APROVADO EM INFARMED

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1 1. Denominação do Medicamento EPRATENZ 300 mg Comprimidos revestidos por película EPRATENZ 400 mg Comprimidos revestidos por película 2. Composição Qualitativa e Quantitativa Mesilato de eprosartan equivalente a 300 ou 400 mg de eprosartan na forma de base livre. Contém lactose. Lista completa de excipientes, ver secção Forma Farmacêutica Comprimidos revestidos por película. 4. Informações Clínicas 4.1 Indicações Terapêuticas Eprosartan está indicado para o tratamento da hipertensão essencial Posologia e Modo de Administração A dose recomendada é de 600 mg de eprosartan uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 800 mg de eprosartan uma vez por dia, no caso de ser necessário melhorar a resposta. Na maioria dos doentes pode demorar 2 a 3 semanas de tratamento para atingir a redução máxima da pressão arterial. Eprosartan pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outros fármacos anti-hipertensores. Em particular, a adição de um diurético tiazídico tal como a hidroclorotiazida ou a adição de um bloqueador dos canais de cálcio tal como a nifedipina de libertação prolongada demonstrou potenciar o efeito do eprosartan. Eprosartan pode ser administrado com ou sem alimentos. Idosos Não é necessário qualquer acerto de dose no idoso. Dosagem em Doentes com Insuficiência Hepática A experiência em doentes com insuficiência hepática é limitada (ver Secção 4.3 Contra-indicações). Dosagem em Doentes com Insuficiência Renal Nos doentes com insuficiência renal ligeira a moderada não é necessário o acerto da dose (clearance da creatinina 30 ml/min). Crianças

2 Ainda não está estabelecida a eficácia e segurança em crianças, pelo que não se recomenda o tratamento em crianças Contra-indicações Hipersensibilidade conhecida ao eprosartan ou a qualquer um dos excipientes do medicamento. Gravidez e Aleitamento (ver Secção 4.6 Gravidez e Aleitamento). Insuficiência hepática grave. Hemodinamicamente significante, estenose da artéria renal bilateral e estenose grave da artéria com um rim único funcionante. 4.4 Advertências e Precauções Especiais de Utilização Insuficiência Hepática A experiência em doentes com insuficiência hepática é limitada (ver Secção 4.3 Contra-indicações). Insuficiência Renal Nos doentes com insuficiência renal ligeira a moderada não é necessário o acerto da dose (clearance da creatinina > 30 ml/min). Recomenda-se precaução na utilização de eprosartan em doentes com clearance da creatinina < 30 ml/min e em doentes a fazer diálise. Doença Coronária Actualmente, a experiência em doentes com cardiopatia isquémica é limitada. As precauções seguintes foram incluídas com base na experiência adquirida com outros agentes desta classe e também com inibidores da ECA: Hipercaliemia Embora eprosartan não modifique significativamente o potássio sérico, não há experiência sobre a administração conjunta com diuréticos poupadores de K + ou suplementos de potássio. Por conseguinte, não se pode excluir o risco de hipercaliemia quando se administra eprosartan simultaneamente com diuréticos poupadores de K + ou suplementos de potássio. Em doentes com insuficiência renal medicados com eprosartan e fármacos que podem aumentar o potássio, recomendase monitorização regular da caliemia. Insuficiência Cardíaca Grave Os doentes cuja função renal está dependente da actividade do sistema reninaangiotensina-aldosterona (como por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca grave) desenvolveram oligúria e/ou insuficiência renal progressiva e raramente falência renal aguda, durante a terapêutica com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA). Uma vez que a experiência terapêutica em doentes com insuficiência cardíaca grave ou estenose da artéria renal é ainda inadequada, não se pode excluir que a função renal possa ser prejudicada pela administração de eprosartan, devido à inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Depleção de Sódio e/ou Volume

3 No início da terapêutica pode ocorrer hipotensão sintomática em doentes com depleção de sódio e/ou depleção do volume (por exemplo, terapêutica com doses elevadas de diurético). Antes de se iniciar a terapêutica diurética deverá corrigir-se a depleção de sódio e/ou de volume ou corrigir a terapêutica diurética em curso. Hiperaldosteronismo Primário Não se recomenda o tratamento com eprosartan em doentes com hiperaldosteronismo primário. Estenose da Válvula Mitral e Aórtica/Cardiomiopatia Hipertrófica Tal como com todos os vasodilatadores, eprosartan deve ser utilizado com precaução em doentes com estenose da válvula aórtica e mitral ou miocardiopatia hipertrófica. Estenose da Artéria Renal Não há experiência em doentes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal. Transplante Renal Não há experiência da administração de eprosartan em doentes com transplante renal recente. Lactose EPRATENZ comprimidos revestidos por película contém lactose. Doentes com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou mal absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções Medicamentosas e Outras Formas de Interacção Não se observaram interacções medicamentosas clinicamente significativas com os seguintes fármacos: digoxina, varfarina, glibenclamida ou ranitidina. Além disso, não se verificou qualquer interacção com fármacos que afectam os iso-enzimas do citocromo P450, como por exemplo, ketoconazol, fluconazol. Demonstrou-se, in vitro, que eprosartan não inibe as enzimas CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2E e 3A do citocromo P450 humano. Embora eprosartan não tenha efeito significativo no potássio sérico, com base na experiência de utilização de outros fármacos que afectam o Sistema Renina Angiotensina Aldosterona, a utilização de eprosartan concomitantemente com diuréticos poupadores de potássio, de suplementos de potássio, de substitutos do sal que contenham potássio ou a utilização de outros fármacos que podem aumentar os níveis séricos de potássio (por exemplo, heparina), podem levar ao aumento da caliemia. O efeito anti-hipertensor pode ser potenciado por outros anti-hipertensores. Associação com anti-inflamatórios não esteróides (AINE): Quando os antagonistas da angiotensina II (AAII) são administrados em simultâneo com os AINE (por exemplo

4 inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/dia) e AINE não selectivos) pode verificar-se uma diminuição do seu efeito anti-hipertensor. O aumento reversível das concentrações séricas de lítio e da sua toxicidade têm sido notificados durante a administração concomitante de lítio com inibidores de enzima de conversão da angiotensina. Muito raramente foram notificados casos envolvendo antagonistas da angiotensina II (AAII). A co-administração de lítio e eprosartan deverá ser feita com precaução. Se esta associação se revelar indispensável é recomendada a monitorização dos níveis séricos de lítio durante o tratamento. Tal como com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), a administração concomitante de AAII e AINE pode conduzir a um aumento do risco de deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de ocorrência de insuficiência renal aguda, e ao aumento do potássio sérico, especialmente em doentes com a função renal previamente deteriorada. A co-administração destes medicamentos deve ser feita com precaução, especialmente em idosos. Os doentes devem ser cuidadosamente hidratados, devendo ser considerada a possibilidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então. 4.6 Gravidez e Aleitamento Gravidez: Não há qualquer experiência sobre a utilização de eprosartan durante a gravidez. Os fármacos que actuam directamente no sistema renina-angiotensinaaldosterona podem causar morbilidade e mortalidade fetal e neonatal, quando administrados a grávidas durante o segundo e terceiro trimestre. Tal como com outros fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, eprosartan não deve ser usado durante a gravidez e, no caso de ser detectada uma gravidez, o tratamento com eprosartan deve ser interrompido logo que possível. Aleitamento: Não se sabe se eprosartan é excretado no leite humano, sendo contudo excretado no leite de ratos fêmeas. Eprosartan não deve ser administrado durante o período de aleitamento. 4.7 Efeitos sobre a Capacidade de Conduzir e Utilizar Máquinas Não foi estudado o efeito de eprosartan na capacidade de condução e utilização de máquinas, mas com base nas suas propriedades farmacodinâmicas, é pouco provável que eprosartan afecte esta capacidade. Em doentes que conduzam veículos ou sejam operadores de máquinas deverá ter-se em atenção que poderão ocorrer ocasionalmente tonturas ou fadiga, durante o tratamento da hipertensão. 4.8 Efeitos Indesejáveis Ensaios Clínicos Em ensaios clínicos controlados por placebo, a incidência global de efeitos adversos referidos com eprosartan foi comparável à do placebo Habitualmente, os efeitos adversos foram ligeiros e transitórios tendo apenas sido necessário interromper a terapêutica em 4,1% dos doentes tratados com eprosartan, nos estudos controlados por placebo (6,5% no grupo placebo).

5 O quadro seguinte indica os efeitos adversos referidos pelos doentes hipertensos nos estudos controlados por placebo, realizados durante 13 semanas. Estão incluídos todos os efeitos adversos referidos com uma incidência igual ou superior a 1%, sob terapêutica com eprosartan. Nenhum destes efeitos adversos habituais ocorreu com maior frequência sob eprosartan, que tivesse significado clínico, e nenhum pode ser considerado como uma reacção adversa ao tratamento com eprosartan. Eprosartan Placebo Número Total de Doentes % % Cefaleias 10,1 10,8 Infecção do Aparelho Resp. Superior 7,9 5,4 Mialgia 4,0 4,0 Rinite 4,0 2,8 Faringite 3,7 2,6 Tosse 3,5 2,6 Sinusite 3,2 3,4 Tonturas 2,9 3,7 Diarreia 2,5 2,6 Infecção Viral 2,4 1,4 Ferimentos 2,4 1,1 Precordialgia 2,1 2,0 Artralgia 1,8 1,1

6 Fadiga 1,5 1,1 Dor Abdominal 1,5 0,9 Dispepsia 1,3 1,7 Lombalgia 1,3 1,1 Infecção das Vias Urinárias 1,3 0,3 Dor 1,2 1,1 Palpitações 1,2 0.9 Dispneia 1,2 0,6 Hipertrigliceridemia 1,2 0 Edema Periférico 1,1 2,3 Bronquite 1,1 2,3 Depressão 1,0 0 Muito raramente foi reportado angioedema. Resultados Laboratoriais Nos estudos clínicos controlados por placebo, registaram-se concentrações de potássio sérico significativamente elevadas em 0,9% dos doentes tratados com eprosartan e em 0,3% dos doentes que receberam placebo. Observaram-se valores de hemoglobina significativamente baixos em 0,1% e 0% de doentes tratados com eprosartan e placebo, respectivamente.

7 Em doentes tratados com eprosartan foram referidos casos raros de elevação dos valores da ureia no sangue. Também, raramente foram observados casos de elevação dos valores dos testes da função hepática, os quais se considerou não terem relação causal com o tratamento com eprosartan. 4.9 Sobredosagem Relativamente à sobredosagem os dados disponíveis são limitados. A manifestação mais provável de sobredosagem será a hipotensão. No caso de ocorrer hipotensão sintomática deverá ser instituída terapêutica de suporte adequada. 5. Propriedades Farmacológicas 5.1. Propriedades de Farmacodinamia Grupo Farmacoterapêutico: Grupo Antagonistas dos receptores da angiotensina. Código ATC: C09CA02. Eprosartan é um antagonista potente, sintético dos receptores da angiotensina II, oralmente activo, de constituição não-bifenil tetrazólica. A angiotensina II liga-se selectivamente ao receptor AT 1 em muitos tecidos (por exemplo, musculatura lisa vascular, suprarenais, rim, coração), produzindo efeitos biológicos importantes tais como vasoconstrição, retenção de sódio e libertação de aldosterona. Em voluntários normais, eprosartan antagonizou o efeito da angiotensina II na pressão arterial, no fluxo sanguíneo renal e na secreção da aldosterona. Em doentes hipertensos, consegue-se um controlo sobreponível da pressão arterial quando eprosartan é administrado numa toma única ou em duas doses fraccionadas. O controlo da pressão arterial mantém-se de forma consistente e regular durante o período de 24 horas. A interrupção do tratamento com eprosartan não está associada a uma subida rápida na pressão arterial. Eprosartan foi avaliado em doentes com hipertensão ligeira a moderada (PAD na posição de sentado > 95 mmhg e < 115 mmhg) e em doentes com hipertensão grave (PAD sentada >115 mmhg e < 125 mmhg). Nos ensaios clínicos, doses até 1200 mg por dia, durante 8 semanas, demonstraram ser eficazes, sem qualquer relação aparente entre a dose e a incidência dos efeitos adversos referidos. Em doentes hipertensos, a redução da pressão arterial não causou alteração na frequência cardíaca. Presentemente, os efeitos benéficos de eprosartan na mortalidade e morbilidade cardiovascular são desconhecidos. Eprosartan não compromete os mecanismos de autoregulação renal. Em indivíduos adultos, normais, do sexo masculino demonstrou-se que eprosartan aumentava o fluxo plasmático renal eficaz médio. Eprosartan não tem efeito deletério na função renal de doentes com hipertensão essencial e de doentes com insuficiência renal. Eprosartan não reduz a taxa de filtração glomerular em indivíduos normais do sexo masculino, nem em doentes hipertensos nem em doentes com vários graus de insuficiência renal. Eprosartan tem um efeito natriurético em indivíduos normais com

8 restrição dietética de sal. Eprosartan pode ser administrado com segurança a doentes com hipertensão essencial e a doentes com diversos graus de insuficiência renal, sem causar retenção de sódio ou deterioração da função renal. Eprosartan não afecta significativamente a excreção do ácido úrico urinário. Eprosartan não potencia os efeitos relacionados com bradiquinina (mediados pelo ECA) por exemplo, tosse. Num estudo especificamente desenhado para comparar a incidência de tosse em doentes tratados com eprosartan e com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, a incidência de tosse seca persistente em doentes tratados com eprosartan (1,5%) foi significativamente menor (p<0,05) do que a observada em doentes tratados com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (5,4%). Num outro estudo em que se investigou a incidência de tosse em doentes que tinham previamente referido tosse durante a administração de um inibidor do enzima de conversão da angiotensina, a incidência de tosse seca persistente, foi de 2,6% com eprosartan, 2,7% com placebo e, 25,0% com um inibidor do enzima de conversão da angiotensina (p<0,01, eprosartan versus inibidor da enzima de conversão da angiotensina). Em três estudos clínicos (n=791) o efeito hipotensor induzido pelo eprosartan demonstrou ser, pelo menos, tão grande como o do inibidor da ECA enalapril. Num estudo em doentes hipertensos graves o eprosartan induziu uma descida da pressão arterial sistólica, na posição de sentado e em pé, significativamente superior à do grupo tratado com enalapril. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A biodisponibilidade absoluta após administração oral de uma dose única de 300 mg de eprosartan é de cerca de 13%, devido à absorção oral limitada. As concentrações plasmáticas máximas de eprosartan atingem-se 1 a 2 horas após a administração de uma dose oral a indivíduos em jejum. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose entre 100 e 200 mg, mas a proporcionalidade é inferior para as doses de 400 e 800 mg. A semi-vida de eliminação terminal de eprosartan, após administração oral, é geralmente de 5 a 9 horas. A terapêutica crónica com eprosartan não causa acumulação significativa. A administração de eprosartan com alimentos retarda a absorção, tendo-se observado alterações mínimas (<25%) na Cmax e AUC (Área Sob a Curva), sem significado clínico. A ligação às proteínas plasmáticas de eprosartan é elevada (aproximadamente 98%) e constante ao longo da gama de concentrações alcançadas com doses terapêuticas. O grau de extensão da ligação às proteínas plasmáticas não é influenciada pelo sexo, idade, insuficiência hepática ou insuficiência renal ligeira ou moderada, mas verificouse que diminuía num pequeno número de doentes com insuficiência renal grave. Eprosartan foi co-administrado com segurança com agentes hipolipidemiantes (por exemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fenofibrato, gemfibrozil, niacina). Após a administração intravenosa de eprosartan [C 14 ], cerca de 61% da radioactividade é recuperada nas fezes e cerca de 37% na urina. Após a

9 administração de uma dose oral de eprosartan [C 14 ], cerca de 90% da radioactividade é recuperada nas fezes e cerca de 7% na urina. Após a administração oral e intravenosa de eprosartan [C 14 ] a humanos, eprosartan foi o único composto relacionado com o fármaco encontrado no plasma e nas fezes. Na urina, aproximadamente 20% da radioactividade foi excretada sob a forma de acilglucuronido de eprosartan, sendo os restantes 80% eprosartan inalterado. O volume de distribuição de eprosartan é aproximadamente de 13 litros. A depuração plasmática total é de cerca de 130 ml/min. A excreção biliar e renal contribui para a eliminação de eprosartan. No idoso, os valores AUC e Cmax de eprosartan estão aumentados (aproximadamente 2 vezes, em média), mas não necessita de acerto na dose. Em doentes com insuficiência hepática, os valores AUC de eprosartan (mas não a Cmax) estão aumentados, em média, 40% aproximadamente, após administração de uma dose única de 100 mg de eprosartan. Comparativamente com indivíduos com função renal normal, os valores médios da AUC e da Cmax foram aproximadamente 30% mais elevados em doentes com insuficiência renal moderada (clearance da creatinina ml/min) e aproximadamente 50% mais elevados num pequeno número de doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina 5-29 ml/min), sendo aproximadamente 60% em doentes a fazer diálise. Não há qualquer diferença na farmacocinética de eprosartan entre indivíduos do sexo masculino e feminino. 5.3 Dados de Segurança Pré-Clínica Toxicologia Geral Toxicidade Aguda: Não se observou qualquer mortalidade em ratos e ratinhos que receberam até 3000 mg/kg nem em cães que receberam até 1000 mg/kg. Toxicidade Crónica: Nos estudos de toxicidade crónica eprosartan não causou quaisquer efeitos tóxicos em ratos (após administração oral de doses até 1000 mg/kg/dia até seis meses). Em cães, eprosartan causou uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (nº de eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) nas doses de 30 mg/kg/dia ou mais, após administração oral até seis meses, mas os parâmetros da série vermelha ao 1 ano voltaram aos valores normais, apesar da administração contínua do fármaco. Toxicidade na Reprodução Em coelhas grávidas, eprosartan demonstrou causar mortalidade materna e fetal na dose de 10 mg/kg por dia, apenas na última fase da gravidez. Muito provavelmente

10 este facto deve-se a efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Observouse toxicidade materna mas sem repercussão sobre o feto, na dose de 3 mg/kg por dia. Genotoxicidade Não se observou genotoxicidade numa bateria de testes in vitro e in vivo. Carcinogenicidade Não se observou carcinogenicidade em ratos e ratinhos tratados com até 600 ou 2000 mg/kg por dia, respectivamente, durante 2 anos. 6. Informações Farmacêuticas 6.1 Lista de Excipientes EPRATENZ 300 mg Lactose monohidratada, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio (E171), macrogol 400 e Polissorbato 80. EPRATENZ 400 mg Lactose monohidratada, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio (E171), magrogol 400, polissorbato 80, óxido de ferro amarelo (E172) e óxido de ferro vermelho (E172). 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de Validade 3 anos. 6.4 Precauções Especiais de Conservação Conserve os comprimidos na sua embalagem original. Não conservar acima de 25ºC. 6.5 Natureza e Conteúdo do Recipiente Comprimidos revestidos doseados a 300 mg: Embalagens em blister: película película 14 comprimidos revestidos por 56 comprimidos revestidos por

11 Comprimidos revestidos doseados a 400 mg: Embalagens em blister: película película 14 comprimidos revestidos por 56 comprimidos revestidos por Embalagens em blister opaco de PVC/PVdC ou blister opaco de PVC(Aclar). 6.6 Instruções de Utilização e de Manipulação Não existem requisitos especiais. 7. Titular de Autorização de Introdução no Mercado SOLVAYFARMA, Lda. Av. Marechal Gomes da Costa, LISBOA 8. Número(s) da Autorização de Introdução no Mercado (número(s): Blister opaco de PVC (Aclar) Embalagem com 14 comprimidos revestidos por película a 300 mg Embalagem com 56 comprimidos revestidos por película a 300 mg Embalagem com 14 comprimidos revestidos por película a 400 mg Embalagem com 56 comprimidos revestidos por película a 400 mg Blister opaco de PVC/PVdC Embalagem com 14 comprimidos revestidos por película a 300 mg Embalagem com 56 comprimidos revestidos por película a 300 mg Embalagem com 14 comprimidos revestidos por película a 400 mg Embalagem com 56 comprimidos revestidos por película a 400 mg Data da primeira autorização/renovação da Autorização de Introdução no Mercado. - Data da primeira autorização de introdução no mercado: Data da renovação da autorização de introdução no mercado: Data da revisão do texto Março de 2006.

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