Catabolismo dos aminoácidos 1

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1 Catabolismo dos aminoácidos 1 1- No decurso do seu catabolismo os aminoácidos perdem os seus átomos de azoto que, na sua maioria, são incorporados na ureia e excretados na urina. Uma parte importante também é excretada na urina na forma de iões amónio. (i) A porção não azotada das moléculas dos aminoácidos (os esqueletos carbonados) pode, em certos casos, gerar intermediários do ciclo de Krebs ou da glicólise; nestes casos os aminoácidos dizem-se glicogénicos porque administrados a um animal em jejum podem na gliconeogénese formar glicose e aumentar a glicemia. (ii) Pelo menos num caso, o caso da leucina, os produtos do catabolismo são o acetoacetil-coa e o acetil-coa e não se geram intermediários do ciclo de Krebs ou da glicólise; a leucina não é um aminoácido glicogénico porque nenhum dos produtos formados a partir dela é substrato da gliconeogénese e diz-se cetogénica porque pode, via acetoacetil-coa e/ou acetil-coa, gerar corpos cetónicos. (iii) Os aminoácidos que, no decurso do seu catabolismo, se desdobram levando à formação de acetil-coa e a intermediários do ciclo de Krebs ou da glicólise costumam ser classificados como simultaneamente glicogénicos e cetogénicos. 2- Os intermediários do ciclo de Krebs, nos órgãos que contêm carboxicínase do fosfoenolpiruvato, podem, via fosfoenolpiruvato, gerar piruvato e este pode, por acção da desidrogénase do piruvato, gerar acetil-coa que é oxidado a CO 2. O facto de os aminoácidos poderem gerar piruvato e/ou intermediários do ciclo de Krebs e/ou acetil-coa permite compreender que podem contribuir para a síntese de ATP sendo a par com os glicídeos e os lipídeos "compostos energéticos". No entanto, se considerados individualmente, o contributo para esta síntese de cada um dos aminoácidos é relativamente pouco importante. 3- A asparagina (4C,2N), por acção da asparagínase, é hidrolisada gerando aspartato (4C,1N) e amoníaco (asparagina + H 2 O aspartato + NH 3 ). O aspartato por transaminação (aspartato + α-cetoácido oxalacetato + α-aminoácido) gera oxalacetato (4C) que é um intermediário do ciclo de Krebs. No ciclo da ureia, o aspartato também reage com a citrulina (argininosuccinato sintétase) originando arginino-succinato. Nesta via metabólica o azoto do aspartato incorpora-se na ureia e o esqueleto carbonato sai como fumarato (4C) que é também intermediário do ciclo de Krebs. 4- De forma semelhante, a glutamina (5C,2N), por acção da glutamínase, dá origem a glutamato (glutamina + H 2 O glutamato + NH 3 ) e o glutamato (5C,1N) por transaminação gera o intermediário do ciclo de Krebs α-cetoglutarato (glutamato + α-cetoácido α- cetoglutarato + α-aminoácido). No caso do glutamato a formação do α-cetoglutarato (5C) também pode ser o resultado da acção da desidrogénase do glutamato (glutamato + NAD + + H 2 O α-cetoglutarato + NADH + NH 3 ). 5- A via catabólica da alanina (3C,1N) é muito simples e envolve apenas a acção de uma transamínase (alanina + α-cetoácido piruvato + α-aminoácido) que dá origem ao α- cetoácido correspondente, o piruvato (3C). 6- Numa reacção fisiologicamente reversível a hidroxi-metil-transférase da serina pode catalisar a interconversão da serina (3C,1N) e da glicina (2C,1N); na reacção também ocorre a interconversão do H4folato e do N5,N10-metileno H4folato (serina + H4folato glicina + N5,N10-metileno H4folato + H 2 O). A glicina pode ser oxidada pela acção catalítica do 1 Em reunião realizada no dia resolveu-se que se deve falar do metabolismo dos esqueletos carbonados dos aminoáciodos destacando os seguintes exemplos: alanina, glutamina, glutamato, aspartato, asparagina, glicina, serina, fenilalanina, tirosina, metionina, cisteína, leucina, isoleucina, triptofano. Em notas gerais também se alude ao catabolismo de outros aminoácidos. Página 1 de 6

2 Página 2 de 6 complexo de clivagem de glicina; este complexo usa como aceitador de metilo o H4folato e na reacção forma-se CO 2, NH 3 e também N5,N10-metileno H4folato (glicina + NAD + + H4folato CO 2 + NH 3 + NADH + N5,N10-metileno H4folato). Assim, por acção sequenciada da hidroxi-metil-transférase da serina e do complexo de clivagem de glicina a serina pode ser completamente oxidada com formação de dois equivalentes de N5,N10- metileno H4folato. A serina pode, por acção de outras enzimas, formar piruvato; o processo mais simples envolveria a acção da desidrátase da serina (serina piruvato + NH 3 ). Por acção sequenciada da hidroxi-metil-transférase da serina e da desidrátase da serina a glicina pode também dar origem a piruvato. 7- A cisteína (3C,1N,1S) contém um grupo tiol. O grupo amina é transferido para um α- cetoácido aceitador em reacções de transaminação e o grupo tiol é oxidado gerando, em última análise, sulfato que é excretado na urina. O piruvato é também um dos produtos gerados no catabolismo da cisteína. 8- No processo catabólico da metionina (5C,1N,1S) esta começa por reagir com o ATP gerando S-adenosil-metionina (ATP + metionina S-adenosil-metionina + Pi + PPi). Um dos carbonos da metionina (o do metilo ligado ao enxofre) acaba transferido para vários aceitadores (metil-transférases: S-adenosil-metionina + aceitador S-adenosil-homocisteína + aceitador metilado) formando-se um intermediário contendo adenosina e homocisteína: a S- adenosil-homocisteína. O átomo de enxofre da homocisteína (4C,1N,1S) acaba transferido para a serina (3C,1N) que se converte em cisteína (3C,1N,1S). O átomo de azoto da homocisteína perde-se por desaminação de um dos intermediários, a homoserina (desamínase da homoserina: homoserina α-cetobutirato + NH 3 ). Os carbonos da homocisteína dão origem ao α-cetobutirato (4C); o α-cetobutirato pode gerar propionil-coa que leva à formação de succinil-coa que é um intermediário do ciclo de Krebs. Embora a metionina seja um aminoácido nutricionalmente indispensável existe um mecanismo que permite "salvar" metionina em processo catabólico: a homocisteína é aceitadora do grupo metilo do N5-metil- H4folato regenerando-se metionina (N5-metil-H4folato + homocisteína H4folato + metionina). 9- No catabolismo da tirosina (9C,1N) a primeira reacção é uma transaminação onde o grupo amina é transferido para o α-cetoglutarato formando-se para-hidroxifenilpiruvato e glutamato. Numa sequência complexa de reacções o para-hidroxifenilpiruvato dá origem a um intermediário (fumaril-acetoacetato) que é hidrolisado cindindo-se em fumarato (que é um intermediário do ciclo de Krebs) e acetoacetato. O acetoacetato é um corpo cetónico que no seu catabolismo gera acetil-coa. Os mesmos produtos também se formam no catabolismo da fenilalanina (9C,1N) porque este aminoácido se converte em tirosina. A primeira doença genética conhecida, a alcaptnúria, é uma deficiência de uma enzima envolvida no catabolismo da tirosina, a oxídase do ácido homogentísico. Nesta doença, que não põe em risco a vida, a acumulação de ácido homogentísico causa, como sinal mais relevante, uma urina que escurece em contacto com o ar. 10- A fenilalanina (9C,1N) converte-se em tirosina por acção de uma enzima hepática, a hidroxílase da fenilalanina (fenilalanina + tetrahidrobiopterina + O 2 tirosina + dihidrobiopterina + H 2 O). Nesta reacção a fenilalanina e a tetrahidrobiopterina são oxidadas pelo oxigénio molecular originando, respectivamente, tirosina e dihidrobiopeterina; a regeneração da tetrahidrobiopterina ocorre por acção de uma redútase dependente do NADPH (redútase da dihidrobiopterina: dihidrobiopterina + NADPH tetrahidrobiopterina + NADP + ). Quando uma destas enzimas está deficiente ocorre a acumulação de fenilalanina que pode por transaminação gerar fenilpiruvato. Um dos produtos a que o fenilpiruvato pode dar origem é o fenilacetato que surge na urina em quantidades elevadas nesta situação patológica (designada de fenilcetonúria). Embora se desconheça a razão, a fenilcetonúria provoca lesões no cérebro em desenvolvimento e, consequentemente, atraso mental grave. A situação pode ser

3 Página 3 de 6 prevenida com uma dieta pobre em fenilalanina durante os primeiros 6 anos de vida. Em Portugal colhe-se sangue a todos os bébés com o objectivo de detectar (e tratar) precocemente esta doença. A doença é autossómica recessiva e tem uma incidência relativamente elevada (1/13000 nascimentos) significando que a incidência de heterozigotos é de 1/60. Desconhecese o motivo da alta incidência do gene sendo legítimo especular que poderá estar relacionado com selecção positiva dos heterozigotos em situações em que a fenilalanina escasseia na dieta. 11- A primeira enzima envolvida no catabolismo do triptofano (11C,2N) é uma oxigénase cuja acção leva à abertura do anel indole. Embora o triptofano possa gerar acetoacetil-coa, na via catabólica do triptofano ocorrem reacções laterais que podem levar à formação de produtos alternativos. A cinurenina é o primeiro intermediário da via catabólica que pode ser substrato em processos reactivos alternativos. Num destes processos a cinurenina leva à formação de 3- hidroxiantranilato e alanina; no outro gera-se ácido cinurénico que é excretado na urina. Porque no seu catabolismo o triptofano pode gerar alanina (que gera piruvato) e acetoacetil- CoA é classificado como sendo um aminoácido simultaneamente glicogénico e cetogénico. Na via metabólica que converte o 3-hidroxiantranilato em acetoacetil-coa forma-se um intermediário que, em reacções alternativas, pode gerar o ribonucleotídeo do ácido nicotínico, precursor na síntese do NAD + e do NADP O catabolismo do aminoácido ramificado isoleucina (6C,1N) e o da leucina (6C,1N) inicia-se com a perda dos grupos α-amina em reacções de transaminação. Os esqueletos carbonados correspondentes formados são α-cetoácidos ramificados que, pela acção catalítica de uma desidrogénase com actividade semelhante à que catalisa a oxidação descarboxilativa do piruvato, α-cetoglutarato e α-cetobutirato, originam acil-coa ramificados distintos (αcetoácidos ramificado + CoA + NAD + acil-coa ramificado + CO 2 + NADH). Subsequentemente as vias metabólicas divergem. Um dos intermediários da via catabólica da isoleucina sofre cisão (neste caso tiolítica) originando acetil-coa e propionil-coa; num processo já referido a propósito do catabolismo da metionina o propionil-coa gera succinil- CoA. Também um dos intermediários da via catabólica da leucina (o β-hidroxi-β-metilglutaril-coa) sofre cisão (por acção da líase do β-hidroxi-β-metil-glutaril-coa) e, neste caso, os compostos gerados são o acetoacetato e a acetil-coa. 13- De acordo com o critério referido no ponto 1 seriam classificados como aminoácidos cetogénicos a leucina e a lisina. A treonina, a tirosina, a fenilalanina, o triptofano e a isoleucina seriam classificados como simultaneamente cetogénicos e glicogénicos. A asparagina, o aspartato, a glutamina, o glutamato, a arginina, a ornitina, a prolina, a histidina, a alanina, a serina, a glicina, a cisteína, a hidroxiprolina, a metionina e a valina seriam aminoácidos glicogénicos. 14- Com excepção da glicina e da serina que podem ser completamente oxidados a CO 2 pela acção do complexo de clivagem da glicina, a oxidação completa dos aminoácidos implica, mesmo no caso dos aminoácidos glicogénicos (asparagina, aspartato, glutamina, glutamato, arginina, ornitina, prolina, histidina, alanina, serina, glicina, cisteína, hidroxiprolina, metionina e valina) e dos simultaneamente glicogénicos e cetogénicos (treonina, tirosina, fenilalanina, triptofano e isoleucina), a formação de acetil-coa e o envolvimento das enzimas do ciclo de Krebs. 15- No seu processo catabólico, a perda dos átomos de azoto dos aminoácidos pode ocorrer em diferentes tipos de reacções. (1) Nos casos da glutamina e da asparagina o azoto do grupo amida sai como amoníaco por hidrólise. (2) O grupo α-amina do glutamato e da glicina pode perder-se por desaminação oxidativa formando-se amoníaco. (3) Pelo menos no caso do glutamato uma forma alternativa é o envolvimento de reacções de transaminação. As reacções de transaminação são catalisadas por transamínases e a maioria dos aminoácidos pode perder o grupo α-amina em reacções catalisadas por transamínases em que os aminoácidos funcionam como dadores do grupo amina. A transferência directa do grupo α-amina do

4 aminoácido não transformado em reacções catalisadas por transamínases não ocorre normalmente (ou não parece ter importância metabólica) no catabolismo da glicina, da serina, da treonina, da metionina, da lisina, da arginina, da histidina, da prolina, da hidroxiprolina, do triptofano e da fenilalanina. Contudo, é de salientar, que a análise das vias metabólicas permite compreender a importância deste tipo de reacções na perda dos grupos α-amina de muitos dos aminoácidos acima referidos: nos casos da lisina, da arginina, da prolina, da hidroxiprolina, do triptofano e da fenilalanina são catabolitos α-aminados destes aminoácidos que perdem o grupo amina em reacções de transaminação clássicas. Os grupos amina terminais da ornitina (formada a partir da arginina) e da lisina também se perdem em reacções que se podem designar de "transaminação": no caso da ornitina a transamínase envolvida na perda do grupo 5-amina é semelhante às outras transamínases, no caso da lisina a reacção de transferência do grupo 6-amina para o α-cetoglutarato envolve duas enzimas. (4) Nos casos da serina, da treonina e da histidina a perda do grupo amina é catalisado por líases. Uma dos intermediários no catabolismo da metionina, a homoserina, também perde o grupo α-amina por acção de uma líase (5) A histidina contém, no anel imidazol, dois azotos sendo que um deles gera o grupo α- amina do glutamato; o outro sai ligado a uma unidade monocarbonada gerando formimino-h4- folato que por desaminação não hidrolítica (uma líase) dá origem a amoníaco. (6) O azoto do anel indole do triptofano pode perder-se na urina incorporado no ácido cinurénico mas também pode perder-se como amoníaco por desaminação oxidativa de um intermediário do processo catabólico. (7) A arginina contém quatro azotos; dois dos azotos perdem-se na forma de ureia por acção hidrolítica da argínase. 16- No metabolismo da serina, da glicina, da histidina e da metionina intervém derivados do folato. (a) No catabolismo da serina e da glicina o H4-folato é aceitador de unidades monocarbonadas formando-se o N5,N10-metileno-H4folato que é dador de unidades monocarbonadas à 2'desoxi-uridina monofosfato (2'd-UMP) sintetizando-se timidina monofosfato (TMP). (b) O carbono do grupo metileno (N 5 - CH 2 N 10 ) do N5,N10-metileno-H4folato tem número de oxidação zero. Numa reacção de redução (dependente do NADH e fisiologicamente irreversível) o N5,N10-metileno-H4folato dá origem ao N5-metil-H4folato capaz de transferir o grupo metilo (N 5 -CH 3 ; o carbono tem número de oxidação 2) para a homocisteína e formar metionina. (c) O N5,N10-metileno-H4folato pode ser oxidado (neste caso pelo NADP + e numa reacção fisiologicamente reversível) e gerar N5,N10-metenilo-H4folato que é capaz de ceder unidades monocarbonadas durante o processo de síntese dos nucleotídeos púricos. O carbono do grupo metenilo do N5,N10-metenilo-H4folato (N 5 CH = N 10 ) tem número de oxidação +2. O carbono do grupo formimino do N5-formimino-H4folato (N 5 CH = NH) e o do grupo formilo do N10-formil-H4folato (O = CH - N 10 ) também têm número de oxidação +2. O N5-formimino-H4folato pode (por desaminação reversível) dar origem ao N5,N10- metenilo-h4folato e este (por hidratação, também reversível) pode originar o N10-formil- H4folato. O N5-formimino-H4folato forma-se durante o catabolismo da histidina aquando da transferência do grupo formimino do formimino-glutamato para o H4-folato. Página 4 de 6

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