15. Descrever os efeitos dos fármacos usados como anestésicos gerais, os seus mecanismos de ação e principais aspetos farmacocinéticos.

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1 15. Descrever os efeitos dos fármacos usados como anestésicos gerais, os seus mecanismos de ação e principais aspetos farmacocinéticos. Visão geral Os anestésicos gerais são usados para colocar os pacientes inconscientes e sem responderem à estimulação dolorosa durante procedimentos cirúrgicos. São administrados sistemicamente e exercem os seus efeitos principais sobre o sistema nervoso central (SNC), em contraste com os anestésicos locais. Anestésicos gerais Intravenosos Inalatórios Gases Líquidos voláteis Mecanismo de ação doa fármacos anestésicos Ao contrário da maioria dos fármacos, os anestésicos, que incluem substâncias tão diversas como gases simples (óxido nitroso e de xénon), hidrocarbonetos halogenados (isoflurano), os barbituratos (tiopental) e os esteróides (alfaxalona), não têm uma classe química reconhecível. Atualmente sabemos muito mais sobre como os diferentes anestésicos interagem com as proteínas da membrana neuronal e percebeu-se que existem vários mecanismos pelos quais a anestesia pode ser produzida e que diferentes anestésicos têm mecanismos diferentes. À medida que a concentração do anestésico é aumentada, o interruptor entre estar consciente e inconsciente ocorre ao longo de uma gama de concentrações muito estreita (cerca de 0,2 de uma unidade logarítmica). Esta é uma curva de concentração-resposta muito mais acentuada do que a observada com fármacos que atuam como agonistas ou antagonistas nos recetores clássicos. Solubilidade lipídica A relação entre a atividade anestésica e solubilidade lipídica tem sido repetidamente confirmada. A potência anestésica em seres humanos é geralmente expressa como sendo a concentração alveolar mínima (MAC) necessária para abolir a resposta à incisão cirúrgica em 50% dos sujeitos. A Figura 15.1 mostra a correlação entre MAC (inversamente proporcional à potência) e a solubilidade lipídica, expressa através do coeficiente de partição óleo: água, para uma ampla gama de anestésicos de inalação. Este coeficiente foi assumido para prever a 1

2 partição nos lípidos da membrana, de acordo com a sugestão de que os resultados de anestesia se devem a uma alteração da função da membrana. Figura Correlação da potência anestésica com o coeficiente de partição óleo: gás. A potência anestésica em seres humanos é expressa como pressão parcial alveolar mínima (MAC) necessária para produzir anestesia cirúrgica. Existe uma correlação estreita com solubilidade lipídica, expressa como o coeficiente de partição óleo: gás. Ainda não foi explicado como a simples introdução de moléculas estranhas inertes na bicamada lipídica pode causar uma perturbação funcional. Dois mecanismos possíveis (a expansão do volume e o aumento da fluidez da membrana) têm sido sugeridos e testados experimentalmente, mas ambos são agora amplamente desacreditados, e a atenção virou-se para as proteínas, sendo a correlação da potência com a lipossolubilidade explicada pela ligação das moléculas anestésicas com bolsas hidrofóbicas de proteínas de membrana específicas. Efeitos sobre os canais iónicos Após os primeiros estudos que mostraram que os anestésicos se podem ligar a várias proteínas, bem como lípidos, constatou-se que os anestésicos afetam vários tipos diferentes de canais iónicos. Para a maioria dos anestésicos, não há antagonistas competitivos conhecidos, pelo que esta abordagem para identificar locais de ação é negada. Por isso, o principal critério para a identificação de possíveis mecanismos de ação dos anestésicos gerais é que, para um efeito ser relevante para a ação anestésica ou analgésicas destes agentes, ele deve ocorrer em concentrações terapeuticamente relevantes. Recetores GABA Quase todos os anestésicos (com exceção de ciclopropano, cetamina e xénon) potenciam a Acão do GABA no recetor GABA A. Os recetores GABA A são canais dependentes de Cl constituídos por cinco subunidades (que consistem geralmente em duas α, duas β e uma subunidade γ ou δ). Os anestésicos podem ligar-se a bolsas hidrofóbicas dentro de diferentes subunidades do recetor GABA A (Fig. 15.2). 2

3 Figura [A] O modelo da subunidade α1 do recetor GABA A com os aminoácidos que formam o local de ligação (Leu 232, Ser 270, Ala 291 e Ter 415). Uma molécula de isoflurano é mostrada ligando-se ao local de ligação putativo. As hélices transmembranares (TM) estão numeradas de 1 a 4. [B] O modelo da subunidade β2 do recetor GABA A com Asn 265, Met 286 e Ter 445. Uma molécula de propofol é mostrada ligando-se ao local de ligação putativo. Mutações específicas da sequência de aminoácidos da subunidade α inibem a ação dos anestésicos voláteis, mas não a dos anestésicos intravenosos, ao passo que mutações dos da subunidade β inibem tanto os anestésicos voláteis e como os intravenosos. Isto sugere que os anestésicos voláteis podem ligar-se na interface entre as subunidades α e β, enquanto os anestésicos intravenosos se ligam apenas na subunidade β. Um nível adicional de complexidade surge porque existem diferentes subtipos de cada subunidade. Composições de subunidades diferentes dão origem a subtipos subtilmente diferentes de recetor GABA A. Foi recentemente demonstrado que os recetores GABA A aglomerados na sinapse têm diferentes propriedades farmacológicas e cinéticas a partir que aqueles que são distribuídos noutro local da célula (recetores extrasinápticos). Os anestésicos parecem ter um maior efeito de potenciação sobre estes recetores GABA A extrasináticos. Canais de K (Two-pore domain K channels) Estes pertencem a uma família de canais de 'background K + ' que modulam a excitabilidade neuronal. Eles são conjuntos heteroméricos ou homoméricos de uma família de subunidades estruturalmente relacionadas. Os canais são constituídos por subunidades TREK1, TREK2, TASK1, TASK3 ou TRESK e podem ser ativados diretamente por baixas concentrações de anestésicos voláteis e gasosos, reduzindo assim a excitabilidade da membrana. Isto pode contribuir para os efeitos analgésicos, hipnóticos e de imobilização destes agentes. Estes canais não parecem ser afetados pelos anestésicos intravenosos. 3

4 Os recetores de NMDA. O glutamato, o principal neurotransmissor excitatório no sistema nervoso central, ativa três classes principais de recetores ionotrópicos de AMPA, cainato e NMDA. Os recetores NMDA são um local importante de ação de anestésicos, tais como óxido nitroso, xénon e a cetamina, que atuam, de maneiras diferentes, para reduzir as respostas mediadas pelo recetor de NMDA. O Xénon parece inibir os recetores de NMDA por competir com glicina pelo local regulador sobre este recetor enquanto a cetamina bloqueia o poro do canal. Outros anestésicos de inalação também podem exercer efeitos sobre o recetor de NMDA em adição aos seus efeitos sobre outras proteínas, tais como o recetor GABA A. Outros canais iônicos. Os anestésicos também podem exercer ação sobre outros canais neuronais dependentes de ligandos, incluindo glicina, recetores nicotínico e de 5-hidroxitriptamina, bem como em canais nucleótidos cíclicos dependentes de K +. Alguns anestésicos gerais inibem certos subtipos de canais voltagem-dependentes de Na +. A inibição dos canais de Na + pré-sinápticas pode dar origem à inibição da libertação do transmissor nas sinapses excitatórias. Pode ser demasiado simplista pensar em cada anestésico como tendo apenas um mecanismo de ação: anestésicos individuais diferem nas suas ações e afetam a função celular de várias maneiras diferentes, por isso é pouco provável que seja suficiente um único mecanismo. Teorias da anestesia Muitos compostos simples, não reativos produzem anestesia geral, o exemplo extremo é o gás inerte xénon. A potência anestésica está intimamente correlacionada com a lipossolubilidade (correlação Overton-Meyer) e não com a estrutura química. Teorias anteriores de anestesia postularam a interação com a bicamada de membrana lipídica. Trabalhos recentes favorecem a interação com canais de iões membranares. A maioria dos anestésicos aumenta a atividade dos recetores inibidores de GABA A. Outros efeitos importantes são a ativação de uma subfamília de canais de potássio (the two-pore domain K + channels) e a inibição dos recetores de NMDA excitatórios. Efeitos no Sistema Nervoso A nível celular, os efeitos dos anestésicos são para melhorar a inibição tónico (através do reforço das ações do GABA), reduzir a excitação (abertura de canais de K +) e para inibir a transmissão sináptica excitatória (premindo libertação do transmissor e inibir canais iónicos dependentes de ligandos). Efeitos sobre a condução axonal são relativamente sem importância. 4

5 O estado anestesiado compreende vários componentes, incluindo a perda, perda de reflexos (relaxamento muscular) e analgesia. As regiões mais sensíveis parecem ser a formação reticular do mesencéfalo, núcleos talâmicos de retransmissão sensorial e, em menor grau, partes do córtex. A inibição destas regiões resulta em inconsciência e analgesia. Alguns anestésicos - particularmente os voláteis -causam inibição ao nível da coluna vertebral, produzindo uma perda de respostas reflexas aos estímulos dolorosos, apesar de, na prática, fármacos neuromusculares serem bloqueadores utilizados como um adjuvante para produzir relaxamento muscular, em vez de depender do anestésico sozinho. Anestesia, mesmo em baixas concentrações, causa amnésia de curto prazo. É provável que a interferência com a função do hipocampo produza este efeito, porque o hipocampo está envolvido na memória de curto prazo, e certas sinapses do hipocampo são muito sensíveis à inibição pelos anestésicos. À medida que a concentração do anestésico é aumentada, todas as funções cerebrais são progressivamente afetadas, incluindo o controlo motor e a atividade reflexa, respiração e regulação autônoma. Portanto, não é possível identificar um 'local alvo crítico' no cérebro responsável por todos os fenómenos da anestesia. Elevadas concentrações de qualquer anestésico geral afetam todas as partes do sistema nervoso central, causando profunda inibição que, na ausência de respiração artificial, leva à morte devido a insuficiência respiratória. A margem entre a anestesia cirúrgica e a depressão respiratória e circulatória potencialmente fatal é bastante estreita, o que requer um acompanhamento cuidadoso pelo anestesista e ajuste do nível de anestesia. Efeitos sobre os sistemas cardiovascular e respiratório A maioria dos anestésicos diminui a contractilidade cardíaca, mas os seus efeitos sobre o débito cardíaco e da pressão arterial variar devido a ações concomitantes sobre o sistema nervoso simpático e no músculo liso vascular. Isoflurano e outros anestésicos halogenados inibem o fluxo simpático, reduzem o tónus arterial venoso e, assim, diminuem a pressão arterial e venosa. Em contrapartida, o óxido nitroso e a cetamina aumentam a descarga simpática e a concentração de noradrenalina plasmática e, se for utilizado sozinho (óxido nitroso), aumenta a frequência cardíaca e mantem a pressão sanguínea. Muitos anestésicos, especialmente o halotano, causam sístoles extra ventriculares. O mecanismo envolve a sensibilização à adrenalina. Monitorização por eletrocardiograma mostra que ocorrem comummente batimentos extra em pacientes sob anestesia, sem prejuízo futuro para o paciente. Se a secreção de catecolamina é excessiva há, no entanto (por excelência no feocromocitoma) um risco de fibrilação ventricular. Com exceção do óxido nitroso, cetamina e xénon, todos os anestésicos deprimem a respiração e aumentam acentuadamente a P CO2 arterial. O óxido nitroso tem muito menos efeito, em parte devido à sua baixa potência que evitar a indução de uma anestesia muito profunda. Alguns anestésicos inalatórios são pungentes, particularmente o desflurano que é suscetível de causar tosse, laringospasmo e broncospasmo, não sendo usado para indução da anestesia, mas apenas para manutenção. 5

6 Efeitos farmacológicos dos anestésicos gerais A anestesia envolve três principais alterações neurofisiológicas: Inconsciência, perda de resposta à estimulação dolorosa e perda de reflexos (motor e autónomo). Em dose supra-anestésica, todos os agentes anestésicos podem causar a morte por perda de reflexos cardiovasculares e paralisia respiratória. Ao nível celular, agentes anestésicos afetam a transmissão sináptica e excitabilidade neuronal em vez da condução axonal. A transmissão inibitória mediada pelo GABA é aumentada pela maioria dos anestésicos. A libertação de transmissores excitatórios e a resposta dos recetores pós-sinápticos também estão inibidas. Embora todas as partes do sistema nervoso sejam afetados por agentes anestésicos, os principais alvos parecem ser o córtex, tálamo, hipocampo, formação reticular do mesencéfalo e medula espinhal. A maioria dos agentes anestésicos (com a exceção de cetamina, óxido nitroso e xénon) produz efeitos neurofisiológicos semelhantes e diferem principalmente em relação às suas propriedades farmacocinéticas e toxicidade. A maioria dos agentes anestésicos causa depressão cardiovascular por efeitos sobre os vasos sanguíneos e no miocárdio, bem como no sistema nervoso. Os agentes anestésicos halogenados são suscetíveis de causar arritmias cardíacas, acentuadas por catecolaminas circulantes. Agentes anestésicos intravenosos Até mesmo os anestésicos inalatórios de ação mais rápida, como o óxido nitroso, demoram alguns minutos para agir e causar um período de excitação antes da indução da anestesia. Anestésicos intravenosos atuam mais rapidamente, produzindo inconsciência em cerca de 20 s, assim que o fármaco atinge o cérebro. Estes fármacos (por exemplo propofol, tiopental e etomidato) são normalmente utilizados para a indução da anestesia. Eles são preferidos por muitos pacientes, porque a injeção geralmente não tem a qualidade ameaçadora associada a uma máscara facial num indivíduo apreensivo. Com propofol, a recuperação também é rápida devido ao metabolismo rápido. Embora muitos anestésicos intravenosos não sejam adequados para a manutenção da anestesia, porque a sua eliminação do corpo é relativamente lenta comparada com a de agentes de inalação, o propofol pode ser usado como uma infusão contínua, e a duração da ação da cetamina é suficiente para que possa ser utilizada como um único bólus para operações curtas, sem a necessidade de um agente de inalação. São os mais utilizados para induzir a anestesia, seguidos dos anestésicos de inalação. O propofol pode também ser utilizado para manter a anestesia durante a cirurgia. O propofol, tiopental e etomidato são os mais comumente usados, atuando em segundos se administrados por via intravenosa. 6

7 Propofol Potente; Rápido início de ação (30s) e taxa de distribuição ( t1/2 2-4 min); Rapidamente metabolizado (metabolitos inativos e quinois); Recuperação muito rápida (efeito cumulativo limitado) - menos efeito de ressaca; Menos náuseas e vómitos (que os anestésicos de inalação) Útil em cirurgias de ambulatório; Administrado como uma infusão contínua para manter a anestesia cirúrgica, sem a necessidade de qualquer agente de inalação; Pode induzir "síndrome da infusão do propofol quando administrado em doses elevadas por períodos de tempo prolongados. (especialmente em crianças) Grave acidose metabólica, necrose do músculo-esquelético (rabdomiólise), hipercaliemia, lipemia, hepatomegalia, insuficiência renal, arritmias e colapso cardiovascular. Baixa incidência de náuseas e vómitos; Risco de hipotensão e bradicardia (efeito depressor cardiovascular); Depressão respiratória; Dor no local da injeção; Menos tendência para causar movimentos involuntários e supressão adrenocortical que o Etomidato; Semelhante ao Tiopental, mas mais rapidamente metabolizado; Etomidato Menos suscetível de causar uma ressaca prolongada Maior margem entre a dose anestésica e a dose necessária para produzir depressão cardiovascular; Menos hipotensão; Pode causar movimentos involuntários durante a indução e tem alta incidência de náuseas e vómitos; Dor no local de injeção; Suprime a produção de esteróides suprarrenais (especialmente em infusão prolongada); Aumento da mortalidade em doentes em estado grave; Evitar em pacientes com risco de ter insuficiência adrenal (sépsis). É preferível tiopental em pacientes com risco de insuficiência circulatória. Possível risco de supressão adrenocortical. 7

8 Cetamina Análogo da fenciclidina, com propriedades semelhantes; Produz um estado semelhante à anestesia e profunda analgesia; Menos euforia e distorção sensorial do que a fenciclidina; Ação difere dos outros anestésicos, provavelmente relacionada com a inibição dos recetores de glutamato do tipo NMDA; Início do efeito é relativamente lento (1-2 min); Administração intravenosa; Analgésico potente; Produz anestesia 'dissociativa', na qual o paciente pode permanecer consciente, mas amnésico e insensível à dor; Durante a indução e recuperação, movimentos involuntários e experiências sensoriais peculiares ocorrem frequentemente; A pressão arterial e a frequência cardíaca são geralmente aumentadas; Segura em situações de emergência onde há pouca tecnologia ou em situações de emergência no campo. Elevada incidência de disforia, alucinações, o delírio e comportamento irracional durante a recuperação; Menos acentuados em crianças Utilizada em conjunto com uma benzodiazepina, em pequenos procedimentos pediátricos. Pode elevar a pressão intracraniana. Não administrar a doentes com pressão intracraniana aumentada ou em risco de isquemia cerebral Midazolam (Ou Diazepam) Benzodiazepina; Início e término mais lento; Causa menos depressão respiratória ou cardiovascular. Frequentemente usado como sedativo pré-operatório e durante procedimentos tais como a endoscopia, quando não é necessária anestesia completa. Pode ser administrado em combinação com um analgésico (alfentanilo). Sobredosagem revertida com flumazenil. 8

9 Tiopental Agente de indução; Barbitúrico com alta solubilidade lipídica; Ação rápida (20s) devido à rápida penetração na barreira hematoencefálica; Administrado como o sal de sódio; Curta duração (cerca de 5 a 10 min) devido à redistribuição, principalmente ao músculo; Concentração sanguínea diminui rapidamente, em cerca de 80% dentro de 1-2 min, após o pico inicial, porque o fármaco é redistribuído, em primeiro lugar aos tecidos com um grande fluxo de sangue (fígado, rins, cérebro, etc.) e mais lentamente ao músculo. Efeito anestésico paralelo à concentração no sangue que chega ao cérebro; Reduz a pressão intracraniana; Lentamente metabolizado e suscetível de se acumular na gordura corporal, podendo causar efeito prolongado se dado repetidamente; Ressaca Estreita margem entre a dose que causa efeito anestésico e a dose que leva a depressão cardiovascular; Pode causar um ataque de porfiria em indivíduos suscetíveis. A injeção acidental de tiopental - uma solução fortemente alcalina - por via intravenosa, fora de uma veia ou artéria, pode causar dor, necrose local dos tecidos e ulceração ou espasmo arterial grave que pode resultar em gangrena. Se injetado numa artéria, em seguida, deve injetar-se imediatamente a seguir procaína, através da mesma agulha (procedimento recomendado para estimular a vasodilatação); Liga-se à albumina do plasma A fração ligada é menor em estados de má nutrição, doenças hepáticas ou renais, que afetam a concentração e propriedades de ligação do fármaco à albumina plasmática Reduz consideravelmente a dose necessária para a indução da anestesia. 9

10 Tabela Propriedades dos anestésicos intravenosos Fármaco Velocidade de indução Velocidade de recuperação Propofol Rápida Muito rápida Tiopental Etomidato Cetamina Midazolam Rápida Rápida Lento Mais lenta que os outros Neuroleptanalgesia Lenta Ressaca (acumulação) Relativamente rápida Efeitos secundários muito comuns durante a recuperação Mais lenta que os outros Principais efeitos secundários Depressão cardiovascular e respiratória Depressão cardiovascular e respiratória Efeitos excitatórios durante a indução e recuperação Supressão adrenocortical Efeitos psicotomiméticos 2 após recuperação Náuseas, vómitos e salivação pós-operatórias Aumento da pressão intracraniana Notas Rápida metabolização possibilita a utilização de infusão contínua Dor no local da injeção Substituído pelo Propofol Dor no local da injeção Risco de porfiria 1 em doentes suscetíveis Menos depressão cardiovascular e respiratória (que o tiopental) Dor no local da injeção Boa analgesia e amnésia Fraca depressão cardiovascular ou respiratória A utilização combinada de um sedativo (por exemplo, o droperidol antagonista da dopamina) com fármacos anti psicóticos e um analgésico opióide como o fentanilo pode produzir um estado de sedação profunda e analgesia (conhecido como neuroleptanalgesia), na qual o doente continua a responder a comandos simples e perguntas, mas não responde a estímulos dolorosos ou conservada qualquer memória do procedimento. Isto pode ser utilizado em procedimentos menores tais como a endoscopia, mas é menos utilizada desde o aparecimento do midazolam, que tem uma duração de ação mais curta. O uso de neuroleptanalgesicos é mais comum na medicina veterinária; eles são o componente farmacológico nos dardos químicos utilizados para imobilizar os animais selvagens. 1 Distúrbio que afeta a síntese do grupo heme, parte da hemoglobina sanguínea. 2 Efeitos mentais e psíquicos semelhantes ou associados a estados psicóticos, envolvendo modificações na perceção, pensamento, humor e na sensação subjetiva da consciência relativo a ação, efeitos etc. 10

11 Anestésicos de Inalação Os anestésicos de inalação são mais comumente utilizados para a manutenção da anestesia. Anestésicos de inalação, tais como o éter, clorofórmio, tricloroetileno, ciclopropano, metoxiflurano e enflurano têm sido substituídos na prática clínica particularmente por isoflurano, sevoflurano e desflurano, que apresentam melhorares propriedades farmacocinéticas, menos efeitos adversos e não são inflamáveis. Aspetos farmacocinéticos Uma importante característica dos anestésicos de inalação é a velocidade a que a concentração do sangue arterial segue as alterações na pressão parcial do fármaco no ar inspirado. Idealmente, a concentração sanguínea deve seguir o mais rapidamente possível, de modo a que a profundidade da anestesia possa ser controlada rapidamente. Em particular, a concentração do sangue deve cair rapidamente para um nível subanestésico quando se cessa a administração, de modo a que o paciente recupere a consciência o mais rapidamente. Um estado semicomatoso prolongado, em que os reflexos respiratórios são fracos ou ausentes, é particularmente perigoso. Os pulmões são a única rota importante pela qual os anestésicos inalatórios entram e deixam o corpo. Para os anestésicos inalatórios modernos, a degradação metabólica é geralmente insignificante na determinação da sua duração de ação. Os anestésicos inalatórios são todos constituídos por moléculas pequenas e lipossolúveis que atravessam facilmente as membranas alveolares. Por conseguinte, são as taxas de entrada e saída do fármaco dos pulmões, através do ar inspirado e da corrente sanguínea (respetivamente), que determinam o comportamento cinético de um anestésico. Os anestésicos têm diferentes comportamentos cinéticos, uma vez que possuem diferentes solubilidades relativas no sangue e na gordura corporal. 11

12 Principais fatores que determinam a velocidade de indução e recuperação: Propriedades do anestésico: - Coeficiente de partição sangue: gás (solubilidade no sangue) - Coeficiente de partição de óleo: gás (solubilidade em gordura) Coeficiente de partição: expressa a solubilidade destes anestésicos em diferentes meios, sendo a razão entre a concentração dos mesmos em duas fases no equilíbrio. Fatores fisiológicos: - Taxa de ventilação alveolar - Débito cardíaco. Solubilidade dos Anestésicos de Inalação O coeficiente de partição sangue: gás é o principal fator que determina a taxa de indução e recuperação de um anestésico de inalação. Quanto menor for, mais rápida é a indução e a recuperação. Isto porque é a pressão parcial do gás no espaço alveolar que regula a concentração no sangue. Quanto mais baixo for o coeficiente de partição sangue: gás, mais rapidamente a pressão parcial do gás no espaço alveolar vai igualar a que está a ser administrada no ar inspirado. O coeficiente de partição óleo: gás determina a potência de um anestésico e também influencia a cinética da sua distribuição no corpo, sendo que uma alta lipossolubilidade atrasa a recuperação de uma anestesia. 12

13 Coeficiente de partição Fármaco Sangue: gás Óleo: gás Óxido nitroso Concentração alveolar mínima (%v/v) 0,5 1,4 100 Rápida Indução/Recuperação Efeitos adversos/desvantagens - Poucos efeitos adversos; - Risco anemia (com uso prolongado ou repetido); - Acumulação em cavidades gasosos. Isoflurano 1,4 91 1,2 Média - Poucos efeitos adversos; - Risco de isquemia cardíaca em pacientes suscetíveis. Desflurano 0,4 23 6,1 Rápida - Irritação do trato respiratório, tosse e broncospasmos. Sevoflurano 0,6 53 2,1 Rápida - Risco teórico de toxicidade renal devido ao fluoreto. Halotano 2, ,8 Média - Hipotensão; - Arritmias cardíacas; - Hepatotoxicidade (com uso repetido); - Hipertermia maligna (raro). Enflurano 1,9 98 0,7 Média - Risco de convulsões; - Hipertermia maligna (raro). Éter 12,0 65 1,9 Lenta - Irritação respiratória; - Náuseas e vómitos; - Risco de explosão. Indução e recuperação A concentração de anestésico no cérebro acompanha a concentração no sangue arterial. A cinética de transferência do anestésico entre o ar inspirado e o sangue arterial determina a cinética do efeito farmacológico. Quando um anestésico volátil é administrado, as respirações iniciais são diluídas no volume de gás residual nos pulmões, resultando numa redução na pressão parcial alveolar do anestésico, comparada com a mistura de gás inspirada. Com as respirações subsequentes, a pressão parcial alveolar sobe em direção ao equilíbrio. 13

14 Para um anestésico com um coeficiente de partição sangue: gás baixo, a absorção para o sangue será mais lenta, de modo que com respirações repetidas a pressão parcial no espaço alveolar vai subir mais rapidamente do que com um anestésico com um coeficiente de partição sangue: gás elevado. Assim, será necessário um menor número de respirações (logo, menos tempo) para atingir o equilíbrio. Portanto, quanto menor a solubilidade no sangue, mais rapidamente se atinge o equilíbrio. Figura mostra um processo de equilibração muito mais rápido para o óxido nitroso (agente de baixa solubilidade) do que para o éter (agente de alta solubilidade). As curvas representam a concentração alveolar (que reflete estreitamente a concentração sanguínea arterial) como uma função do tempo durante a indução (A) e recuperação (B). A transferência do anestésico entre o sangue e os tecidos também afeta a cinética de equilibração. 14

15 A figura mostra um modelo simples da circulação, no qual dois compartimentos teciduais estão incluídos. A gordura corporal tem um baixo fluxo sanguíneo, mas tem uma alta capacidade de receber anestésicos (atuando como um reservatório de fármaco durante a fase de recuperação) e constitui cerca de 20% do volume de um homem. Assim, para um anestésico como o halotano, que é cerca de 100 vezes mais solúvel em gordura do que em água, a quantidade presente na gordura após atingir o equilíbrio seria aproximadamente 95 % da quantidade total no corpo. Devido ao baixo fluxo de sangue para o tecido adiposo, são precisas muitas horas para o fármaco entrar e sair da gordura, o que resulta numa pronunciada fase lenta de equilibração. Quanto mais solúvel em gordura for o anestésico e mais gordo o paciente, mais pronunciada se torna esta fase lenta e a recuperação será também retardada. De entre os fatores fisiológicos que afetam a taxa de equilíbrio dos anestésicos de inalação, a ventilação alveolar é a mais importante. Fármacos depressores respiratórios, como a morfina, podem retardar a recuperação da anestesia. A recuperação da anestesia envolve os mesmos processos que a indução, mas ao contrário, ou seja, a rápida fase de recuperação seguida por uma fase lenta ( hangover ). Metabolismo e toxicidade O metabolismo, embora não quantitativamente importante como uma via de eliminação de anestésicos de inalação, pode gerar metabolitos tóxicos, como é o caso do clorofórmio (causa hepatotoxicidade associada à formação de radicais livres nas células do fígado), o metoxiflurano (não usado, 50% é metabolizado a flúor e oxalato, que causam toxicidade renal); e o halotano (cerca de 30% é convertido em brometo, ácido trifluoroacético e outros metabolitos implicados em raros casos de toxicidade hepática). A hipertermia maligna é causada pela produção de calor no músculo esquelético, devido à libertação excessiva de Ca 2+ do retículo sarcoplasmático. Ocorre contratura muscular, acidose, aumento do metabolismo e um aumento dramático na temperatura corporal que pode ser fatal se não for prontamente tratada. Esta condição é causada por anestésicos halogenados e fármacos bloqueadores neuromusculares despolarizantes. Tem também uma base genética, estando associada a mutações no gene que codifica o recetor de rianodina, que controla a libertação de Ca 2+ a partir do retículo sarcoplasmático. Todos os anestésicos inalatórios podem desencadear hipertermia maligna em indivíduos suscetíveis. É tratada com dantroleno, um relaxante muscular que bloqueia os canais de libertação de cálcio. Propriedades farmacocinéticas de anestésicos inalatórios (resumo) Rápida indução e recuperação são importantes propriedades de um agente anestésico, permitindo flexibilidade de controlo sobre a profundidade da anestesia. 15

16 A velocidade de indução e recuperação é determinada por duas propriedades do anestésico: solubilidade no sangue (coeficiente de partição sangue: gás) e solubilidade em gordura (solubilidade lipídica). Agentes com baixos coeficientes de partição sangue: gás produzem rápida indução e recuperação (óxido nitroso, desflurano); agentes com elevados coeficientes de partição sangue: gás apresentam indução e recuperação lenta (halotano). Agentes com elevada solubilidade em lípidos (por exemplo, halotano) acumulam gradualmente na gordura corporal e podem produzir uma 'hangover' prolongada se forem utilizados para uma operação longa. Alguns anestésicos halogenados (especialmente halotano e metoxiflurano) são metabolizados, o que não é importante para determinar a sua duração de ação, mas contribui para a toxicidade. Anestésicos de Inalação Individuais Os principais anestésicos inalatórios atualmente usados são o isoflurano, desflurano e sevoflurano, por vezes utilizados em combinação com o óxido nitroso. Óxido nitroso - Gás inodoro com muitas características vantajosas para anestesia; - Tem um início de ação e recuperação rápidos, devido ao seu baixo coeficiente de partição sangue: gás; - Analgésico eficaz em concentrações muito baixas, que não causam inconsciência. - Tem baixa potência; - É utilizado numa mistura 50:50 com O 2 para reduzir a dor durante o parto e nunca deve ser administrado como 100% do gás inspirado. Mesmo a 80% na mistura de gás inspirada, o óxido nitroso não produz anestesia cirúrgica; - Não é, portanto, utilizado por si só como um anestésico, mas é utilizado (como 70% de óxido nitroso em oxigénio) como um adjuvante para anestésicos voláteis, o que lhes permite serem usados em concentrações mais baixas; - Durante a recuperação da anestesia por óxido nitroso, a transferência do gás a partir do sangue para os alvéolos pode ser suficiente para reduzir, por diluição, a pressão parcial de oxigénio alveolar, produzindo hipoxia transitória (ou difusional). Isto é importante para pacientes com doenças respiratórias; - Tende a entrar nas cavidades gasosas do corpo, fazendo-as expandir, o que pode ser perigoso; - Dado por breves períodos, é desprovido de quaisquer efeitos tóxicos graves, mas a exposição prolongada (> 6h) provoca a inativação da metionina sintaxe, enzima necessária para a síntese de DNA e proteínas, resultando na depressão da medula óssea que pode causar anemia e leucopenia. Logo, deve limitar-se o seu uso em pacientes com anemia relacionada com a deficiência em vitamina B12. 16

17 Isoflurano Desflurano Sevoflurano Enflurano Halotano - Anestésico volátil mais utilizado; - Pouco metabolizado; - Similar ao enflurano, mas não tem a propriedade pró-convulsivante do mesmo; - Pode causar hipotensão e é um poderoso vasodilatador coronário; - Pode agravar a isquemia cardíaca em pacientes com doenças coronárias; - Irritante para o trato respiratório. - Quimicamente semelhante ao isoflurano, mas a sua baixa solubilidade no sangue e gordura leva a que tenha um início de ação e recuperação mais rápidos; - Muito utilizado como anestésico em cirurgias; - Pouco metabolizado; - Menos potente que os restantes fármacos descritos (exceto óxido nitroso); - Causa irritação das vias respiratórias, o que pode levar a tosse e broncospasmos; - Rápidos aumentos na profundidade da anestesia por desflurano podem ser associados a um aumento na atividade simpática, o que é indesejável em pacientes com isquemia cardíaca. - Similar ao desflurano, mas é mais potente e não causa o mesmo grau de irritação das vias respiratórias; - É parcialmente metabolizado (cerca de 3%) e é produzido fluoreto, mas não é suficiente para causar toxicidade;. Devido ao seu início de ação relativamente rápido, pode ser usado em algumas circunstâncias por si só para induzir a anestesia. - Anestésico halogenado similar ao halotano, mas menos metabolizado e com indução e recuperação mais rápidas (menos acumulação na gordura) do que o mesmo; - Originalmente apresentado como uma alternativa para o metoxiflurano; - Tem uma velocidade moderada de indução mas é pouco utilizado hoje em dia; - Pode causar convulsões, quer durante a indução quer na posterior recuperação da anestesia, especialmente em pacientes que sofrem de epilepsia. - Potente e não irritante; - O seu uso declinou em favor do isoflurano, devido ao potencial de acumulação de metabolitos tóxicos (cerca de 30% metabolizado); - Tem um marcante efeito relaxante no útero, o que pode causar hemorragia pósparto e limita a sua utilidade em obstetrícia; - Pode causar hipotensão e disritmias; - Risco de danos no fígado, se usado repetidamente em indivíduos suscetíveis; - Ainda é usado em medicina veterinária em espécies que não o metabolizam a produtos tóxicos, e é ocasionalmente usado na medicina humana quando é desejável uma lenta recuperação da anestesia. 17

18 Éter - Obsoleto; - Fácil de administrar e controlar; - Início de ação e recuperação lentos, com náuseas e vómitos pós-operatórios; - Propriedades analgésicas e relaxantes musculares; - Altamente explosivo; - Irritante para o trato respiratório. Aplicações clínicas de anestésicos gerais (resumo) Anestésicos intravenosos - Indução de anestesia (por exemplo, propofol ou tiopental); - Manutenção da anestesia durante a cirurgia ( anestesia venosa total, exemplo do propofol, por vezes em combinação com analgésicos e relaxantes musculares). Anestésicos inalatórios (gases ou líquidos voláteis) são utilizados para a manutenção da anestesia. A utilização de anestésicos em combinação com outros fármacos Apenas em procedimentos cirúrgicos simples e curtos se usa um único anestésico por si só; Durante as cirurgias complexas, são administrados vários fármacos, o que permite uma indução e recuperação muito mais rápidas, evita longos (e potencialmente perigosos) períodos de semiconsciência e evita também que ocorra depressão cardiorrespiratória. Estas combinações incluem: - Um sedativo ou pré-medicação ansiolítica (por exemplo, um benzodiazepínico); - Um anestésico intravenoso para indução rápida (por exemplo, propofol); - Um analgésico opióide perioperatório (por exemplo, remifentanil); - Um anestésico de inalação para manter a anestesia durante a cirurgia (por exemplo, óxido nitroso e isoflurano); - Um agente bloqueador neuromuscular para produzir um relaxamento muscular adequado (por exemplo, vecurónio); - Um agente antiemético (por exemplo, ondansetron); - Um antagonista muscarínico para prevenir ou tratar bradicardia ou para reduzir secreções brônquicas e salivares (por exemplo, atropina e glicopirrolato); - E, no final do procedimento, um agente anticolinesterásico (por exemplo, neostigmina que inibe reversivelmente a acetilcolinesterase) para reverter o bloqueio neuromuscular e um analgésico para alívio da dor no pós-operatório (por exemplo, um opióide como a morfina e/ou um anti-inflamatório não-esteróide, tal como o diclofenac). 18