Metabolismo dos aminoácidos: - Síntese e degradação dos aminoácidos. Objectivos: Analisar o metabolismo dos aminoácidos:

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1 BIOQUÍMICA Ensino teórico - 1º ano Mestrado Integrado em Medicina 2010/ ª aula teórica Metabolismo dos aminoácidos: - Síntese e degradação dos aminoácidos 13-dez-10 Objectivos: Analisar o metabolismo dos aminoácidos: 1. Explicar o papel das reacções de transaminação (transferência de grupos amina) no metabolismo dos aminoácidos 2. Identificar os principais precurssores na biossíntese dos aminoácidos 3. Descrever a degradação do esqueleto carbonado dos aminoácidos em intermediários metabólicos e a sua utilização como fonte de energia 1

2 O Homem só sintetiza 11 dos 20 AA das proteínas AA essenciais (provenientes da dieta) AA agrupados em 6 famílias biossintéticas 2

3 Transferência de grupos amina na síntese de aminoácidos Síntese por transaminação Sintese a partir de α-cetoácidos - glutamato (α-cetoglutarato) - aspartato (oxaloacetato) - alanina (piruvato) Cofactor: piridoxal fosfato (vit. B6) Os 3 AA cujo grupo α- amina não é removido por transaminação: Lisina, Arginina e Treonina. Transferência de grupos amina na síntese de aminoácidos Síntese por amidação Glutamato (Glu) + ATP + NH 4 + Glutamina (Gln) + ADP + P i + H + Glutamina sintetase 3

4 1 Síntese dos aminoácidos X Família do Glutamato 4

5 Transaminase Glu cinase + Glu desidrogenase (matriz mitocondrial) (não-enzimática) Via alternativa: Arg Orn Glu Pro Pirroline carboxilato redutase Síntese dos aminoácidos 2 X 5

6 2 Família do Aspartato TGO Aspartato transaminase (TGO): L-Glutamato + Oxaloacetato α-cetoglutarato + L-Aspartato Asparagina sintetase Sintese por amidação: Síntese 4 dos aminoácidos X 3 6

7 3 Histidina 4 Família do Piruvato TGP Alanina transaminase (TGP): L-Glutamato + Piruvato α-cetoglutarato + L-Alanina Síntese dos aminoácidos 5 X 7

8 5 Família dos AA aromáticos * * * Phe hidroxilase * Síntese em bactérias e plantas Fenilpiruvato Fenilalanina Tirosina Fenillactato Fenilacetato Proteínas Melanina Catecolaminas Fumarato Fenilalanina hidroxilase requer 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina como cofactor. Fenilcetonúria surge devido ao défice em fenilanalina hidroxilase ou ao défice em dihidrobiopterina redutase. 8

9 Síntese dos aminoácidos X 6 6 Família da Serina 9

10 Síntese da Glicina e Cisteína e Metabolismo da Metionina Importância do ácido fólico: tetrahidrofolato (THF) metileno-tetrahidrofolato metil-tetrahidrofolato tetrahidrofolato (THF) 10

11 Metabolismo da glicina e serina (metileno-tetrahidrofolato ) 11

12 Metabolismo da Metionina e Síntese da Cisteína a partir da Serina Trans-sulfuração e metilação (SAM) Catabolismo dos AA : Treonina Acetil-CoA Glicina Triptofano Serina Alanina Piruvato Cisteína Acetil-CoA Isoleucina Metionina Propionil-CoA Valina Metilmalonil-CoA Succinil-CoA Propionyl-CoA TCA Succinyl-CoA Síntese da Cisteína Dador de enxofre (S) Homocisteína S-Adenosilmetionina Esqueleto carbonado Serina 12

13 Metabolismo da metionina e ácido fólico (metil-thf) Síntese de metionina e S-adenosilmetionina (SAM) Via do tetrahidrofolato (THF) e da homocisteína 13

14 Défices enzimáticos que causam Homocistinúria Homocistinúria (défice em): - Cistationina sintetase - Metionina sintetase - MetilenoTHF redutase, e/ou - vitamina B12 (cobalamina) AA agrupados em 6 famílias biossintéticas Ribose 5-P Eritrose 4-P 1. Ser (3-PG) 2. Asp (OAA) 3. Glu (α-kg) 4. Val/Leu/Ala (piruvato) 5. AA aromáticos (PEP, E-4-P) 6. His (Ribose-5-P) 3-Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvato OAA α-cetoglutarato 14

15 Manutenção do pool de aminoácidos Marks DB, Marks AD, Smith CM, 1996 (Basic Medical Biochemistry, a clinical approach) CATABOLISMO dos AMINOÁCIDOS 20-25% (mas até 90%) do aporte energético provém do catabolismo proteíco 15

16 CATABOLISMO dos AMINOÁCIDOS Remoção do grupo -NH 2 - Transaminação (transaminases) - Desaminação oxidativa (desidrogenases) - NH 2 NH 4+ Ureia Ciclo da ureia Metabolização do esqueleto carbonado AA cetogénicos Acetil-CoA ácidos gordos Acetoacetil-CoA corpos cetónicos AA glicogénicos Piruvato Oxaloacetato α-cetoglutarato Fumarato Succinil-CoA neoglicogénese Degradação dos aminoácidos Os esqueletos hidrocarbonados dos 20 a.a. que constituem as proteínas produzem 7 produtos de degradação diferentes. Glicogénicos 1. α-cetoglutarato; 2. Succinil-CoA; 3. Fumarato; 4. Oxaloacetato; 5. Piruvato Gliconeogénese Cetogénicos NÃO PODEM SER CONVERTIDOS EM GLUCOSE Lisina Leucina 6. Acetil-CoA 7. Acetoacetato - Síntese de corpos cetónicos - Lípidos (ácidos gordos TG) - Isoprenóides colesterol Glicogénicos + Cetogénicos Fenilalanina Triptofano Tirosina Isoleucina Treonina AA aromáticos 16

17 Destino dos esqueletos carbonados Threonine Tyrosine Threonine AA PIRUVATO ACETIL-COA Acetyl-CoA Treonina Acetil-CoA Glicina Triptofano Serina Alanina Piruvato Cisteína Acetil-CoA 17

18 AA (4C) OXALOACETATO Asparagina Aspartato Oxaloacetato AA (5C) α-cetoglutarato Arginina Ornitina Prolina Glutamato-γ-semialdeído Histidina Glutamato Glutamina α-cetoglutarato 18

19 AA (5 C) α-cetoglutarato AA não-polares SUCCINIL-CoA (Metilcobalamina) Isoleucina Metionina Propionil-CoA Valina Metilmalonil-CoA Succinil-CoA 19

20 Pathway common to metabolism of fatty acids with odd number of Cs Methylmalonyl-CoA mutase Vit B12 ( anemia perniciosa) TCA Catabolismo dos aminoácidos de cadeia lateral ramificada Trp, Lys Phe, Tyr Maple Syrup Urine Disease (erro congénito do metabolismo dos AA de cadeia lateral ramificada) TCA Deficiência da descarboxilação oxidativa leucina, valina, isoleucina α-cetoácidos (acidose orgânica) Ac. Gordos CHL 20

21 AA Catabolismo dos aminoácidos aromáticos (Phe, Tyr, Trp) e cetogénicos ACETOACETATO ACETIL-COA AA Fenilalanina Tirosina Triptofano Acetoacetato Lisina Acetoacetil-CoA Leucina Acetil-CoA FUMARATO Fenilalanina Tirosina Fumarato Três enzimas requerem 5,6,7,8 tetrahidrobiopterina Fenilalanina hidroxilase Tirosina hidroxilase Hidroxilação dos aneis aromáticos Triptofano hidroxilase 21

22 Deficiências hereditárias do metabolismo da Phe e Tyr (2 AA aromáticos) Degradação oxidativa dos aminoácidos Esqueletos carbonados dos AA glicogénicos Piruvato, α-cetoglutarato; Succinil-CoA; Fumarato, Oxaloacetato Glicose Esqueletos carbonados dos AA cetogénicos Acetil-CoA ou Acetoacetato Ácidos gordos ou Corpos cetónicos 22

23 Patologias associadas ao metabolismo dos aminoácidos Os erros congénitos do metabolismo podem ser devido a perda total ou parcial de actividade enzimática. Na ausência de tratamento estas alterações acompanham-se de atraso mental São maioritariamente patologias pediátricas Ocorrem com uma frequência inferior a 1/ BIOQUÍMICA Ensino teórico - 1º ano Mestrado Integrado em Medicina 2010/ ª aula teórica Metabolismo dos aminoácidos - Ciclo da ureia 14-dez-10 23