Metabolismo dos aminoácidos Utilização de aminoácidos na síntese de compostos não proteícos:

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1 BIOQUÍMICA Ensino teórico - 1º ano Mestrado Integrado em Medicina 2010/ ª aula teórica Metabolismo dos aminoácidos Utilização de aminoácidos na síntese de compostos não proteícos: - Aminas biogénicas (catecolaminas, serotonina, histamina) - GABA - Monóxido de azoto ou óxido nítrico (NO) - Creatina e creatina-fosfato - Glutatião 3-Jan-11 Objectivos 1. Analisar a formação de compostos não proteicos derivados dos aminoácidos 2. Identificar as principais funções de compostos não proteicos derivados dos aminoácidos 1

2 Síntese de compostos não proteícos a partir de aminoácidos - Aminas biogénicas Catecolaminas: dopamina, noradrenalina e adrenalina (tirosina) Serotonina (triptofano) Histamina (histidina) - GABA ou ácido γ-aminobutírico (glutamato) - Óxido nítrico ou monóxido de azoto (L-arginina) - Creatina e creatina-p (glicina e arginina) - Glutatião (glutamato, cisteína e glicina) Catecolaminas: dopamina, noradrenalina e adrenalina (tirosina) 2

3 Síntese de Dopamina, Norepinefrina e Epinefrina (derivados da tirosina, Tyr) Neurónios Cu Medula adrenal DOPA: dihidroxifenilalanina AdoMet, S-Adenosilmetionina AdoHcy, S-Adenosilhomocisteina Derivados da fenilalanina e tirosina Tiroglobulina-Tyr Triiodotironina (T3) Tiroxina (T4) phenylalanine hydroxylase (Tirosinase) melanina. As catecolaminas. Dopamina. Norepinefrina. Epinefrina. A melanina. A tiroglobulina H. tiroideias dopamine hydroxylase Stress Activated by glucocorticoids from adjacent adrenal cortex (SAM) BH4= tetrahidrobiopterina PLP= piridoxal fosfato (vit B6) 3

4 Metabolismo da dopamina pela monoaminoxidase (MAO) e pela catecol-o-metiltransferase (COMT) Receptor tipo D 1 ( AMPc) Receptor tipo D 2 ( AMPc) DA: dopamina, DOPAC: ácido dihidroxifenilacético, 3-MT; 3-metoxitiramina; HVA: ácido homovanílico MAO (mitocondrial) Metabolismo da Norepinefrina Noradrenalina Neurónio Fígado COMT (citosólica) URINA MAO = MonoAminOxidase COMT = Catecol-O-MetilTransferase Ácido vanilmandélico 4

5 Produtos de degradação das catecolaminas (ácido vanilmandélico) Vias de biossíntese da melanina a partir da tirosina (melanócitos) 5

6 Serotonina (triptofano) 6

7 Serotonina Inicialmente identificada devido a efeito na constrição do sistema vascular associado à musculatura lisa; Designada por serotonina por ser um serum tonic factor libertado das plaquetas para o plasma durante a coagulação sanguínea; A serotonina é lipofílica não passa a BHE! Identificada no cérebro em Siegel et al (2006) Basic Neurochemistry, 7ª Ed., Elsevier, Ch.13. Serotonina 7

8 Derivados do triptofano: serotonina, melatonina e niacina Melatonina Vit B3 Metabolismo da Serotonina ou 5-Hidroxitriptamina (derivado do triptofano, Trp) BH4 PLP Na glândula pineal a serotonina é convertida em melatonina. 8

9 Três enzimas necessitam de 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina Fenilalanina hidroxilase Tirosina hidroxilase Hidroxilação dos anéis aromáticos Triptofano hidroxilase Acção da Serotonina - Inibição do apetite - Regulação do humor - Regulação da Temperatura corporal - Percepção da dor - Regulação do sono - Agregação plaquetar

10 Neurotransmissão serotoninérgica acção de fármacos - Histamina (histidina) 10

11 Derivados da histidina: Histamina CÉREBRO (neurotransmissor/neuromodulador) A histamina também é um importante mediador das respostas alérgicas da pele, nariz e olhos; causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular (edema) e contração da musculatura lisa. HDC, Histidina descarboxilase DAO, Diamina oxidase HMT, Histamina metiltransferase Ácido γ-aminobutírico ou GABA (glutamato) 11

12 Derivado do glutamato: GABA (ácido γ-aminobutírico) - principal neurotransmissor inibitório no SNC - papel na modulação neuroendócrina (GAD) Metabolismo do GABA Shunt do GABA (GABA-T = GABA Transaminase) 12

13 Óxido nítrico, monóxido de azoto ou NO (L-arginina) Síntese de NO - monóxido de azoto - (arginina) Acções:. Relaxamento muscular. Neuromodulador (potenciação e memória). Crescimento e morte das células. Citotoxicidade mediada pelos macrófagos 13

14 NO Radical formado a partir de L-arginina pela NOS (Sintetase do Óxido Nítrico) L-arginina + O 2 + NADPH Ca 2+ NOS FAD, FMN, heme, BH4 citrulina + NO + NADP Existem três tipos de NOS: enos, nnos e inos NO actua como molécula sinalizadora ou efectora NO interfere com o crescimento e diferenciação celular activa a Guanilato ciclase Bioquímica do NO: Reage com o oxigénio formando nitritos Reage espontaneamente com o anião superóxido (O 2 - ) e forma peroxinitrito (ONOO - ) stresse nitrativo NO e vasodilatação Guanylate cyclase 14

15 Creatina e Creatina-P (glicina e arginina) Síntese de creatina, creatina-p e creatinina. No músculo esquelético e cardíaco: - Creatina-P (armazena energia) cede Pi para síntese de ATP - [Creatina] é proporcional à massa muscular. A creatinina avalia a taxa de filtração glomerular (N= mg/100 ml) ATP ADP 15

16 Glutatião ou GSH (glutamato, cisteína e glicina) Síntese do Glutatião (GSH) 16

17 Glutationa (GSH) como defesa anti-oxidante (reacção de Fenton) Peroxidase da glutationa: Importante sistema de remoção de H 2 O 2, formando GSSG, depois regenerado pela redutase da glutationa Ciclo do γ-glutamil ou Ciclo de Meister Importância do GSH no mecanismo de absorção de aminoácidos e pequenos peptídeos no intestino delgado, rim e SNC Glutatião (GSH): γ-glu-cys-gly γ-glutamyl transpeptidase 17

18 Produtos derivados dos aminoácidos Neurotransmissores/neuromoduladores: - Glutamato, Glicina - GABA (= ácido γ-aminobutírico) (glutamato) - Aminas biogénicas Catecolaminas: dopamina, noradrenalina e adrenalina (tirosina) Serotonina (triptofano) Histamina (histidina) - NO (arginina) Aminoácidos Derivados de AA Metabolismo da glicina e serina Creatina Creatina-P (glicina e arginina) GSH (glutamato, cisteína, glicina) 18

19 Produtos derivados de aminoácidos Cisteína PC PE Fosfatidilserina (PS) Serina Esfingosina Tetrahidrofolato (THF) Metil-THF Metileno-THF Esfingolípidos + Homocisteína + vit B12 Metionina Purinas Glicina + Arg Ácidos biliares (ác. glicocólico) Porfobilinogénio Porfirinas Glutatião Creatina + Glu Heme BIOQUÍMICA Ensino teórico - 1º ano Mestrado Integrado em Medicina 2010/ ª aula teórica Metabolismo dos aminoácidos * Síntese e degradação do heme 19