Hipertensão Endócrina. Dra. Maria Adelaide Albergaria Pereira Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

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1 Hipertensão Endócrina Dra. Maria Adelaide Albergaria Pereira Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

2 Hipertensão Endócrina Hiperaldosteronismo primário Feocromocitoma / Paraganglioma Disfunção tireoidiana Hiperparatireodismo Acromegalia Pseudo-hiperaldosteronismo Excesso hormonal iatrogênico

3 Importância do diagnóstico Tratamento específico Efeitos do excesso hormonal Hipertensão arterial Outros efeitos deletérios

4 Hiperaldosteronismo primário (HAP)

5 HAP: definição Grupo de doenças nas quais a produção de aldosterona pelo córtex adrenal é inapropriadamente elevada e relativamente autônoma em relação ao eixo renina-angiotensina

6 Prevalência de HAP PAPY study 11,2% HAS de difícil controle 17-23% J Am Coll Cardiol Vol. 48, 2006 HAS grave HAS moderada 8% 13% HAS leve (normocalemia) 2% HAS 6,1% J Clin Endocrinol Metab 93, 2008

7 Efeitos epiteliais: túbulo distal Absorção Na + e H 2 O excreção K + e H + HAS Aldosterona Efeitos extra-epiteliais: vasos, cérebro, coração, rins, tecido adiposo, pâncreas, osso, vias áreas superiores,etc. Morbidade CV Disfunção renal Resistência insulina SM + DM Apneia do sono Osteoporose + PTH

8 Importância do diagnóstico de HAP Alta prevalência Elevada morbi-mortalidade Tratamento específico

9 HAP: diagnóstico Rastreamento Confirmação / exclusão Diagnóstico diferencial

10 HAP: rastreamento HAS moderada-grave HAS de difícil controle HAS + hipocalemia HAS + incidentaloma adrenal Hipertensos jovens com história familiar de hipertensão + AVC antes dos 40 anos Hipertensos com parentes de 1º grau com HAP Hipertensos com evidência de lesões de órgãos-alvo desproporcionais ao tempo de hipertensão (HVE, disfunção diastólica, bloqueio átrio-ventricular, aterosclerose carotídea, etc). HAS + AVCI ou AVCH antes dos 40 anos. HAS + aneurismas de aorta abdominal HAS resistente + síndrome metabólica HAS resistente + DM HAS + apneia do sono Horm Metab Res 2012;44:

11 Rastreamento Aldosterona APR > 30 ng/dl/ng/ml/h Aldosterona (ng/dl) ARP (ng/ml/h) Renina (mu/l) 2,4 3,7 4,9

12 Controle da secreção de aldosterona SRA ACTH K Aldosterona

13 Recomendações para A/ARP Preparo para coleta da amostra Corrigir hipocalemia Evitar estase e hemólise Não restringir sal na dieta Coletar sangue após o pacientes estar acordado por no mínimo 2 horas e após se sentar por 5-15 min Retirar agentes que alterem a relação A/ARP Fatores que mudam a relação Sexo Fase do ciclo menstrual Uso de ACO Idade avançada (>65 anos) Função renal Não fazer a relação com renina desbloqueada

14 Efeito das drogas na A/ARP Medicações Efeito na aldosterona Efeito na renina Efeito na A/ARP β-bloqueadores (FP) α 2 -agonistas centrais (FP) AINEs (FP) Diuréticos (FN) iecas (FN) BRAs (FN) Bloq. Ca +2 (DHP) (FN) Medicamentos alternativos: verapamil ( mg, 2x/dia); hidralazina (10-12,5 mg, 2x/dia); prazosin (0,5-1 mg 2-3x/dia); doxazosin (1-2 mg, 1x/dia); terazosin (1-2 mg, 1x/dia)

15 HAP: diagnóstico Rastreamento Confirmação / exclusão Diagnóstico diferencial

16 HAP: testes confirmatórios Testes sobrecarga salina - Sobrecarga oral de sal - Sobrecarga oral de fludrocortisona - Sobrecarga EV de 2 litros de SL (0,9%) das 8 às 12 horas Aldosterona <5 ng/dl: exclui HAP >10 ng/dl: confirma HAP 5-10 ng/dl:?

17 HAP: testes confirmatórios Teste captopril - Queda de aldosterona >30% exclui HAP Aldo Inicial Aldo final % positivo Infusão salina (n =43) 68,4 ±60,8 (11,7-334) 59,1 ±63,8 (6,9-300) 100% Captopril (n =8) 30,2 ±12,9 27,8 ±13,7 % variação: -46,2% a +110,3% 75%* *2 pacientes tiveram queda >30%

18 LDFS logistic discriminant function score Rastreamento positivo A/ARP >100 e LDFS >90% A/ARP <100 e/ou LDFS 50-90% HAP Teste confirmatórios / Exclusão Rossi GP. Endocrinol Metab Clin N Am 40:

19 HAP: diagnóstico Rastreamento Confirmação / exclusão Diagnóstico diferencial

20 HAP (subtipos) 1. Formas esporádicas - Hiperplasia adrenal bilateral (difusa, micronodular ou macronodular): HAI - Adenomas bilaterais produtores aldosterona - Adenoma unilateral produtor de aldosterona: APA - Hiperplasia unilateral difusa ou micronodular - CA adrenal produtor de aldosterona - Tumores extra-adrenais produtores de aldosterona 1. Formas familiares - HAP tipo I - HAP tipo II - HAP tipo III 30% Idiopático Aldosteronoma Outros 5% 65%

21 Diagnóstico diferencial APA vs. HAI Radiológico Cateterismo

22 Diagnóstico diferencial radiológico Tomografia computadorizada

23 Problemas com a TC Não identifica tumores pequenos Aldosteronomas associados a nódulos nãosecretores ipsi- ou contra-laterais Hiperplasia bilateral com macronódulo Incidentaloma adrenal

24 Diagnóstico diferencial APA vs. HAI Radiológico Cateterismo

25 Cateterismo de adrenais Coleta de amostras da veia adrenal direita, esquerda e da cava sob infusão de ACTH Adequada cateterização: (cortisol A /cortisol P 5) Relação aldosterona/cortisol Lateralização: (gradiente dominante/não-dominante >4) e gradiente contra-lateral (nãodominante/periferia) <1

26 Cuidados antes do cateterismo HAP confirmado TC O paciente não tem contraindicação cirúrgica e deseja cirurgia? Excluir formas familiares (FH I e FH II) Determinar co-secreção de cortisol Cateterismo

27 Outros testes Adenoma vs. hiperplasia Dados demográficos: sexo e idade Hipocalemia Valores basais de aldosterona e de A/ARP Teste postural Determinações 18-Oxocortisol Teste de ACTH Imagens funcionais

28 Fluxograma dx diferencial HAP confirmado TC adrenais Idade <40 a Nódulo >1 cm e adrenal contralateral normal Massas bilaterais Todas alterações em pacientes >40 a Micronódulos em pacientes <40 a Adrenais normais e alto risco de APA Paciente prefere cirurgia Adrenais normais + baixo risco para APA Contra-indicação à cirurgia Formas familiares CIRURGIA AVS TRATAMENTO CLÍNICO

29 Feocromocitomas e Paragangliomas PPGL

30 PPGL Feocromocitomas: medula da adrenal (80-85%) Paraganglioma: tecido cromafim extra-adrenal (15-20%) - Paraganglioma simpático (tórax, abdome e pelve) - Paraganglioma parassimpático (base do crânio e pescoço)

31 PPGL HCFMUSP (n =170) Idade =39 ±17 anos (mediana =37 anos) Masc. =44% Fem. =56% Faixas etárias

32 PPGL: apresentação clínica Efeitos cardiovasculares - Vasoconstrição: PA - crononotropismo: FC - inotropismo: DC Efeitos metabólicos - liberação de insulina - resistência insulina - glicogenólise + neoglicogênese - proteólise e lipólise diabetes perda de peso Efeitos viscerais - sudorese hipovolemia - motilidade intestinal obstipação

33 Síntese de catecolaminas Endocrine Regulations, Vol. 45, 65 90, 2011

34 Metabolismo das catecolaminas Norepinefrina Epinefrina Dopamina COMT MAO COMT COMT DHPG NMn Mn 3-Metoxitiramina COMT MAO MAO SULTIA3 MHPG ADH SULTIA3 SULTIA3 3-MT-SO 4 VMA NMn-SO 4 NMn-SO 4

35 Importância diagnóstica (0,2-0,6% HAS) Alta morbi-mortalidade Tumor passível de tratamento e cura cirúrgica Tumor pode ser maligno Tumor pode ser genético Diagnóstico diferencial: pseudo-feocromocitoma

36 Indicações de investigação 1. Pacientes hipertensos - Paroxismos: hipertensão, cefaleia, sudorese e taquicardia (palidez, náuseas,etc) - Variabilidade inexplicável da pressão arterial - Crises hipertensivas desencadeados por drogas, anestesia e cirurgia - Hipertensão com hipotensão ortostática - Com DM tipo 2 magros e jovens - Com tumor adrenal ou paraganglioma 2. Pacientes assintomáticos - Incidentaloma adrenal - História familiar de doença genética

37 Diagnóstico PPGL Diagnóstico bioquímico Diagnóstico topográfico Diagnóstico de doença maligna Diagnóstico genético

38 Diagnóstico bioquímico Metanefrinas plasmáticas (livres) Metanefrinas urinárias fracionadas e totais Catecolaminas plasmáticas e urinárias VMA urinário Sensibilidade (IC95%) Especificidade (IC95%) MN P livres 99% (96-100%) 89% (97-92%) MN U fracionadas 97% (92-99%) 69% (64-72%) MN U totais 77% (68-85%) 93% (89-97%) Cat P 84% (78-89%) 81% (78-84%) Cat U 86% (80-91%) 88% (85-91%) VMA U 64% (55-71%) 95% (93-97%) Lenders et al., 2002

39 Coleta de sangue ou urina Uso de drogas - Interferência analítica: acetaminofeno (metanefrinas livres plasmáticas); labetalol, buspirona, sulfassalazina - Interferência farmacocinética ou farmacodinâmica: beta-bloqueadores, agentes simpatomiméticos(efedrina, anfetamina, cafeína, cocaína e nicotina); drogas que inibem a captação de NA e/ou A (antidepressivos tricíclicos, venlafaxina, fluoxetina, SSRIs); agentes vasodilatadores; levodopa; inibidores da MAO

40 Falso positivos Postura Estresse Exercício FP Drogas Idade Pseudo-feo Ann. N.Y. Acad. Sci. 1073: (2006) Ann Clin Biochem 2013 Jan;50(Pt 1):62-9

41 Teste da Clonidina PPGL x HAS Essencial a a Queda >50% Queda >40% J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(6):

42 Falso negativos Tumor produtor de DA Secreção episódica FN Tu <1 cm Tu NF Ann. N.Y. Acad. Sci. 1073: (2006)

43 Diagnóstico PPGL Diagnóstico bioquímico Diagnóstico topográfico Diagnóstico de doença maligna Diagnóstico genético

44 Localização do tumor Extra-adrenal 17% Adrenal 82% n =140 SRD: 49% SRE: 33% Bilateral: 18% Adrenal + extra-adrenal 1%

45 Paragangliomas (29/170 =17%) Localização (n= 29) Benigno Maligno Para-aórtico abdominal (n =16): 55% 12 (75%) 4 (25%) Zuckerkandal (n =3): 10% 1 (33%) 2 (67%) Pâncreas (n =2): 7% 1 (50%) 1 (50%) Bexiga (n =3): 10% 3 (100%) Intra-cardíaco (n =2): 7% 2 (100%) Mediastino (n =1): 4% 1 (100%) Cervical (n =2): 7% 2 (100%) 41 (39%) 63 (61%) J Clin Endocrinol Metab 2011;96:

46 Investigação topográfica Métodos anatômicos - TC - RM Métodos funcionais

47 Métodos Funcionais 123/131 I-MIBG (cintilografia ou SPECT) 18 F-Fluorodopamina 18 F-DOPA (fluor-dihidroxi-fenilalanina) 18 F- FDG (PET/CT) 111 In-octreotida / 68 Ga-DOTATOC Clin Endocrinol (Oxf) 2014 Sep;81(3):

48 123 I-MIBG Não indicado - Tu tumores adrenais unilaterais, pequenos e secreção mista. Indicado - Pacientes com tumor adrenal atípico - Pacientes com paragangliomas - Pacientes com síndromes genéticas. - Pacientes com suspeita de malignidade ou tumores grandes (> 5 cm) Clin Endocrinol (Oxf) 2014 Sep;81(3):

49 Radiologia (HCFMUSP) Método FEO PGL TC - Positivo - Negativo - Total (n =98) RM - Positivo - Negativo - Total (n =98) 131/123 MIBG - Positivo - Negativo - Total (n =70) 81 (100%) 0 (0%) (100%) (89%) 7 (11%) (88%) 2 (12%) (100%) (43%) 4 (57%) 7

50 Tomografia computadorizada Feocromocitoma

51 Ressonância Magnética Feocromocitoma T1 T2

52 Ressonância Magnética Paraganglioma peri-hilar T1 T2

53 Paraganglioma (para-hilar D) T1 fora de fase T1 com contraste 131 MIBG T2

54 TC / 131 I-MIBG Paraganglioma - Mediastino

55 Ressonância Magnética Feocromocitoma Intracardíaco T1 T2

56 Ressonância Magnética Feocromocitoma Bilateral (VHL) T1 T2

57 Metanefrinas plasmáticas Metanefrinas U + Catecolaminas U (P) Normais + SC baixa Normais + SC alta Zona cinzenta Elevadas Metanefrinas P Catecolaminas pós crise Cromogranina SC baixa + SC alta RM abdome / pelve Cromogranina Clonidina + + T2? + T2 + Feo Excluído RM tórax 123 MIBG outros 123 MIBG + Cirurgia SC = suspeita clínica +

58 Homem, 43 anos Hipertensão arterial há 10 anos Fraqueza muscular e câimbras há 6 meses K =1,4 meq/l (diurético + BRA) PA =170/120 mmhg FC =68 bpm Aldosterona =38,8 ng/dl ARP =0,07 ng/dl/h A/ARP =554 ng/dl/ng/dl/h LDFS =99,9% Teste da infusão salina Tempo Aldo (ng/dl) 0 26, ,4 Cateterismo das veias adrenais VAE VAD VCI Aldosterona (ng/dl) ,3 53,5 Cortisol (µg/dl) ,8 Cortisol A/P 14,5 17 Aldo/cortisol 4,1 0,19 1,8 LD/LND (E/D) 21,5 (4,1 0,19) LND/P (D/P) 0,1 (0,19 1,8)

59 Homem, 28 anos Há 2 anos crises de ansiedade, taquicardia e sudorese (~1-2 x /mês) Obstipação intestinal importante. Tontura ao se levantar Sudoreico. P =54,8 kg; Alt. =180 cm; IMC =16,9 kg/m 2 PA ( ) =197/135 mmhg; FC ( ) =117 bpm PA ( ) =140/60 mmhg; FC ( ) =120 bpm Abdome: distendido (4+), flácido, timpânico, indolor NAdr P ( pg/ml) Adr P (0-75 pg/ml) Dopa P (0 83 pg/ml) NAdr U (14-80 µg/24 h) Adr U (0,5-20 µg/24 h) Dopa U ( µg/24 h) MN U totais (0,05-1,2 µg/mg) Indetectável ,1

60 Clin Biochem Rev Vol 34 November 2013 Adrenal Diagnostics: An Endocrinologist s Perspective focused on Hyperaldosteronism Peter J Fuller

61 Aldosterona (ng/dl) Confirmação diagnóstica de hiperaldosteronismo primário Aldosterona inicial Aldosterona final 5,0 ng/dl HCFMUSP

62 -30% -28% -14% -5% 2% 78% 106% -34% -15% 103% Aldosterona (ng/dl) -92% -38% -33% -24% 33% 55,5% 7% 9% 19% 12,5% -32% 302% 131% -24% -20,5% Teste postural Aldosterona inicial Aldosterona final Aldosterona (n=13) Aldosterona (n=12) HCFMUSP