Losartan + Hidroclorotiazida Jaba 100 mg + 25 mg Comprimidos revestidos por película

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO + Hidroclorotiazida Jaba 100 mg + 25 mg Comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 100 mg de losartan de potássio e 25 mg de hidroclorotiazida. Cada comprimido contém 367 mg de lactose monohidratada. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Comprimidos brancos, oblongos biconvexos com ranhura numa das faces. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Hipertensão + Hidroclorotiazida Jaba está indicado para o tratamento da hipertensão arterial. Como com todas as associações fixas, + Hidroclorotiazida Jaba não está indicado para o tratamento inicial da hipertensão arterial. Redução no risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular em doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda + Hidroclorotiazida Jaba é uma associação de losartan e hidroclorotiazida. Em doentes hipertensos e com hipertrofia ventricular esquerda, o losartan, frequentemente em associação com a hidroclorotiazida, reduz o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular, avaliada pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio em doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (ver Propriedades farmacodinâmicas,, Estudo LIFE, Raça). 4.2 Posologia e modo de administração + Hidroclorotiazida Jaba pode ser administrado com outros anti-hipertensores.

2 + Hidroclorotiazida Jaba pode ser administrado com ou sem alimentos. APROVADO EM Hipertensão A posologia usual para início e manutenção do tratamento com a associação medicamentosa fixa de losartan potássico com hidroclorotiazida é de 50mg losartan potássico/12,5mg de hidroclorotiazida, uma vez por dia. No caso de doentes que não respondem adequadamente a esta posologia, ela poderá ser aumentada para 1 comprimido de + Hidroclorotiazida Jaba 100 mg + 25 mg, uma vez por dia. A dose máxima é de 1 comprimido de + Hidroclorotiazida Jaba 100 mg + 25 mg, uma vez por dia. Geralmente, o efeito anti-hipertensor máximo é alcançado em 3 semanas após o início da terapêutica. Nos doentes com depleção do volume intravascular: + Hidroclorotiazida Jaba não deve ser administrado a doentes com depleção do volume intravascular (por exemplo, os que são tratados com elevadas doses de diuréticos). Na insuficiência renal: Não são necessários ajustamentos posológicos iniciais em doentes com insuficiência renal ligeira (i.e., depuração da creatinina entre 30 e 50 ml/min). + Hidroclorotiazida Jaba não está recomendado em doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 30 ml/min) ou em doentes dialisados. Na insuficiência hepática: + Hidroclorotiazida Jaba não é recomendado a doentes com insuficiência hepática. Nos doentes idosos (até 75 anos): Para os doentes idosos deve ser considerada a utilização de uma dosagem inferior. Nos doentes idosos (com mais de 75 anos): Actualmente, a experiência clínica neste grupo etário é limitada. (Recomenda-se neste grupo etário uma dose inicial mais baixa (25 mg) de, uma vez por dia). Redução no risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular em doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda A dose inicial usual é de 50 mg de losartan uma vez por dia. Se o valor alvo da pressão arterial não for alcançado com 50 mg de losartan, o tratamento deve ser titulado utilizando uma associação de losartan e uma dose baixa de hidroclorotiazida (12,5 mg). Se necessário, a dose deverá ser aumentada para 100 mg de losartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida uma vez por dia, ou se ainda necessário, para 100 mg de losartan e 25 mg de hidroclorotiazida uma vez por dia.

3 4.3 Contra-indicações + Hidroclorotiazida Jaba está contra-indicado: -nos doentes com hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer dos excipientes -nos doentes com anúria. -nos doentes com hipersensibilidade a medicamentos derivados da sulfonamida. -na gravidez (ver Gravidez e aleitamento). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização / Hidroclorotiazida Hipersensibilidade: Angioedema. Ver Efeitos indesejáveis. Insuficiência renal e hepática + Hidroclorotiazida Jaba não é recomendado em doentes com insuficiência hepática ou insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 30 ml/min) (ver Posologia e modo de administração). Insuficiência renal Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram registadas alterações na função renal incluindo insuficiência renal em indivíduos susceptíveis; estas alterações na função renal podem ser reversíveis após interrupção da terapêutica. Outros medicamentos que afectem o sistema renina-angiotensina poderão aumentar a uremia e a creatinemia em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose arterial renal em rim único. Foram registados efeitos idênticos com ; estas alterações na função renal podem ser reversíveis após interrupção da terapêutica. Hidroclorotiazida Hipotensão e desequilíbrio hidro-electrolítico Tal como acontece com todas as terapêuticas anti-hipertensoras, pode ocorrer uma hipotensão sintomática em alguns doentes. Os doentes devem ser observados para detecção de sinais clínicos de desequilíbrio hidro-electrolítico (por exemplo, depleção do volume, hiponatremia, alcalose hipoclorémica, hipomagnesemia, ou hipocaliemia), os quais podem ocorrer durante episódios intercorrentes de vómitos ou diarreia. Dever-se-á realizar uma avaliação periódica hidro-electrolítica sérica, a intervalos apropriados, tal como nos doentes que recebem diuréticos. Efeitos metabólicos ou endócrinos

4 A terapêutica com tiazidas pode diminuir a tolerância à glucose. Poderá ser necessário ajustar a posologia dos medicamentos antidiabéticos, incluindo a insulina (ver Interacções medicamentosas e outras formas de interacção). As tiazidas podem diminuir a excreção urinária do cálcio e podem causar elevações ligeiras e intermitentes do cálcio sérico. Uma acentuada hipercalcemia pode evidenciar um hiperparatiroidismo não diagnosticado. Deve suspender-se a administração de tiazidas antes de se efectuarem testes da função paratiroideia. Os medicamentos diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis de colesterol e de triglicéridos no sangue. A terapêutica tiazídica pode precipitar, em alguns doentes, hiperuricémia e/ou crises de gota. Uma vez que o losartan diminui o ácido úrico, em combinação com a hidroclorotiazida atenua a hiperuricemia induzida pelo diurético. Outros Os doentes medicados com tiazidas, com ou sem antecedentes de alergia ou asma, podem apresentar reacções de hipersensibilidade. Registaram-se casos de exacerbação ou de activação de lúpus eritematoso sistémico com o uso das tiazidas. + Hidroclorotiazida Jaba contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucosegalactose não devem tomar este medicamento. Este medicamento contém 8,48 mg de potássio por comprimido. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com função renal diminuída ou em doentes com ingestão controlada de potássio. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Em estudos de farmacocinética clínica, não foram identificadas quaisquer interacções medicamentosas de significado clínico com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital (ver secção Hidroclorotiazida, Álcool, Barbitúricos ou Narcóticos), cetoconazol e eritromicina. Foi relatada redução dos níveis de metabolito activo pela rifampicina e fluconazol. Não foram avaliadas as consequências clínicas destas interacções. Como acontece com outros medicamentos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus efeitos, a utilização concomitante de diuréticos poupadoures de potássio (por ex., espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio podem conduzir a aumentos do potássio sérico. Os fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) incluindo os inibidores selectivos da ciclo-oxigenase 2 (inibidores da COX-2) podem reduzir o efeito dos diuréticos e de

5 outros fármacos anti-hipertensores. Consequentemente, o efeito anti-hipertensor dos antagonistas dos receptores da angiotensina II pode ser atenuado pelos AINEs incluindo os inibidores selectivos da COX-2. Em alguns doentes com função renal comprometida que estão a ser tratados com fármacos anti-inflamatórios não esteróides, incluindo os inibidores selectivos da COX-2, a co-administração dos antagonistas dos receptores da angiotensina II pode resultar numa deterioração adicional da função renal. Estes efeitos são geralmente reversíveis. A coadministração destes medicamentos deve ser feita com precaução, especialmente em idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados, devendo ser considerada a possibilidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então. Pode ocorrer um aumento da litémia que atinja valores tóxicos com sinais de sobredosagem como numa situação de depleção salina (diminuição da excreção renal do lítio). No entanto, se a utilização do fármaco for necessária, deve ser efectuada uma cuidadosa monitorização da litémia e os ajustes posológicos. Hidroclorotiazida Quando administrados concomitantemente, os seguintes fármacos podem interferir com os medicamentos diuréticos tiazídicos: Álcool, barbitúricos ou narcóticos: pode ocorrer uma potenciação da hipotensão ortostática. Medicamentos antidiabéticos (por via oral e insulina): Pode ser necessário um ajustamento posológico do medicamento antidiabético. Outros medicamentos anti-hipertensores: efeito aditivo. Colestiramina e resinas de colestipol: A absorção da hidroclorotiazida é prejudicada pela presença de resinas permutadoras de aniões. Mesmo em doses únicas, tanto colestiramina como resinas de colestipol ligam-se à hidroclorotiazida e reduzem a sua absorção a partir do tracto gastrointestinal até 85% e 43%, respectivamente. Corticosteróides, ACTH: depleção electrolítica intensificada, especialmente hipocaliémia. Aminas vasopressoras (por ex., adrenalina): possível diminuição de resposta às aminas vasopressoras, não sendo, no entanto, suficiente para suspender o seu uso. Relaxantes músculo-esqueléticos, não despolarizantes (por ex., tubocurarina): possível aumento da resposta ao relaxante muscular. Lítio: uma vez que os agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e acrescentam um elevado risco de toxicidade por lítio, não é recomendado o uso

6 simultâneo. Consultar o Resumo das Características do Medicamento ou o Folheto Informativo dos medicamentos contendo lítio, antes de os utilizar. Anti-inflamatórios não-esteróides: em alguns doentes, a administração de um medicamento anti-inflamatório não-esteróide pode reduzir os efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensor dos diuréticos. Interacções Medicamentosas/Análises Laboratoriais: devido aos seus efeitos no metabolismo do cálcio, as tiazidas podem interferir nos testes à função paratiroideia (ver Advertências e precauções especiais de utilização). 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez Quando utilizados durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez, os medicamentos que actuam directamente no sistema renina-angiotensina podem provocar lesões e mesmo morte fetal. Quando a gravidez é detectada, deve se interromper a terapêutica com + Hidroclorotiazida Jaba, logo que possível. Embora não exista experiência de utilização de + Hidroclorotiazida Jaba em mulheres grávidas, os estudos com losartan em animais evidenciaram lesões e morte de fetos e recém nascidos, cujo mecanismo se crê ser mediado farmacologicamente através dos efeitos no sistema renina-angiotensina. No homem, começa no segundo trimestre a perfusão renal do feto, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina. Assim, o risco para o feto aumenta se + Hidroclorotiazida Jaba for administrado durante o segundo ou terceiro trimestres de gravidez. As tiazidas atravessam a barreira placentária e são detectáveis no sangue do cordão. O uso de diuréticos, por rotina, em mulheres grávidas saudáveis, embora hipertensas, não é recomendado e expõe tanto a mãe como o feto a perigos desnecessários, que incluem icterícia fetal ou neonatal, trombocitopénia e possivelmente outras reacções adversas que ocorrem no adulto. Os diuréticos não evitam o desenvolvimento de toxémia da gravidez e não há provas satisfatórias de que sejam úteis no tratamento da toxémia. Aleitamento Não se sabe se o losartan é excretado no leite humano. As tiazidas são excretadas no leite materno. Assim, devido ao risco potencial de efeitos adversos no lactente, deve se tomar uma decisão quanto à interrupção da amamentação ou do medicamento, tendo em conta a importância deste último para a mãe. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Podem ocorrer diferentes reacções, como tonturas e efeitos ortostáticos, principalmente no início do tratamento, quando se aumenta a posologia ou se altera a medicação, que pode afectar a capacidade de conduzir veículos ou de utilizar máquinas.

7 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Nos estudos clínicos efectuados com losartan de potássio/hidroclorotiazida, não se observaram acontecimentos adversos específicos a esta associação medicamentosa. Os acontecimentos adversos verificados limitaram-se aos anteriormente descritos com losartan de potássio e/ou hidroclorotiazida. Nos ensaios clínicos controlados para a hipertensão essencial, o único acontecimento adverso descrito como relacionado com o medicamento, que ocorreu com uma incidência maior do que com o placebo em 1% ou mais de doentes tratados com losartan de potássio /hidroclorotiazida, foi tonturas. Além dos efeitos já descritos foram observados outros efeitos indesejáveis após introdução no mercado como se descreve de seguida: Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: anemia, púrpura de Henoch Schonlein, equimose, hemólise. Doenças do sistema imunitário Raras: Reacções anafiláticas, angioedema. Vasculopatias Pouco frequente: vasculite. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: tosse. Doenças hepático-biliares Raros: Hepatite. Doenças gastrointestinais Frequentes: diarreia. Afecções dos tecidos cutâneos e subctâneos Pouco frequentes: urticária. Exames complementares de diagnóstico Raros: hipercaliemia, aumento da TGP. Foram ainda relatados efeitos indesejáveis associados ao tratamento e relacionadas com cada uma das substâncias activas em particular e que podem ser potenciais efeitos indesejáveis +Hidroclorotiazida:

8 Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: anemia, púrpura de Henoch Schonlein, equimose, hemólise. Doenças do sistema imunitário Raros: Reacções anafiláticas, angioedema, urticária. Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes: anorexia, gota. Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: insónia. Pouco frequentes: ansiedade, perturbação ansiosa, perturbações de pânico, confusão, depressão, sonhos invulgares, perturbações do sono, sonolência, perdas de memória. Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleias. Pouco frequentes: nervosismo, parestesia, neuropatia periférica, tremuras, vertigens, enxaqueca, síncope. Afecções oculares Pouco frequentes: visão turva, ardência/comichão nos olhos, conjuntivite, diminuição da capacidade visual. Afecções do ouvido e do labirinto Pouco frequente: zumbidos. Cardiopatias Pouco frequentes: hipotensão, hipotensão ortostática, esternalgia, angina do peito, bloqueio de grau II-AV, episódio cerebrovascular, enfarte do miocárdio, palpitação, arritmias (fibrilações atriais, bradicardia sinosal, taquicardia, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular). Vasculopatias Pouco frequentes: vasculite. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: tosse, infecção respiratória superior, congestão nasal, sinusite, alterações sinusais. Pouco frequentes: desconforto faríngeo, faringite, laringite, dispneia, bronquite, epistaxe, rinite, congestão respiratória. Doenças gastrointestinais Frequentes: dor abdominal, náusea, diarreia, dispepsia. Pouco frequentes: constipação, dor de dentes, boca seca, flatulência, gastrite, vómitos.

9 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: fotossensibilidade, prurido, exantema, urticária, suores. APROVADO EM Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: cãibras musculares, dor nas costas, dor de pernas, mialgia. Pouco frequentes: dor nos braços, dor nas ancas, distensão das articulações, dor de joelhos, dor musculo-esquelética, dor de ombros, rigidez, atralgia, atrite, coxalgia, fibromialgia, fraqueza muscular. Afecções renais e urinárias Pouco frequentes: noctúria, frequência urinária, infecção do trato urinário. Doenças dos orgãos genitais e da mama Pouco frequentes: diminuição da libido, impotência. Perturbações gerais e do local de administração Frequentes: astenia, dor no peito. Pouco frequentes: edema facial, febre. Exames complementares de diagnóstico Frequentes: hipercaliemia, leve redução do hematócrito e da hemaglobina. Pouco frequentes: ligeiro aumento dos níveis séricos de ureia e de creatinina sérica. Muito raros: aumento das enzimas hepáticas e de bilirrubina. Hidroclorotiazida Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: agranulocitose, anemia aplática, leucopenia púrpura, trombocitopénia. Doenças do sistema imunitário Raros: reacções anafiláticas. Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes: anorexia, hiperglicémia, hiperuricémia, hipocaliemia, hiponatrémia. Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes: insónia. Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleias. Afecções oculares Pouco frequentes: perturbações transitórias de visão, xantopsia. Vasculopatias Pouco frequentes: angeíte necrosante (vasculite, vasculite cutânea).

10 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: perturbações respiratórias incluindo pneumonia e edema pulmonar. Doenças gastrointestinais Pouco frequentes: sialoadenite, espasmos, irritação do estômago, anorexia, naúsea, vómitos, diarreia, obstipação. Afecções hepatobiliares Pouco frequentes: icterícia (colestase intra-hepática), pancreatite. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: fotossensibilidade, urticária, necrólise tóxica epidérmica. Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes: cãibras musculares. Afecções renais e urinárias Pouco frequentes: glicosúria, nefrite intersticial, disfunção renal, insuficiência renal. Perturbações renais e do local de administração Pouco frequentes: febre e tonturas. 4.9 Sobredosagem Não há informação específica disponível sobre o tratamento da sobredosagem com + Hidroclorotiazida Jaba. O tratamento é sintomático e de apoio. A terapêutica com + Hidroclorotiazida Jaba deve ser interrompida e o doente observado cuidadosamente. As medidas sugeridas incluem indução do vómito, caso a ingestão tenha sido recente, e correcção da desidratação, do desequilíbrio electrolítico, do coma hepático e da hipotensão através dos procedimentos estabelecidos. Existem dados limitados quanto à sobredosagem no ser humano. A manifestação mais provável de sobredosagem será hipotensão e taquicardia. A bradicardia poderá ocorrer por estimulação parassimpática (vagal). No caso de surgir hipotensão sintomática, deverá ser instituído um tratamento de suporte. Nem losartan nem o seu metabolito activo poderão ser removidos por hemodiálise. Hidroclorotiazida Os sinais e sintomas mais comuns observados são os causados por depleção electrolítica (hipocaliémia, hipoclorémia, hiponatrémia) e desidratação resultantes de diurese excessiva. Se também tiverem sido administrados digitálicos, a hipocaliémia pode acentuar arritmias cardíacas.

11 Ainda não está estabelecido até que ponto a hidroclorotiazida é removível por hemodiálise. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina-angiotensina. Antagonistas dos receptores da angiotensina. Código ATC: C09D A01 Hidroclorotiazida Demonstrou-se que os componentes de + Hidroclorotiazida Jaba têm um efeito aditivo na redução da pressão arterial, que diminui em maior grau com esta associação do que com cada um dos componentes per si. Pensa-se que este efeito é resultado das acções complementares de ambos os componentes. Além disso, como resultado do seu efeito diurético, a hidroclorotiazida aumenta a actividade plasmática da renina e a secreção da aldosterona, diminui o potássio sérico e aumenta os níveis de angiotensina II. A administração de losartan bloqueia todas as acções fisiologicamente relevantes da angiotensina II e, através da inibição da aldosterona, tende a atenuar a perda de potássio associada ao diurético. Foi demonstrado que losartan tem um efeito uricosúrico ligeiro e transitório. A hidroclorotiazida causa aumentos modestos no ácido úrico; a associação destas duas substâncias tende a atenuar a hiperuricémia induzida pelo diurético. O efeito anti-hipertensor de + Hidroclorotiazida Jaba mantém-se durante 24 horas. Nos estudos clínicos com uma duração de, pelo menos 1 ano, o efeito antihipertensor manteve-se com a continuação da terapêutica. Apesar da descida significativa na pressão arterial, a administração de + Hidroclorotiazida Jaba não teve qualquer efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca. Nos estudos clínicos, após 12 semanas de tratamento com 50 mg de losartan + 12,5 mg de hidroclorotiazida, a pressão diastólica sentada, em vale, reduziu, em média, até 13,2 mmhg. Num estudo comparativo entre a associação losartan 50 mg + hidroclorotiazida 12,5 mg e a associação captopril 50 mg + hidroclorotiazida 25 mg, realizado em doentes hipertensos novos (<65 anos) e idosos ( 65 anos), as respostas anti-hipertensoras foram semelhantes entre os dois grupos terapêuticos e etários. No global, e com significado estatístico, houve menos acontecimentos clínicos adversos e descontinuações devidas a eventos clínicos adversos relacionados com losartan 50 mg + hidroclorotiazida 12,5 mg, do que com captopril 50 mg + hidroclorotiazida 25 mg.

12 Um estudo realizado em 131 doentes com hipertensão grave mostrou a utilidade da associação losartan + hidroclorotiazida, administrada como terapêutica inicial e em regime com outros agentes anti-hipertensores, após 12 semanas de terapêutica. A associação losartan + hidroclorotiazida é eficaz na redução da pressão arterial em ambos os sexos, na raça negra e não negra, e tanto nos doentes mais novos (<65 anos) como nos idosos ( 65 anos), e é eficaz em todos os graus de hipertensão. é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II, de administração oral. A angiotensina II liga se ao receptor AT1, que se encontra em muitos tecidos (por exemplo, no músculo liso vascular, na glândula supra renal, nos rins e no coração), e induz várias acções biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e libertação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação celular no músculo liso. Com base nos doseamentos farmacológicos e de afinidade para os receptores, a angiotensina II liga se selectivamente ao receptor AT1. Tanto o losartan como o seu metabolito carboxílico farmacologicamente activo (E 3174) bloqueiam, in vitro e in vivo, todas as acções fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da origem ou da via de síntese. Durante a administração de losartan, a supressão da resposta negativa da angiotensina II na secreção da renina conduz a uma actividade acrescida da renina no plasma. Estes aumentos de actividade da renina plasmática conduzem a aumentos de angiotensina II no plasma. Apesar destes acréscimos, a actividade anti-hipertensora e a supressão da concentração plasmática de aldosterona mantêm se, indicando um bloqueio eficaz ao receptor da angiotensina II. liga se selectivamente ao receptor AT1 e não se liga nem bloqueia outros receptores hormonais ou canais de iões importantes na regulação cardiovascular. Além disso, losartan não inibe ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os efeitos que não estão directamente relacionados com o bloqueio do receptor AT1, tais como a potenciação dos efeitos mediados pela bradicinina ou a formação de edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%), não estão associados ao losartan. Demonstrou se que o losartan bloqueia as respostas à angiotensina I e angiotensina II, sem afectar as respostas à bradicinina, e este achado é consistente com o mecanismo de acção específico de losartan. Ao contrário, os inibidores da ECA demonstraram inibir as respostas à angiotensina I e realçar as reacções à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II, permitindo assim uma distinção farmacodinâmica entre losartan e inibidores da ECA. Num estudo especificamente criado para avaliar a incidência da tosse em doentes tratados com losartan, em comparação com doentes tratados com inibidores da ECA, chegou se à conclusão que a incidência da tosse registada nos doentes recebendo losartan ou hidroclorotiazida era semelhante e significativamente menor do que nos doentes tratados

13 com inibidores da ECA. Além disso, numa análise global de 16 ensaios clínicos de dupla ocultação, realizados em 4131 doentes, a incidência de tosse registada espontaneamente em doentes tratados com losartan foi semelhante (3,1%) à dos doentes tratados com placebo (2,6%) ou hidroclorotiazida (4,1%), ao passo que a incidência com inibidores da ECA foi de 8,8%. Em doentes hipertensos não diabéticos com proteinúria, a administração de de potássio reduz significativamente a proteinúria, excreção parcial de albumina e de IgG. mantém a taxa de filtração glomerular e reduz a fracção de filtração. O, geralmente causa uma descida no ácido úrico sérico (normalmente <0,4 mg/dl), que se manteve no tratamento crónico. não produz qualquer efeito nos reflexos autónomos nem efeito mantido na noradrenalina plasmática. Nos doentes com insuficiência ventricular esquerda, doses de 25 mg e 50 mg de losartan produziram efeitos hemodinâmicos e neurohormonais positivos, caracterizados por um aumento no índice cardíaco e descidas na pressão capilar pulmonar encravada, na resistência vascular sistémica, na pressão arterial sistémica média e na frequência cardíaca, e por uma redução dos níveis de aldosterona e noradrenalina, respectivamente. Nestes doentes insuficientes cardíacos, a ocorrência de hipotensão estava relacionada com a posologia. Nos estudos clínicos realizados em doentes com hipertensão essencial ligeira a moderada, a administração de losartan, uma vez por dia, produziu reduções estatisticamente significativas na pressão sistólica e diastólica; nos estudos clínicos com duração até 1 ano, o efeito anti-hipertensor manteve-se. A medição da pressão arterial em vale (24 horas pós-dose), em comparação com o pico (5-6 horas pós-dose) demonstrou uma redução relativamente suave da pressão arterial após 24 horas. O efeito anti-hipertensor acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi, aproximadamente, 70-80% do efeito observado 5-6 horas após a administração. A descontinuação do losartan nos doentes hipertensos não resultou num regresso abrupto da pressão arterial aos valores iniciais. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a administração de não teve qualquer efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca. A administração de mg de losartan, uma vez por dia, produz um efeito antihipertensor significativamente maior do que mg de captopril, uma vez por dia. O efeito anti-hipertensor de 50 mg de losartan é semelhante ao de 20 mg de enalapril, uma vez por dia. O efeito anti-hipertensor de mg de losartan, uma vez por dia, é comparável ao de mg de atenolol, uma vez por dia. O efeito da administração de mg de losartan, uma vez por dia, é também equivalente ao de 5-10 mg de felodipina de libertação prolongada nos doentes idosos ( 65 anos), após 12 semanas de terapêutica.

14 é igualmente eficaz nos hipertensos de ambos os sexos, tanto nos mais novos (<65 anos) como nos idosos ( 65 anos). Embora losartan seja anti-hipertensor em todas as raças, e tal como acontece com outros medicamentos que afectam o sistema reninaangiotensina, os doentes hipertensos de raça negra têm uma resposta média inferior ao losartan em monoterapêutica do que os doentes de raça não-negra. Quando administrado conjuntamente com diuréticos do tipo tiazidas, os efeitos redutores do na pressão arterial são aproximadamente aditivos. Estudo LIFE: O Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo de distribuição aleatória, em tripla ocultação, com controlo activo realizado em 9193 doentes hipertensos, com idades entre 55 e 80 anos (média de 67 anos), com hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. Dos doentes recrutados inicialmente, 1195 (13%) tinham diabetes; 1326 (14%) hipertensão sistólica isolada; 1468 (17%), doença coronária; e 728 (8%) doença cerebrovascular. O objectivo do estudo era demonstrar os efeitos protectores cardiovasculares do losartan versus atenolol, adicionalmente aos benefícios do controlo da pressão arterial isolada (a pressão arterial foi medida no vale). Para atingir este objectivo, o estudo foi concebido de forma a obter igual valor de pressão arterial nos dois grupos de tratamento. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber diariamente 50 mg de losartan ou 50 mg de atenolol. Se a pressão arterial alvo (<140/90 mmhg) não fosse alcançada era, primeiro, adicionada hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, a dose de losartan ou atenolol era então aumentada para 100 mg diários. Conforme necessário, foram adicionadas ao regime terapêutico outras terapêuticas anti-hipertensoras (por exemplo, aumento da dose da hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outra terapêutica diurética, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores alfa, ou fármacos de acção central, excluindo inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, ou bloqueadores beta), para alcançar a pressão arterial alvo. De forma a controlar a pressão arterial, foi co-administrada hidroclorotiazida aos doentes em ambos os braços do estudo LIFE, na maior parte do tempo que estiveram a receber o fármaco em estudo (73,9% e 72,4% dos dias no braço do losartan e do atenolol, respectivamente). A pressão arterial foi significativamente diminuída para valores idênticos e uma proporção semelhante de doentes atingiu a pressão arterial alvo em ambos os grupos de tratamento. A duração média de acompanhamento do estudo foi de 4,8 anos. O parâmetro de avaliação final primário foi o composto pela morbilidade e mortalidade cardiovasculares avaliadas pela redução na incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, e enfarte do miocárdio. Os resultados demonstraram que o tratamento com losartan, em comparação com o atenolol, resultou numa diminuição do risco de 13,0% (p=0,021) para doentes que atingiram o parâmetro de avaliação final primário composto. O tratamento com losartan diminuiu o risco de acidente vascular cerebral em cerca de 25% relativamente ao atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de enfarte

15 do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os dois grupos de tratamento. O efeito de losartan no parâmetro de avaliação final primário composto mostrou ser adicional aos seus efeitos benéficos no controlo da pressão arterial isolada. Para o parâmetro de avaliação final primário composto nos sub-grupos de doentes com história inicial de diabetes mellitus (n=1195) ou hipertensão sistólica isolada (HSI) (n=1326), os resultados do tratamento com losartan foram consistentes com os benefícios terapêuticos observados com losartan na população global do estudo: em doentes diabéticos foi observada uma diminuição do risco de 24% (p=0,03), e em doentes com hipertensão sistólica isolada foi observada uma diminuição do risco de 25% (p=0,06). Uma diminuição nos acidentes vasculares cerebrais foi um importante contributo para os efeitos benéficos observados em doentes com diabetes ou HIS, que foi consistente com os resultados observados na população global. Para doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda + Hidroclorotiazida Jaba é uma formulação alternativa adequada para a redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular em doentes que de outra forma seriam tratados concomitantemente com losartan e hidroclorotiazida uma vez por dia. Raça: No estudo LIFE, os doentes negros tratados com atenolol (n=263) tiveram um risco inferior de experimentarem o parâmetro de avaliação final primário composto, em comparação com os doentes negros tratados com losartan (n= 270). Com base no estudo LIFE, os efeitos benéficos de losartan na morbilidade e mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol, não se aplicam a doentes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda. Neste estudo, losartan foi geralmente bem tolerado, e o perfil de tolerabilidade do losartan foi superior ao do atenolol tal como comprovado por uma incidência significativamente inferior de interrupções devidas a efeitos secundários. Hidroclorotiazida Desconhece-se o mecanismo do efeito anti-hipertensor das tiazidas. Estas, geralmente não afectam a pressão arterial normal. A hidroclorotiazida é um agente diurético e anti-hipertensor. Interfere com o mecanismo tubular renal distal de reabsorção dos electrólitos. Aumenta a excreção de sódio e de cloro em quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese pode ser acompanhada por alguma perda de potássio, e bicarbonato. O início da acção diurética, após administração oral, ocorre ao fim de 2 horas, a acção máxima em 4 horas e dura entre 6 e 12 horas. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção

16 O é bem absorvido, após administração oral, e sofre um metabolismo de primeira passagem, formando um metabolito carboxílico activo e outros metabolitos inactivos. A biodisponibilidade sistémica dos comprimidos de losartan é de aproximadamente 33%. Os picos médios das concentrações de losartan e do seu metabolito activo são alcançados em 1 hora e em 3 4 horas, respectivamente. Não se verificou qualquer efeito clinicamente importante no perfil da concentração plasmática de losartan, quando este foi administrado com uma refeição padronizada. Distribuição Tanto losartan como o seu metabolito activo estão 99% ligados às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. O volume de distribuição de losartan é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que losartan atravessa pouco ou nada a barreira hemato-encefálica. Hidroclorotiazida A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hemato-encefálica e é excretada no leite materno. Metabolismo Cerca de 14% de uma dose de losartan administrada oral ou intravenosamente é convertida no seu metabolito activo. Após a administração oral e i.v. de losartan de potássio marcado em 14C, a radioactividade plasmática circulante é atribuída principalmente ao losartan e ao seu metabolito activo. Observou se em cerca de 1% dos indivíduos estudados uma conversão mínima de losartan no seu metabolito activo. Para além deste último, formam se metabolitos inactivos, incluindo dois metabolitos importantes formados por hidroxilação da cadeia colateral butilo, e um metabolito menor, o glucuronido N 2 tetrazole. Eliminação A depuração plasmática de losartan e do seu metabolito activo é, respectivamente, cerca de 600 ml/min e de 50 ml/min. A depuração renal de losartan e do seu metabolito é de cerca de 74 ml/min e de 26 ml/min, respectivamente. Quando losartan é administrado oralmente, cerca de 4% da dose é excretada sem alteração na urina e cerca de 6% sob a forma do metabolito activo. As farmacocinéticas de losartan e do seu metabolito activo são lineares com as doses orais de losartan de potássio até 200 mg. Após administração oral, as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo declinam poliexponencialmente com uma semi vida terminal de cerca de 2 horas e

17 de 6 9 horas, respectivamente. Durante o tratamento com 100 mg, uma vez por dia, nem losartan nem o seu metabolito activo se acumulam significativamente no plasma. Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartan e dos seus metabolitos. Após uma dose oral de losartan marcado em 14C, administrada ao homem, cerca de 35% da radioactividade é recuperada na urina e 58% nas fezes. Hidroclorotiazida A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é rapidamente eliminada pelos rins. A semivida plasmática da hidroclorotiazida pode variar entre 5,6 e 14,8 horas, quando os níveis plasmáticos podem ser seguidos durante pelo menos 24 horas. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada inalterada em 24 horas. Características nos Doentes -Hidroclorotiazida As concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo e a absorção de hidroclorotiazida nos hipertensos idosos não são significativamente diferentes das verificadas nos hipertensos jovens. Após administração oral, em doentes com cirrose hepática alcoólica ligeira a moderada, as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo foram, respectivamente, 5 e 1,7 vezes maiores do que as observadas nos voluntários jovens do sexo masculino. Nem o losartan nem o metabolito activo podem ser removidos por hemodiálise. 5.3 Dados de segurança pré-clínica O potencial tóxico de losartan de potássio e hidroclorotiazida foi avaliado em ratos e cães numa série de estudos de administração oral reiterada durante 6 meses. Não houve achados que impedissem uma administração humana a nível posológico terapêutico. Não foi detectada genotoxicidade directa em estudos conduzidos com a associação de losartan e hidroclorotiazida. A administração de losartan de potássio e hidroclorotiazida não afectou a fertilidade e função reprodutora em estudos efectuados em ratos machos, a quem foram dadas doses de até 135 mg/kg/dia de losartan em combinação com 33,75 mg/kg/dia de hidroclorotiazida. Estas dosagens proporcionaram concentrações plasmáticas (AUC) para o losartan, o metabolito activo e a hidroclorotiazida de aproximadamente 260, 120, e 50 vezes as alcançadas no homem com 50 mg de losartan de potássio em associação com 12,5 mg de hidroclorotiazida. No entanto, em ratos fêmeas, a administração concomitante de losartan de potássio e hidroclorotiazida (10/2,5 mg/kg/dia) induziu uma pequena, mas estatisticamente significativa diminuição dos índices de fecundidade e fertilidade. Estas

18 dosagens comparadas com as concentrações plasmáticas no homem (descritas acima) proporcionaram aumentos das concentrações plasmáticas (AUC) de losartan, metabolito activo e hidroclorotiazida de aproximadamente 15, 4 e 5 vezes. Não houve evidência de teratogenicidade em ratos ou em coelhos tratados com a associação de losartan de potássio e hidroclorotiazida. Foi observada a toxicidade fetal em ratos evidenciada por um ligeiro aumento do número de vértebras na geração F1, quando os ratos fêmeas foram tratados antes e durante a gestação. Como observado em estudos com losartan, administrado isoladamente ocorreram efeitos fetais e neo-natais, incluindo diminuição de peso, mortalidade e/ou toxicidade renal, quando os ratos fêmeas foram tratados com a associação losartan de potássio e hidroclorotiazida durante o fim da gestação e/ou lactação. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Celulose microcristalina Lactose monohidratada Hidroxipropilcelulose Amido de milho pré-gelatinizado Estearato de magnésio Hidroxipropilmetilcelulose Dióxido de titânio (E171) Polietilenoglicol Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 30ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Os comprimidos são acondicionados em blister de PVC/ Alumínio. As apresentações são de 10, 28, 30 e 60 comprimidos.

19 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Jaba Recordati, S. A. Lagoas Park, Edificio 5, Torre C, Piso Porto Salvo 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 100 mg + 25 mg, blisters PVC/Alu Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 100 mg + 25 mg, blisters PVC/Alu Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 100 mg + 25 mg, blisters PVC/Alu Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 100 mg + 25 mg, blisters PVC/Alu 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 19 Julho DATA DA REVISÃO DO TEXTO Abril de 2009