IT Reconhecidos Pico histórico do inibidor < 200 UB/mL 3,4 Título do inibidor < 10 UB/mL ao início da IT 1,2,3,4,5 Pico do inibidor durante a IT < 200 UB/mL 3 Outros preditores de sucesso Idade jovem 1 Menos de 5 anos da detecção do inibidor até o início da IT 1 Interrupção de IT por mais de 2 semanas Genótipo do FVIII de baixo risco 3 (pequenas inversões, pequenas deleções e mutações missense) 1 Mariani G & Kroner B, Haematologica Nov;86(11): DiMichele DM & Kroner BL Thromb Haemost. 2002; 87(1): Coppola A et al, J Thromb Haemost Nov;7(11): Hay C & DiMichele D, Blood Feb 9;119(6): Kempton C & Meeks S. Blood Nov 27;124(23):

7 Quando iniciar a IT Inicialmente esperava-se cair o título do inibidor para < 10 UB/mL No Brasil, recomenda-se reavaliar em 3 meses o título do inibidor, caso este não esteja menor que 10 UB/mL Existem evidências que o início precoce beneficia os pacientes, principalmente para àqueles com fenótipo hemorrágico 1 1 Nakar, C. Haemophilia (2015), 21,

8 Comparações entre os Protocolos de Imunotolerância Protocolo de Bonn 3 Protocolo de Malmö 1 Protocolo Holandês 2 Dose 150UI/kg 2x/dia + 50UI CCPA/kg 150 UI/kg 2x/dia Manter o FVIII entre 30-80% + imunossupressão Imunoadsorção UI/kg em dias alternados ou 3x/semana Preditores de sucesso Pico histórico do inibidor Título do inibidor <40 UB Título pré IT<10 UB Taxa de resposta 73-87% 80% 86% Diferentes critérios de avaliação de resposta 1 Nilsson, I. Semin Hematol Apr;31(2 Suppl 4): Mauser-Bunschoten, E et al. Blood Aug 1;86(3): Brackmann, H et al. Vox Sang. 1996;70 Suppl 1:30-5

9 Protocolo recomendado para IT Sem definição na literatura a respeito do protocolo ideal a ser utilizado 1-5 Pacientes de pior prognóstico: protocolo de altas doses? A escolha do tipo de concentrado fator VIII para realização da IT também é discutida Lenk H Vox Sang. 1999;77 Suppl 1: Mariani G & Kroner B, Haematologica Nov;86(11): Coppola A et al, J Thromb Haemost Nov;7(11): DiMichele D, Haemophilia Jan;15(1): Hay C & DiMichele D, Blood Feb 9;119(6):

10 Protocolo Brasileiro de Imunotolerância Iniciado em 2011 Esquema de doses - Baixas doses (esquema padrão): concentrado de FVIII 50 UI/kg 3x/semana - Altas doses concentrado de FVIII 100 UI/kg/dia quando paciente não apresentou ao menos 20% de declínio do título do inibidor com esquema de baixas doses após 6 meses de IT Produto - Concentrado de pdfviii ou rfviii Ministério da Saúde - Portaria Nº 478, 16/06/2014

11 Protocolo Brasileiro de Imunotolerância Seguimento da IT

12 Seguimento da IT Inibidor negativo Recuperação FVIII > 66% Meia Vida > 6h SUCESSO COMPLETO Resposta adequada Inibidor Recuperação FVIII> 66% Meia Vida > 6h SUCESSO COMPLETO INIBIDOR DE ALTA RESPOSTA < 5 UB/mL Recuperação FVIII< 66% Meia Vida < 6h SUCESSO PARCIAL Recuperação FVIII> 66% Meia Vida > 6h SUCESSO COMPLETO Resposta inadequada Aumento dose 100 UI/kg 3 X/semana ou diariamente Recuperação FVIII< 66% Meia Vida < 6h SUCESSO PARCIAL Sem resposta FALHA

13 Critérios para a mudança de estratégia e suspensão da IT Aumento de dose - Não redução do título do inibidor em pelo menos 20% do pico máximo do título durante a IT, após 6 meses ou quando a resposta estiver inadequada durante o tratamento Troca do tipo de FVIII - Ausência de declínio do título do inibidor em pelo menos 20% a cada 6 meses após início da IT com rfviii Pós negativação do inibidor - Profilaxia de longa duração com 25 UI/kg/3x semana logo após atingir os critérios de sucesso total Suspensão - Ausência de resposta após 33 meses de tto ou aumento dos títulos do inibidor acima de 500 UB/ml, sem redução dos títulos após 6-9 meses

14 Critérios de resposta à IT do Protocolo Brasileiro Completa - Inibidor < 0,6 UB/mL - Recuperação do FVIII > 66% do esperado - Meia vida do FVIII > 6 horas - Ausência de resposta anamnéstica à exposição do FVIII Parcial - Inibidor < 5 UB/mL - Recuperação do FVIII < 66% - Meia vida do FVIII < 6 horas - Resposta clínica ao FVIII, sem elevação do título do inibidor > 5 UB/mL Falha - Redução dos títulos do inibidor < 20% a cada 6 meses durante a IT, quando se recomenda reavaliar o protocolo - Ausência de critérios para remissão completa ou parcial em 33 meses Ministério da Saúde - Portaria Nº 478, 16/06/2014

15 Evolução do tratamento de indução de imunotolerância no Brasil Número de pacientes em IT no Brasil 2011 a 2015 Cenário da Imunotolerância no Brasil, 2011 a 2015 FALHA TERAPÊUTIC A; 19,8% SUCESSO TOTAL; 48,1% SUCESSO PARCIAL; 32,1% Nº pacientes elegíveis: 488 (240= 56,1%) 188 pacientes (78,3%): pdfviii 52 pacientes (21,7%): rfviii Média de idade: 7 anos (1-49 anos) Abandono da IT: 17/240 (7,1%) SUCESSO TOTAL SUCESSO PARCIAL FALHA TERAPÊUTICA Fonte : Ministério da Saúde

16 Resultados ITI- S Sucesso completo + sucesso parcial= 74,2% Valentino L. Haemophilia 2015,21, Hay C. (Blood. 2012;119(6): )

17 IT em pacientes adultos análise de 30 casos do Brasil Pacientes que deixaram de necessitar de agentes de bypass N = 25 (83,3%) Sucesso completo 16 (53,3%) Sucesso parcial 9 (30%) Pacientes que mantêm necessidade de agentes de bypass N = 5 (16,7%) Abandono do tratamento 1 (3,3%) Em andamento 4 (13,4%)

18 Protocolo x Realidade Número elevado de pacientes sem quantificação de inibidor Dificuldade de adesão ao tratamento Acesso venoso Necessidade de cateter: qual agulha utilizar? Onde realizar o tratamento : centro de hemofilia, residência, UBS Interrupções do tratamento por questões diversas Dificuldade de avaliação de resposta Quando escalonar a dose Quando trocar o fator da IT Realização dos exames de farmacocinética no tempo correto

19 Conclusões A adesão ao tratamento de IT é de suma importância para a sustentabilidade da resposta O apoio da atenção primária pode resultar em melhor aderência ao tratamento de IT A reavaliação periódica dos resultados durante a IT é fundamental para ajuste do protocolo quando necessário 80,2% dos pacientes submetidos à IT no Brasil deixaram de usar agentes de bypass 83,3% dos pacientes adultos (da casuística de 30) apresentaram resposta à IT Os critérios de resposta à IT no nosso protocolo seguem os do Consenso de IT