Terapia Antiretroviral e Assistência Farmacêutica aos portadores do HIV Antiretroviral Therapy and Pharmaceutical Care for HIV

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1 Ferreira, N.C.A. UNIVERSO, CURSO FARMÁCIA. Terapia Antiretroviral e Assistência Farmacêutica aos portadores do HIV Antiretroviral Therapy and Pharmaceutical Care for HIV Náthali Cristina de Aguiar Ferreira Edmar Jorge Feijó José Quintão Velloso Cláudio César Cirne Santos Conhecida mundialmente como Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, a AIDS vem crescendo desordenadamente a cada dia, principalmente na faixa etária dos 20 aos 40 anos, porém com o uso atual de drogas como viagra há um crescimento grande em idosos. Segundo historiadores a AIDS surgiu na África provenientes de macacos verdes africanos que em convívio com o ser humano transmitiu a doença supostamente através de mordida, sexo depravado ou abate para obtenção de alimento e vestimenta, dessa forma o homem passou a ser portador do vírus. 1 Atualmente o vírus vem sendo transmitido de várias formas, por utilização de drogas injetáveis, por bolsas de sangue contaminadas, por agulhas e/ou materiais perfuro cortantes contaminados, pela contaminação vertical, passada de mãe para filho e pelas relações sexuais, que vem crescendo a cada dia principalmente entre os homossexuais. Com o passar dos anos, a doença passou a se proliferar de tal forma que cientistas começaram a realizar estudos para utilizar um medicamento para tal doença. Estudos demonstraram que é uma doença sem possibilidade de cura, e sim tratamento, que diminui as taxas de morbidade e mortalidade em indivíduos infectados. Known worldwide as the Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS has grown wildly every day, mostly aged 20 to 40 years, but with the current use of drugs like viagra is a big growth in the elderly. According to historians AIDS arose in Africa from African green monkeys than in living with the man allegedly transmitted the disease by biting, sex or depraved slaughter to obtain food and clothing, so the man became HIV positive. 1 Currently the virus has been transmitted in various forms by injecting drug use, by contaminated blood bags, needles and / or sharps contaminated by pollution from vertical, passed from mother to child and by sexual intercourse, which has been growing every day mainly among homosexuals. Over the years, the disease has spread in such a way that scientists began studies designed to use a drug for such disease. Studies have shown that it is a disease with no possibility of cure, but treatment, which decreases the morbidity and mortality in individuals infected. Palavras Chaves: AIDS, antiretrovirais, tratamento Key Words: AIDS, antiretroviral, treatment Náthali Cristina de Aguiar Ferreira do 8º período de Farmácia da Universidade Salgado de Oliveira, campus São Gonçalo, RJ, Brasil. Professor do Curso: Cláudio César Cirne Rua Lambrari,10, Trindade, São Gonçalo, Rio de Janeiro- CEP:

2 Introdução Há 15 anos a AIDS era sinônimo de morte e muita das vezes associada a pessoas muito magras, visto que a doença ataca e danifica o sistema imunológico, deixando o indivíduo muito debilitado e exposto a qualquer tipo de infecção, chamadas de doenças oportunistas.. Em 1964, o AZT (3 -azido- 2,3 -didesoxitimidina), também conhecido por azidotimidina, zidovudina ou retrovir, foi sintetizado pela primeira vez por Horwitz da Fundação contra o Câncer de Michigan 2, apresentando atividade anticancerígena. Em 1986, o AZT foi aprovado pelo órgão norte-americano de controle sobre produtos farmacêuticos FDA ( Food and Drug Administration ), sendo comercializado pelos laboratórios Burroughs-Wellcome em Desde então, o mundo enfrentou desafios desesperadores, pois a assistência farmacêutica a esses portadores deveria ser imediata, visando a expansão cada vez mais rápida do vírus e o elevado custo dos medicamentos antirretrovirais. Houve então a necessidade do treinamento dos profissionais da saúde, em especial os farmacêuticos, que estavam lidando diretamente com os antirretrovirais, e seu trabalho envolvia o abastecimento de medicamentos, a conservação, o controle de qualidade, a segurança e eficácia, o acompanhamento, a utilização, a obtenção e informações sobre o medicamento assim como a educação dos próprios profissionais e principalmente o uso racional 4. O objetivo dos antirretrovirais é reduzir o máximo possível, pelo maior período de tempo, a quantidade de vírus HIV circulante 5, ou seja, a carga viral plasmática, havendo a redução da mortalidade e da morbidade, diminuindo as incidências de infecções oportunistas e da transmissão vertical, visando então uma melhora na qualidade de vida desses pacientes. É importante a adesão ao tratamento para que se possa obter os resultados desejados. Replicação Viral No sistema imunológico temos presente os linfócitos T e dentre esses linfócitos há uma classe denominada T4 (T CD4+ ou T-auxiliadores), que tem um papel de extrema importância no desencadear da resposta imunitária e na coordenação dessa mesma resposta, sendo o alvo principal do vírus HIV. Este vírus, ao infectar os linfócitos T CD4+, conduz à falta de coordenação do sistema imunológico e à sua progressiva inoperância, acabando por estabelecer uma imunodeficiência 6. O alvo principal do vírus HIV durante a infecção é o linfócito T CD4+. Fonte : acessado em 01/12/09. Por esta razão, o quadro clínico da AIDS é caracterizado em função da contagem sangüínea de linfócitos T CD4+ no indivíduo infectado com o HIV, e da caracterização das condições clínicas relacionadas à infecção com o HIV 7.Quando o vírus HIV se liga a um receptor celular ( T CD4+), essa ligação é feita por uma proteína gp 120 que passa por modificações conformacionais que promovem a fusão vírus-célula, permitindo a entrada do capsídeo na célula 8. Após a fusão, o capsídeo do vírion é então desencapado em um processo que consiste na liberação no citoplasma do conteúdo do capsídeo, o RNA genômico e enzimas virais, o que se faz necessário para a etapa posterior, a transcrição reversa 9. A enzima do HIV, transcriptase reversa, catalisa a produção de uma cópia de DNA a partir do RNA do vírus HIV. A cópia de DNA de dupla hélice é então transportada ao núcleo celular onde uma segunda enzima do HIV, a integrase, catalisa a incorporação do DNA viral ao material genético do hospedeiro. A expressão subseqüente dos genes virais resulta na transcrição do RNA a partir do DNA do HIV e na tradução das proteínas virais.

3 As proteínas virais recém-formadas são, no entanto, produzidas na forma de precursores de poliproteínas, longas unidades compostas de enzimas virais e proteínas estruturais ajuntadas. As poliproteínas e o RNA viral movem-se para a superfície da célula onde ficam incorporados aos novos vírus que brotam na membrana celular, levando parte da mesma com eles para formar a camada externa viral. Os vírus recém-formados seriam, no entanto, não infectantes sem a ação de uma terceira e essencial enzima do HIV, a protease, que processa as poliproteínas virais em proteínas e enzimas estruturais funcionais. Fonte: acessado em 01/12/09 Antirretrovirais Os antiretrovirais são combinações de medicamentos que tem por finalidade reduzir a carga viral. O AZT foi lançado no mercado em 1986, e até então a monoterapia era o único método empregado como antiretroviral, até mesmo para o tratamento de crianças infectadas. Em 1996, com os avanços da tecnologia e a evolução dos conhecimentos sobre a doença, foi criada a terapia de alta potência ( HAART), que aumentou a sobrevida dos indivíduos com a infecção pelo HIV 10, diminuído os gastos com internação e procedimentos terapêuticos. Houve um progressivo crescimento dos gastos com antiretrovirais, e a razões para o aumento desses gastos são: o crescimento do número de pessoas com HIV/Aids em tratamento e a emergência da resistência viral, 11 fazendo com que pacientes tenham de ser tratados com medicamentos mais dispendiosos, chamados de segunda linha; a incorporação de novas drogas com preços mais elevados. Esses medicamentos, atuariam em diferentes estágios da replicação viral e são classificados como : 1-Inibidores de transcriptase reversa nucleosídeo-nucleotídeo sendo representado pelos medicamentos ddi (didanosina), 3TC ( Lamivudina), D4T (Estavudina), DDC e AZT (Zidovudina). Os inibidores de transcriptse reversa análogos de nucleosídeos, como o próprio nome diz age na transcriptase reversa, impedindo que haja a modificação do RNA Viral em DNA, o medicamento entra nas células, onde é fosforilado ficando na forma ativa, atuando na transcriptase, parando a elongação da fita de DNA, bloqueando então a infecção aguda, ou seja, há a inibição competitiva da cadeia de nucleotídeos. Em uma análise farmacocinética, segundo estudos realizados pelo Dr. Gustavo Romero, os inibidores de transcripatse reversa análogos pirimidínicos, possuem maior biodisponibilidade 63% (AZT) a 86 % (d4t) já os análogos purínicos de 43% (ddl) a 83 % ( ABC ), possui também grande percentual de ligação a proteínas, o 3TC 36 % e o ABC 50%.Os agravantes para a utilização desses medicamentos é a toxicidade, causando anemia, pancreatite, úlceras, vômitos, dirréia, etc.há uma pró-droga nessa classificação de inibidores, que é o Tenovir, sua absorção é aumentada pela alimentação gordurosa, possui pouca ligação com proteínas e sua excreção é por filtração glomerular. 2-Inibidores de transcriptase reversa nãonucleosídeo ( Nevirapina e Efavirez). Já nos inibidores de transcriptase não-análogos nucleosídeo, a inibição é não competitiva e a enzima sofre alteração estrutural. As três drogas disponíveis são : Nevirapina, Delarvidina e Efavirenz.Em relação a toxicidade, apresentam sintomas neurológicos e teratogênico. 3-Inibidores de protease ( Ritanovir, Nelfinavir,Saquinavir, Indinavir,etc.); Os inibidores de protease possuem mecanismo de ação por inibição competitiva, onde a droga inibe a ação da protease viral, que bloqueia a clivagem da lipoproteína gap-pol, inibindo a fusão da membrana e impedindo a liberação do material genético e consequentemente a infecção de novas células. O uso de inibidores de protease, bem como alguns análogos e não-análogos de nucleosídeos, pode provocar resistência a insulina, que se reflete no metabolismo dos carboidratos e gorduras, gerando alterações metabólicas como hiperglicemia hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia associadas ou não 12.

4 4-Inibidores de fusão vírus-célula. O processo de fusão vírus-célula, mediado pela proteína TM (gp41), pode ser inibido por albuminas negativamente carregadas 13. O derivado JM 3100 inibe a replicação celular em concentrações nanomolares, atravésde ligação específica com os coreceptores CXCR Inibidores de Integrase, a HIV-1 integrase (IN) é uma enzima de 32 kda que promove a integração do DNA viral em um processo de duas etapas. A primeira etapa, chamada de processamento 3, consiste na remoção de dois nucleotídeos das terminações 3 do DNA viral. No passo seguinte, chamado de transferência de fita de DNA, duas transesterificações integram as terminações do DNA viral no cromossomo hospedeiro 15. Entre esta coleção restrita, apenas os derivados dicetoácidos como 5CITEP 16 e L ,tiveram sua ação antiviral atribuída especificamente à inibição da integrase. Aparentemente, estes compostos têm a capacidade de prevenir o processo de integração mesmo após a formação do chamado complexo pré-integrativo, formado pelo DNA viral, integrase e outras proteínas virais. Os compostos inativos em cultura de células inibem a integrase apenas antes da formação deste complexo nucleoproteico Inibidores de Adsorção Viral, o primeiro composto a ter propriedade anti-hiv foi a suramina 18,mas foi seu efeito é atribuído a sua característica polianiônica,que são capazes de bloquear a adsorção viral 19,20,.caso não haja a adesão correta da terapia os níveis de cara viral aumentam rapidamente. 7- Inibidores de Descapeamento Viral, os compostos da classe das 2,2 -ditiobisbenzamidas (DIBAs) 21, apresentam a capacidade de ligação com a proteína NC (p7) 21, interferindo assim tanto na fase de desencapeamento quanto na montagem do vírus, etapas do ciclo de replicação viral onde a proteína p7 tem papel relevante. A tabela abaixo mostra os tipos de antiretrovirais : Multi-class Combination Products Brand Name Generic Name Manufacturer Name Atripla efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences 12-July-06 Brand Name Generic Name Manufacturer Name Combivir lamivudine and zidovudine 2.5 months GlaxoSmithKline 27-Sep months Emtriva emtricitabine, FTC Gilead Sciences 02-Jul months Epivir lamivudine, 3TC GlaxoSmithKline 17-Nov months Epzicom abacavir and lamivudine GlaxoSmithKline 02-Aug months Hivid Retrovir Trizivir Truvada zalcitabine, dideoxycytidine, ddc zidovudine, azidothymidine, AZT, ZDV abacavir, zidovudine, and lamivudine tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine Hoffmann-La Roche 19-Jun months GlaxoSmithKline 19-Mar months GlaxoSmithKline 14-Nov months Gilead Sciences, Inc. 02-Aug-04 5 months

5 Videx EC Videx Viread enteric coated didanosine, ddi EC didanosine, dideoxyinosine, ddi tenofovir disoproxil fumarate, TDF Bristol Myers-Squibb 31-Oct-00 9 months Bristol Myers-Squibb 9-Oct-91 6 months Gilead 26-Oct months Zerit stavudine, d4t Bristol Myers-Squibb 24-Jun months Ziagen abacavir sulfate, ABC GlaxoSmithKline 17-Dec months Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Brand Name Generic Name Manufacturer Name Intelence etravirine Tibotec Therapeutics 18-Jan-08 6 months Rescriptor delavirdine, DLV Pfizer 4-Apr months Sustiva efavirenz, EFV Bristol Myers-Squibb 17-Sep months Viramune nevirapine, NVP Boehringer Ingelheim 21-Jun months Protease Inhibitors (PIs) Brand Name Generic Name Manufacturer Name Agenerase amprenavir, APV GlaxoSmithKline 15-Apr-99 6 months Aptivus tipranavir, TPV Boehringer Ingelheim 22-Jun-05 6 months Crixivan indinavir, IDV, Merck 13-Mar months Fortovase saquinavir (no longer marketed) Hoffmann-La Roche 7-Nov months Invirase saquinavir mesylate, SQV Hoffmann-La Roche 6-Dec months Kaletra Lexiva lopinavir and ritonavir, LPV/RTV Fosamprenavir Calcium, FOS-APV Abbott Laboratories 15-Sep months GlaxoSmithKline 20-Oct months Norvir ritonavir, RTV Abbott Laboratories 1-Mar months Prezista darunavir Tibotec, Inc. 23-Jun-06 6 months Reyataz atazanavir sulfate, ATV Bristol-Myers Squibb 20-Jun-03 6 months Viracept nelfinavir mesylate, NFV Agouron Pharmaceuticals 14-Mar months Fusion Inhibitors Brand Name Generic Name Manufacturer Name Fuzeon enfuvirtide, T-20 Hoffmann-La Roche & Trimeris Entry Inhibitors - CCR5 co-receptor antagonist 13-Mar-03 Brand Name Generic Name Manufacturer Name 6 months Selzentry maraviroc Pfizer 06-August-07 8 months

6 HIV integrase strand transfer inhibitors Brand Name Generic Name Manufacturer Name Isentress raltegravir Merck & Co., Inc. 12--Oct-07 6 months Fonte: acessado em 24/11/09 Transmissão Vertical O primeiro relato de transmissão vertical foi em 1982, até o final de março de 1990, foram relatados casos de crianças que nasceram com Aids. A transmissão vertical pode ser adquirida de três formas : o vírus pode atravessar a placenta no início da gestação, o bebê pode ser infectado durante o parto, em contato com o sangue contaminado da mãe e/ou líquidos corporais, ou através do leite materno 22. As crianças nascidas de mães soropositivas, possuem um anticorpo IgG, que é adquirido durante a gestação, é difícil diagnosticar em qual estágio da infecção a criança se encontra e até os 15 meses as crianças assintomáticas são consideradas não-infectadas 22. A infecção pelo HIV está associada a redução dos números de células T auxiliares 23 fazendo com que o sistema imunológico fique abalado, facilitando a entrada de doenças oportunistas como a tuberculose, doenças pulmonares, sarampo, entre outras, principalmente em crianças que ainda não tem o sistema imunológico totalmente formado. Para a diminuição da transmissão vertical, vários estudos foram realizados em 1994, os Doenças associadas a utilização de Antirretrovirais O uso de inibidores de protease (IP) no tratamento de pacientes com HIV permitiu o controle mais efetivo da infecção, a restauração da imunidade e uma redução importante da morbimortalidade da doença. Entretanto, os benefícios do uso de IP são acompanhados por inúmeros efeitos colaterais decorrentes destes medicamentos, principalmente as alterações metabólicas. As alterações mais comuns foram a resistência insulínica, a intolerância à glicose, a lipodistrofia caracterizada por uma distribuição anormal da gordura corporal e as dislipidemias, reconhecidos fatores de risco para a doença cardiovascular 28. O controle dessas doenças deve ser acompanhado pelo médico, pois pode haver interações medicamentosas entre os antiretrovirais e as drogas hipolipemiantes resultados do Protocolo 076 do Pediatrics Aids Clinical Trial Group (PACTG 076) evidenciaram redução de 67,5% na transmissão vertical com o uso da AZT durante a gestação, no trabalho de parto e no parto propriamente dito e pelos recémnascidos que foram alimentados exclusivamente com formula infantil 24. Nos casos de uso de monoterapia com AZT durante toda a gestação, apesar da obtenção de carga viral < cópias/ml, a cirurgia cesariana eletiva se constitui na via de parto de escolha. Antes da cesariana eletiva, deve ser feita administração previa de zidovudina venosa, iniciada pelo menos três horas antes do inicio da cirurgia 25.Inicialmente, a zidovudina (AZT) era o tratamento para o controle de crianças infectadas e posteriormente a didanosina (ddl) 26. A associação de terapia antiretroviral com inibidor de protease em adultos infectados com HIV tem mostrado benefícios clínicos, virológicos e imunológicos, já esses medicamentos utilizados em crianças infectadas pelo HIV são ainda limitados e os efeitos deste tratamento sobre o crescimento infantil não são conhecidos 27. Assistência Farmacêutica ao paciente com HIV e Adesão ao Tratamento Segundo a OMS, 3 milhões de pessoas morrem em decorrência da Aids anualmente, cerca de 80% delas sem terem se beneficiado das terapias medicamentosas disponíveis 29. Situações de risco para a não-adesão ao tratamento antiretroviral têm sido investigadas. Esquecimento, distração, interrupção da rotina, ou o fato de estarem fora de casa ou dormindo são os motivos mais referidos pelos pacientes para o não-uso da medicação 30. Os medicamentos antiretrovirais começaram a ser implantados no Brasil no ano 1991, apenas com o AZT, hoje em dia o país disponibiliza mais de 16 tipos de antiretrovirais. Os países em desenvolvimento gastam em média cerca de 5,2 bilhões de dólares com esses medicamentos 31. Hoje em dia, há um suporte razoável do Ministério de Saúde em relação aos pacientes com

7 HIV, os pacientes são orientados primeiramente pelos médicos (quando descobrem o vírus) e posteriormente pelos farmacêuticos e enfermeiros. A adesão ao tratamento nem sempre é feito corretamente pelos pacientes, devido aos efeitos colaterais e pelas interações medicamentosas, pois a efetividade do tratamento necessita de que os medicamentos sejam em uso regular e em doses corretas, caso contrário pode causar a resistência do vírus. Alguns fatores levam a não adesão ao tratamento, como por exemplo, a compreensão insuficiente sobre o uso do medicamento, falta de compreensão dos pacientes em relação a receita médica, o uso concomitante de drogas ilícitas, tabaco, uso de álcool, e troca de carga viral com pessoas já infectados. A atenção farmacêutica a esses pacientes deve ser precisa, pois o primeiro contato com os medicamentos é do profissional de farmácia, que deve dispensá-lo com sabedoria e corretamente, reafirmando as orientações do médico e incluindo as informações necessárias para a utilização do mesmo. Conclusão Atualmente, com o avanço da tecnologia e da ciência, o tratamento para pacientes portadores de HIV, torna-se cada vez mais específico, onde os antirretrovirais atuam em regiões alvos, com o intuito de diminuir a carga viral circulante e melhorando a qualidade de vida do paciente. É importante que os pacientes levem a sério a adesão ao tratamento, afim de obterem uma melhora significativa, evitando a interação medicamentosa e o uso concomitante de drogas ilícitas. Com os antirretrovirais houve a diminuição da transmissão vertical, protegendo assim a criança mesmo dentro do ventre da mãe, e o que é mais importante aumentando a sobrevida dos pacientes. A importância do farmacêutico é fundamental, tanto na dispensação do medicamento, que é sua função, quanto no acompanhamento do tratamento do paciente, oferecendo-lhe as informações necessárias para a melhor utilização do mesmo. Referências Bibliográficas 1- Slaff, J. I., Brubacker J. K., Aids a epidemia, Editora Abril, 1987, p Horwitz, J. P.; Chua, J.; Noel, M.; J. Org. Chem. 1964, 29, Yarchan, R.; Mitsuya, H.; Broder, S.; Matthews, T.; Bolognesi, D.; Pour La Science 1988, 134, Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, , set-out, Castilho EA, Szwarcwald,CL, Brito AM. Fatores associados a interrupção de tratamento antiretrovirais em adultos com Aids, Rio Grande do Norte, Brasil, Assoc Med Bras 2006; Disponível em acessada em 23/09/09. 7-Fauci, A. S.; Clin. Res. 1987, 35, Clapham, P. R.; Weiss, R.A.; Nature 1997, 382, Frankel, A. D.; Young, J. A. T.; Annu. Rev. Biochem. 1998, 67, Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 20 (5), , set-out, Petersen M, Travassos C, Bastos FI, Hacker MA, Beck E, Noronha J. HIV/AIDS in Brazil. In: Beck E, editor. The HIV pandemic: local and global implications. England: Oxford University Press; Garg A. Dyslipoproteinemia and diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; Kuipers, M.; Huisman, J. G.; Swart, P. J.; Pauwels, R.; De Clercq, E.;Meijer, D. K. F.; J. Acqir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovir 1996, 11, Schols, D.; Este, J.; Henson, G.; De Clercq, E.; Antiviral. Res. 1997, 35, Brown, P. O.; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1990, 157, Golgur, Y.; Craige, R.; Cohen, G. H.; Fujiwara, T.; Yoshinaga, T.; Fujishita,T.; Sugimoto, H.; Endo, T.; Murai, H.; Davies, D. R.; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, Hazuda, D. J.; Felock, P.; Witmer, M.; Wolfe, A.; Sitllmock, K.; Grobler, J. A.; Espeseth, A.; Gabryelski, L.; Schleif, W.; Blau, C.; Miller, M. D.; Science 2000, 287, Mitsuya, H.; Popovic, M.; Yarchoan, R.; Matsushita, S.; Gallo, R. C.;Broder, S.; Science 1984, 226, De Clercq, E.; J. Med. Chem. 1995, 38, De Clercq, E.; Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 200.

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