Por quê? Variação ambiental Poligenes. Variação ambiental Poligenes. Normas de Reação. Fenótipo é qualquer característica mensurável.

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1 Fenótipo é qualquer característica mensurável. A grande maioria de fenótipos não tem categorias discretas e não tem um gene que seja necessário e suficiente para explicar sua variação Genótipos Mendelianos são sempre discretos, mas fenótipos podem ser discretos ou contínuos. Isto se tornou um problema sério para o Mendelismo e para a teoria de Darwin Isto explica a recepção negativa do Mendelismo quando foi publicado, e quando foi redescoberto em Por quê? O Mendelismo NÃO foi capaz de explicar os padrões de herança para a grande maioria da variação fenotípica Duas formas não mutuamente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Variação ambiental Poligenes Certas mutações em Drosophila melanogaster conferem diferentes tamanhos aos olhos destas moscas. No entanto, este tamanho também varia em função da temperatura a que as moscas estão expostas. Moscas com mutações que em uma temperatura produziriam olhos maiores, quando submetidas a outra temperatura podem ter um fenótipo completamente distinto. Normas de Reação Duas formas não mutualmente excludentes de genótipos discretos produzirem fenótipos contínuos: Variação ambiental Poligenes 1

2 Poligenes Loci Múltiplos Ronald A. Fisher Fisher observou que quando vários loci estão determinando um fenótipo, várias classes diferentes podem ser produzidas pela conjunção de diferentes alelos neste loci distintos. Dessa forma, quanto mais loci estiverem controlando um caráter maior a possibilidade de formação de fenótipos com valores distintos, o que nos aproxima de uma curva. Poucos Loci Muitos Loci Dois aspectos essenciais à maioria de características genéticas Complexidade da relação entre genótipo e fenótipo que representam uma interação entre múltiplos fatores genéticos e ambientais A confusão entre relações de causação e de causas da variação em sistemas complexos que requerem o estudo em nível populacional Causação e Causas da Variação O que Fisher determinou foi que existem fatores genéticos e ambientais que estão explicando parte da variação encontrada na determinação de um fenótipo. Existe uma diferença importante entre explicar causas da variação e relações de causa e efeito. Para entender a diferença entre elas iremos comparar escorbuto a fenilcetonúria. Em 1916, Fisher percebeu que: Poderia examinar as causas da Variação, mas não as relações de causa e efeito de fenótipos quantitativos. Portanto, o que importa a respeito de um fenótipo individual não é seu valor, mas o tanto que ele desvia da média da população; ou seja, o foco está na variação Herança quantitativa não pode ser estudada em indivíduos, mas apenas entre indivíduos em uma população. A distribuição pode ser completamente descrita por apenas 2 números: A média (µ) e a Variância (σ 2 ) 2

3 Modelo de Fisher Modelo de Fisher P ij = µ + g i + e j σ 2 p = σ 2 g + σ 2 e Phenotypic Variance = Genetic Variance + Unexplained Variance Ele está simplesmente dizendo que parte do fenótipo é determinado por um componente genético (g i ) e parte por um componente ambiental (e j ). Esta partição das causas da variação apenas podem ser feitas no nível da população. O fenótipo de um indivíduo é uma interação inseparável entre genótipo e ambiente. ApoE e colesterol em uma população canadense µ= σ 2 p = Freqüência relativa 2/3 Genóti po Freq. H-W P Colesterol total no soro (mg/dl) Passo 1: Calcular o fenótipo médio da população Passo 2: Calcular os desvios genotípicos Genóti po Genóti po Freq. H-W P P g i µ= ()(173.8)+()(161.4)+()(183.5)+()(136.0)+()(178.1)+()(180.3) µ = µ =

4 Genóti po Freq. H-W Passo 3: Calcular a Variância Genética Passo 4: Separar a variância fenotípica em variância genética e ambiental σ 2 p = g i σ 2 g = ()(-0.8)2 +()(-13.2) 2 +()(8.9) 2 +()(-38.6) 2 +()(3.5) 2 +()(5.7) 2 σ 2 g = 50.1 σ 2 g 50.1 σ 2 e Herdabilidade sentido amplo Herdabilidade sentido amplo h 2 B é a proporção da variação fenotípica que pode ser explicada pela variação genética entre indivíduos. Por exemplo, para o nível de colesterol na população canadense h 2 B = 50.1/732.5 = 0.07 Ou seja, 7% da variação nos níveis de colesterol nesta população é explicada pela variação genética no locus da ApoE. Herdabilidade sentido amplo Variação genética no locus ApoE é portanto uma causa de variação em níveis de colesterol nesta população. ApoE não causa o nível de colesterol de um indivíduo. O fenótipo de um indivíduo não pode ser particionado em fatores genéticos e não explicados. Herdabilidade sentido amplo Mede a importância da variação genética como contribuidora para a variação fenotípica em uma geração 4

5 µ= σ 2 p = Herdabilidade sentido amplo Mede a importância da variação genética como contribuidora para a variação fenotípica em uma geração Desenvolvimento h 2 B A questão mais importante (e mais difícil) envolve como esta variação fenotípica é passada para a próxima geração. Desenvolvimento µ= σ 2 p = Modelo de Fisher Meiose? h 2 B Desenvolvimento Assume que a distribuição dos desvios ambientais (e j ) é o mesmo a cada geração Estima um fenótipo para um gameta Fenótipos de Gametas Excesso médio de um gameta Efeito médio de um gameta Estas duas medidas são idênticas em uma população se acasalando ao acaso, portanto, somente consideraremos o excesso médio. 5

6 Quais genótipos um alelo irá encontrar após acasalamento ao acaso? Quais são as probabilidades dos seguintes genótipos após acasalamento ao acaso, dado que existe um alelo? Estas são as Probabilidades conditionais dos genótipos dado que houve acasalamento ao acaso e um dos gameta tem o alelo. 6

7 Desenvolvimento Desvios Genotípicos h 2 B Desenvolvimento h 2 B Desvios Genotípicos A média do desvio genotípico de um gameta com o alelo = ()(-13.2)+()(-38.6)+()(3.5) = O Excesso médio O excesso médio do alelo i é a média do desvio genotípico causado por um gameta com o alelo i após fertilização com um segundo gameta qualquer da população (retirado de acordo com as regras de acasalamento desta população) Desenvolvimento h 2 B Desvios Genotípicos Excesso médio de = ()(-0.8)+()(-13.2)+()(8.9) = -0.3 Alelos Freqüências Fenótipo (Excesso médio) Desenvolvimento h 2 B Desvios Genotípicos 8.9 Excesso médio de = ()(8.9)+()(3.5)+()(5.7) = 8.0 7

8 Alelos Freqüências Fenótipo (Excesso médio) Excesso médio de = ()(8.9)+()(3.5)+()(5.7) = 8.0 A sacada genial do trabalho do Fisher foi definir um fenótipo para um gameta, a base física de transmissão de fenótipos de uma geração para a outra. O excesso médio depende dos desvios genotípicos, que por sua vez dependem do valor fenotípico médio dos genótipos e no fenótipo médio do deme, que por sua vez depende das freqüências genotípicas. Excesso médio de = ()(8.9)+()(3.5)+()(5.7) = 8.0 O Excesso médio O excesso médio depende das freqüências gaméticas no pool gênico e no sistema de acasalamento. O conhecimento dos aspectos da variação fenotípica que são transmissíveis através de um gameta requer muito mais do que os fenótipos dos genótipos e pode apenas ser medido no nível do deme e seu pool gênico associado. O Modelo de Fisher Genotype O próximo passo é definir um valor fenotípico para um indivíduo diplóide - mede os aspectos do desvio fenotípico que podem ser transmitidos através de seus gametas. Valor Reprodutivo ou desvio genotípico aditivo é a soma dos efeitos médios (~excessos médios) de ambos gametas de um indivíduo. H-W Freq. g i -0.8 Alelos Freqüências Excesso médio g ai -0.3+(-0.3) (-12.6)

9 A variância genética aditiva A variância genética aditiva Genót. Observe que σ 2 g = 50.1 > σ2 a = 44.7 Freq. H-W É sempre verdade que σ 2 g > σ2 a g i g ai Desta forma, subdivimos a variância genética em um componente que é transmissível para a próxima geração e um componente que não é: σ 2 a =()(-0.6)2 +()(-12.9) 2 +()(7.7) 2 +()(-25.4) 2 +()(-4.6) 2 +()(16.0) 2 σ 2 a = 44.7 σ 2 g = σ2 a + σ2 d A variância genética aditiva σ 2 g = σ2 a + σ2 d A variância não-aditiva, σ 2 d, é chamada de Dominância em modelos de 1-locus. Dominância Mendeliana é necessária mas não suficiente para σ 2 d > 0. σ 2 d depende de dominância, freqüências genotípicas, freqüências alélicas e sistemas de acasalamento. A variância genética aditiva Para esta população canadense, σ 2 g = 50.1 and σ2 a = 44.7 Uma vez que σ 2 g = σ2 a + σ2 d 50.1 = σ 2 d σ 2 d = = 5.4 Partição da variância fenotípica em variância aditiva genética, não-aditiva genética e ambiental σ 2 p = A variância genética aditiva σ 2 g = σ2 a + σ2 d + σ2 i Em modelos multilocus, a variância não-aditiva é dividida em variância dominante e epistática (interação), σ 2 i. σ 2 g 50.1 σ 2 e Epistasia Mendeliana é necessária mas não suficiente para σ 2 i > 0. σ 2 a 44.7 σ 2 d 5.4 σ 2 e σ 2 i depende da epistasia, freqüências genotípicas, freqüências alélicas e sistemas de acasalamento. 9

10 10 A partição da variância σ 2 p = σ2 a + σ2 d + σ2 i + σ2 e A variância aditiva mede o que vai ser expresso na próxima geração independentemente das combinações alélicas, portanto, é o que pode ser rapidamente selecionado. Os outros componentes de variância genética (σ 2 d + σ2 i ) são criados e perdidos a cada geração. Herdabilidade (Sentido estrito) h 2 é a proporção da variância fenotípica que pode ser explicada pela variância genética aditiva entre os indivíduos. Herdabilidade (Sentido estrito) Por exemplo, para o nível de colesterol da população canadense h 2 = 44.7/732.5 = 0.06 Ou seja, 6% da variação nos níveis de colesterol nesta população é transmitida por gametas para a próxima geração a partir de variação genética aditiva no locus ApoE. Conceitos errôneos sobre a Herdabilidade Conceito errado 1: h 2 = herança A herança de uma característica se refere ao número de alelos e loci bem como suas relações de ligação (ou seja, os mecanismos Mendelianos) que influenciam tal característica, mais as regras pelas quais genótipos específicos produzem um fenótipo particular. A doença de Tay-Sachs Uma doença de locus único, autossômica, recessiva

11 11 A doença de Tay-Sachs A doença de Tay-Sachs Uma doença de locus único, autossômica, recessiva Uma doença de locus único, autossômica, recessiva O padrão de herança Mendeliano A relação do genótipo com o fenótipo Herdabilidade É a proporção da variação fenotípica na característica herdada que é transmitida através dos gametas em uma população específica. Uma característica tem que ser herdável para ter herdabilidade, mas o reverso não é verdade. A doença de Tay-Sachs A doença de Tay-Sachs Genótipo Viabilidade relativa 1 () 1 () t/t 0 (letal) Genótipo Viabilidade relativa 1 () 1 () t/t 0 (letal) Sob acasalamento ao acaso, µ = p 2 (1) + 2pq(1) + q 2 (0) = 1-q 2 Excesso médio(+) = a + = p(1-1+q 2 ) + q(1-1+q 2 ) = q 2 Excesso médio(t) = a t = p(1-1+q 2 ) + q(0-1+q 2 ) = -pq Quando q 0, a + 0 e a t 0 σ 2 a 0 e h 2 0 Enquanto t for raro (e é) e acasalamento é ao acaso, Tay-Sachs NÃO tem herdabilidade!

12 12 Correlações entre pais e filhos Quando q é muito pequeno, praticamente todo acasalamento na população será de 3 tipos: Correlações entre pais e filhos Quando q é muito pequeno, praticamente todo acasalamento na população será de 3 tipos: X X X X X X 1: 1: 1: 2: 1:t/t doença 1: 1: 1: 2: 1:t/t doença Não existe correlação entre os fenótipos de pais e filhos, h 2 =0 Herança enfoca causa e efeito h 2 enfoca causas da variação Conceito errado 2: Quanto maior a h 2, menos importante o ambiente Nunca verdadeiro para o indivíduo: o fenótipo de um indivíduo é uma interação inseparável entre genes e ambiente. Quanto maior a h 2, menos importante o ambiente Nunca verdadeiro para o deme: por exemplo, fatores ambientais podem determinar a média, µ, que não tem nenhum impacto na h 2 Estudo sobre QI em adoções Correlação entre mães biológicas e crianças = 0.44 Implica h 2 do QI é 2(0.44) = 0.88 Correlação entre mães adotivas e crianças 0 Implica que ambiente não é importante?

13 13 Estudo sobre QI em adoções Mães biológicas (µ = 86, σ = 15.75) Estudo sobre QI em adoções Mães adotivas (µ = 110, σ = 15) Freqüência relativa Freqüência relativa QI QI Estudo sobre QI em adoções Crianças adotadas (µ = 107, σ = 15.1) Estudo sobre QI em adoções Crianças adotadas Freqüência relativa Freqüência relativa Mães biológicas Mães adotivas QI QI Mães biológicas Mães adotivas Crianças adotadas Forte correlação entre mães e filhos

14 14 Estudo sobre QI em adoções Nenhuma correlação entre mães adotivas e filhos QI tem alta herdabilidade e variação genética é a maior causa das diferenças em QI entre crianças adotadas QI de crianças adotadas foi fortemente influenciado por fatores socioeconômicos. Isto não é contraditório! Conceito Errado 3: Se uma característica tem herdabilidade em duas populações e as populações tem médias diferentes, então as diferenças entre as duas populações é genética. h 2 é uma estatística de dentro da população: nem pode ser definida entre populações h 2 não depende de valores médios de forma alguma; as médias são irrelevantes para a h 2 Raça e QI nos EUA QI é herdável em Afro-americanos e em Euro- Americanos As duas populações diferem em ~15 Pontos no QI Skodak e Skeels mostraram que isso poderia ser completamente devido a fatores sócio-econômicos Diferenças genéticas e ambientais existem entre as populações Portanto, como decidir se fatores genéticos, ambientais, ou ambos, causam esta diferença de média? Seja como Mendel, faça cruzamentos! Cruzamentos inter-raciais entre descendentes de africanos e europeus ocorrem em vários países Dependendo da cultura, a prole deste cruzamento é considerada como membros de uma raça, porém esta raça varia dependendo do país. Pode quantificar o grau de mistura para um indivíduo específico usando marcadores genéticos múltiplos Pode ainda controlar o status sócio-econômico Scarr et al, 1977 Usou marcadores genéticos para tipar Afroamericanos para seu grau de ancestralidade africana ou européia Se diferenças entre europeus e africanos se devem a diferenças genéticas entre as populações, isto deve estar correlacionado com o grau de ancestralidade africana. Cor da pele foi correlacionada a tipo de ancestralidade (r=0.3), implicando diferenças genéticas entre populações para cor de pele.

15 15 Scarr et al, 1977 Olhou em 5 testes diferentes de habilidade cognitiva, seja separadamente, ou combinados. Nenhuma correlação detectada Scarr et al, 1977 Este estudo foi replicado por outros, até mesmo em outros países, com definições diferentes de raça Nenhuma correlação é encontrada em nenhum estudo. Portanto, ao contrário da cor da pele, não existe evidência para diferenças genéticas entre africanos e europeus em habilidades cognitivas. A alta h 2 de QI dentro de cada população é irrelevante para esta conclusão. Cor do cabelo em dois s 1 2 AA aa h 2 = 0 (não há variação genética) h 2 = 0 (não há variação genética) 100% da diferença na cor de cabelo entre estas populações é genética neste exemplo. h 2 é completamente irrelevante para a base genética das diferenças entre as populações.