Câncer e trombose. emergências oncológicas. 26 fevereiro/março 2011 Onco&

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1 emergências oncológicas Divulgação Câncer e trombose Daniel Tabak * Hematologista-Oncologista; Diretor médico do Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON); Membro titular da Academia Nacional de Medicina Contato: dantabak@terra.com.br Divulgação Luis Gustavo Torres * Médico oncologista, Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON) Contato: torres.luisgustavo@gmail.com Divulgação Bruno Nahoum * Médico oncologista, Centro de Tratamento Oncológico (CENTRON) Contato: bnahoum@gmail.com Introdução O câncer é um estado pré-trombótico. Eventos vasculares podem ocorrer antes mesmo do diagnóstico estabelecido e podem ser agravados pelo início da terapêutica. Os eventos vasculares mais frequentes incluem as tromboses venosas profundas (TVP) e as embolias pulmonares. O uso de agentes antiangiogênicos determinou um aumento da incidência não apenas daqueles fenômenos, mas também de eventos arteriais como os acidentes vasculares encefálicos e o infarto do miocárdio. Várias anormalidades subclínicas no sistema hemostático podem ser observadas na maioria dos pacientes portadores de neoplasias e são determinadas pela interação de procoagulantes e condições reológicas especiais observadas tanto no leito tumoral como em regiões mais distantes. A associação de câncer com eventos trombó - ticos foi estabelecida em 1865 por Armand Trousseau. A correlação foi estabelecida pelo internista francês através de estudos post-mortem de portadores de câncer. Curiosamente, Trousseau veio a falecer vítima de uma tromboflebite associada a um câncer gástrico. Cerca de 20% das tromboses venosas profundas ocorrem em pacientes com câncer. Aproximadamente 10% dos pacientes diagnosticados com uma TVP terão um diagnóstico de câncer estabelecido nos dois anos seguintes ao evento vascular. Uma análise recente dos diversos estudos publicados na literatura sobre a identificação de uma neoplasia oculta em pacientes que apresentam uma TVP foi apresentada na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia. Mesmo após uma busca intensiva, cerca de 30% dos tumores não puderam ser diagnosticados.também não é claro se o diagnóstico precoce do câncer em pacientes que desenvolvem uma TVP modifica o seu prognóstico ou sobrevida. Dessa forma, pacientes que apresentem uma TVP sem etiologia bem definida devem ter uma avaliação clínica constituída por história clínica detalhada, exame físico, radiografia de tórax e apenas testes laboratoriais de rotina. Testes diagnósticos adicionais devem ser guiados pelos achados anormais dos testes iniciais. Fisiopatologia A hemostasia constitui um processo fisiológico complexo extremamente bem controlado (Figura 1). Qualquer desequilíbrio nesse sistema pode resultar em complicações trombóticas ou hemorrágicas. Um estado de hipercoagulabilidade pode ser documentado por diversos testes laboratoriais em 50% a 70% dos pacientes portadores de câncer. Células malignas induzem a ativação da coagulação através de moléculas com propriedades procoagulantes, como o fator tissular, fator procoagulante do câncer e diversas citocinas inflamatórias (Figura 2). O fator tissular (FT) é uma glicoproteína transmembrana e representa o principal ativador da coagulação sanguínea. A expressão de FT no tecido neo plásico é um fenômeno precoce no processo de evolução tumoral e é determinada pelas mutações de diversos oncogenes como KRAS e P53. Ele forma um complexo com o fator VII ativado e é res - pon sável pela ativação do fator X. Em condições habituais, o FT é expresso apenas em tecidos pe - rivasculares e não pelo endotélio. Após a lesão vascular, observa-se a ativação da cascata da coa - gulação pelo FT, tanto pela via intrínseca como pela via extrínseca. Já no leito tumoral, a expressão de FT em células endoteliais e pelos monócitos pode ser induzida pelas células neoplásicas através de citocinas pro-inflamatórias como a interleucina-1b e o fator de necrose tumoral-a. O câncer procoagulante (CP) é uma cisteínaproteinase, identificada em diversos tumores, que ativa o fator X diretamente, mesmo na ausência do fator VII ativado. Alterações no sistema inibitório das diversas vias da coagulação também podem ser documentadas, potencializando o estado de hipercoagulabilidade observado em pacientes portadores de diversas neoplasias. 26 fevereiro/março 2011 Onco&

2 Lesão vascular Figura 1: Fator tissular e os meca - nismos regulatórios da hemostasia TM FT + Proteína C TFPI VIIa VII Proteína S V Va Xa X IX IXa Proteína C ativa Protrombina Trombina Antitrombina Fibrina Fibrina Fibrina Fibrina Fibrina = Coágulo Fibrinogênio Após a lesão vascular, observa-se a interação do fator tissular (FT) com os fatores da coagulação. FT forma um complexo com o fator VII ativado, determinando ativação do fator X. Uma vez ativado, o fator X determina a formação de trombina, que promove a quebra da fibrina e a formação do coágulo. O processo da hemostasia é regulado por várias vias inibitórias, representadas pelos trajetos interrompidos, enquanto as vias ativadoras são representadas pelas setas contínuas. - TFPI: inibidor da via do fator tissular - TM: trombomodulina Célula tumoral Figura 2: Hipercoagulabilidade associada ao câncer Procoagulante tumoral Crescimento e progressão tumoral e angiogênese Fator tissular FVIIa Citoquinas proinflamatórias TNF-α, IL-1β,VEGF Células endoteliais Expressão FT Expressão das moléculas de adesão Proteína C ativada Expressão de PAI-1 Monócitos Ativação de plaquetas FXa Inibição de fibrinólise Ativação do sistema de coagulação Expressão de FT Crescimento tumoral e angiogênese Formação de fibrina Formação de coágulo IL-1: Interleucina 1 PAI 1: Inibidor do ativador do plasminogênio 1 PI: Proinflamatórias FT: Fator tissular TNF-α: Fator de necrose tumoral-alfa VEGF: Fator de crescimento do endotélio vascular Onco& fevereiro/março

3 Tabela 1: Fatores de risco associados a trombose em pacientes com câncer Fatores relacionados ao câncer Sítio primário Histologia Estádio ou extensão da doença Fatores relacionados ao tratamento Cirurgia Quimioterapia Terapia hormonal Agentes antiangiogênicos (talidomida, lenalidomida, bevacizumabe) Cateteres venosos centrais Uso de agentes estimulantes da eritropoese Transfusões Biomarcadores associados com maior risco de TVP em pacientes com câncer Contagem de plaquetas > /mm3 antes da quimioterapia Concentração de hemoglobina < 10g/dl Maior expressão de fator tissular na superfície de células tumorais Maiores níveis circulantes de fator tissular Níveis elevados de D-dímero Níveis elevados de P-selectina solúvel Níveis elevados de proteína C reativa Fatores de risco gerais Pacientes idosos História prévia de TVP Imobilidade por mais de 3 dias Trombofilia hereditária Obesidade (IMC>30kg/m2) Performance status Hospitalização Etnia Condições clínicas associadas (sépsis; doença pulmonar) A estase venosa também contribui significativamente para o risco de trombose. Ela pode ser causada pela expansão tumoral e consequente compressão vascular, bem como a imobilidade resultante de fraturas, cirurgias e a astenia associada à própria doença. Com a estase venosa, os fatores da coagulação ficam concentrados em uma área determinada. A hipóxia resultante da estase determina um dano endotelial e favorece a tendência pró-coa - gulante. Já a ativação do fator tissular também pode ser documentada não apenas pela invasão tumoral, como também pela agressão ao endotélio determinada pelo tratamento quimioterápico e pela introdução de cateteres venosos. Incidência e prevalência Em uma análise recente de mais de 1 milhão de pacientes hospitalizados com o diagnóstico de câncer foi observado um aumento da incidência de TVP de 28% no período de 1995 a A trombose é hoje a segunda causa de morte em pacientes com câncer e está associada a uma piora significativa da sobrevida desses indivíduos, secundária a eventos recorrentes e complicações hemorrágicas. Também em pacientes ambulatoriais podemos observar uma incidência elevada, que em alguns estudos chega a até 12% para um período de observação inferior a 12 meses. Risco de TVP e modelos de avaliação O risco de TVP em pacientes com câncer é extremamente variável entre os diversos pacientes, bem como ao longo da própria evolução. Vários fatores contribuem para essa variabilidade (Tabela 1). Entretanto, as diferentes fontes para análise dos fatores, a seleção de pacientes, o tempo de seguimento, os diferentes métodos de diagnóstico e o próprio re - gistro dos eventos vasculares limitam a nossa capacidade de estimar a verdadeira incidência dos fenômenos tromboembólicos em pacientes com câncer, mesmo em grupos bem definidos. Embora a estimativa da incidência de TVP em uma determinada população seja útil, a estimativa do risco de um determinado paciente possui uma relevância clínica ainda maior. Khorana e colaboradores publicaram, em 2008, um modelo pre - ditivo de TVP que podia ser aplicado a um determinado indivíduo em acompanhamento quimio terápico ambulatorial. Cinco fatores de ris - co independentes foram identificados e conside - rados capazes de prever a ocorrência de TVP sintomática durante os primeiros quatro ciclos de quimioterapia: sítio do câncer, contagem de plaquetas pré-quimioterapia, níveis de hemoglobina ou uso de fatores de crescimento eritropoéticos, contagem de leucócitos pré-quimioterapia e índice de massa corpórea. Um modelo foi construído utilizando essas cinco variáveis e os pacientes foram classificados de acordo com a avaliação de risco (Tabela 2): baixo risco (escore 0 risco de TVP 0,3%-0,8%); risco intermediário (escore 1 ou 2 risco de TVP 1,8%-2,0%); ou risco elevado (escore 3 risco de TVP 6,7%-7,1%). 28 fevereiro/março 2011 Onco&

4 A principal vantagem do sistema é representada pela acessibilidade dos marcadores. No entanto, o registro incluiu um pequeno número de pacientes com determinadas neoplasias (tumores renais e cerebrais). O período de estabelecimento do registro, entre 2003 e 2005, também não permite inferir sobre a importância de determinados agentes, como o bevacizumabe ou a lenalidomida. O modelo também não incorporou o potencial valor de determinados biomarcadores, como a dosagem de D-dímero. Entretanto, o modelo foi validado recentemente em um grupo mais amplo e heterogêneo de pacientes. Prevenção de TVP A profilaxia anticoagulante primária está indicada em todos os pacientes oncológicos internados em ambiente hospitalar por indicação clínica ou cirúrgica. Embora existam evidências clínicas para o uso de heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, fondaparinux e cumarínicos, os estudos mais recentes contemplam, em sua maioria, o uso de heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Pacientes cirúrgicos Embora a profilaxia anticoagulante esteja bem estabelecida para uso em pacientes cirúrgicos, os dados em pacientes portadores de neoplasias são limitados. Pacientes portadores de câncer podem tolerar doses maiores de HBPM, e vários estudos demons - tram uma redução de até 15% na incidência de TVP após cirurgias abdominais e pélvicas. O tempo de utilização da profilaxia pós-ope - ratória também é variável e existem evidências de uma redução do risco de trombose em 60% para pacientes que receberam enoxaparina por 30 dias após a cirurgia, comparado com 4,8% para aqueles que receberam por seis dias e 12% quando o período de utilização foi de dez dias. Assim, as recomendações das várias reuniões de consenso indicam a extensão da profilaxia por um período de quatro semanas após a cirurgia em pacientes com câncer, principalmente em pacientes com vários fatores de risco para TVP. O tempo ideal para a manutenção da profilaxia, entretanto, não está completamente definido. Intervenções neurocirúrgicas em pacientes com câncer estão associadas com taxas elevadas de fenômenos tromboembólicos. Tradicionalmente, a profilaxia farmacológica é evitada nesses pacientes, devido ao risco de sangramento intracraniano. Entretanto, essa evidência é limitada e as diretrizes atuais do American College of Chest Physicians (ACCP) indicam a necessidade de HBPM associada a profilaxia mecânica em pacientes neurocirúrgicos de alto risco. Pacientes clínicos A evidência para o uso profilático de anticoagulantes em pacientes oncológicos internados por indicação clínica não é tão clara. Pelo menos um estudo randomizado não demonstrou o benefício do uso de HBPM quando comparado ao placebo em uma pequena população de pacientes com câncer. O fenômeno pode estar relacionado à dose do anticoagulante, que talvez deva ser mais elevada em pacientes que apresentem hipercoagulabilidade. Entretanto, muitos pacientes internados apresentam trombocitopenia e um potencial risco maior de sangramento. As diretrizes atuais, portanto, confirmam a necessidade de tromboprofilaxia nesses pacientes quando internados por qualquer motivo. A aderência dos internistas a essas recomendações, no entanto, não é uniforme. Tabela 2: Características dos pacientes para classificação de risco de trombose Sítio do câncer primário - Risco muito elevado (estômago e pâncreas): 2 pontos - Risco elevado (pulmão, linfoma, tumores ginecológicos, bexiga, testículo): 1 ponto Contagem de plaquetas pré-quimioterapia > /mm 3 : 1 ponto Hemoglobina < 10g/dl ou uso de fatores de crescimento eritropoéticos: 1 ponto Contagem de leucócitos pré-quimioterapia /mm 3 : 1 ponto Índice de massa corpórea 35 kg/m 2 : 1 ponto 0 Baixo 0,3% - 0,8% 1-2 Intermediário 1,8% - 2,0% 3 Alto 6,7% - 7,1% A trombose é hoje a segunda causa de morte em pacientes com câncer e está associada a piora significativa da sobrevida. Escore total Categoria de risco Risco de TVP sintomática Onco& fevereiro/março

5 Pacientes ambulatoriais Pacientes ambulatoriais que recebem quimiote - rapia também apresentam um risco elevado de TVP. Um estudo recente em pacientes portadores de carcinoma de pâncreas avançado documentou uma redução de 87% na incidência de TVP em pacientes que usaram enoxaparina na dose de 1 mg/kg/dia por três meses. Curiosamente, estudos iniciais em pacientes portadores de câncer de mama avançado, carcinoma de pulmão e gliomas de alto grau foram negativos, sugerindo que doses habituais sejam insuficientes para a tromboprofilaxia em pacientes com câncer. É possível, portanto, que a profilaxia somente seja adequada em determinados tipos de neoplasias. A utilização de inibidores diretos do fator X por via oral também se mostrou eficaz na tromboprofilaxia de pacientes submetidos a procedimentos ortopédicos. Estudos iniciais também indicam sua utilidade em pacientes oncológicos. Tratamento de trombose associada ao câncer O tratamento recomendado para a trombose associada ao câncer é HBPM. Na fase inicial do tratamento, os estudos prospectivos indicam resultados semelhantes com heparina não fracionada e HBPM. Entretanto, a sobrevida em três meses é superior com HBPM, e para o uso prolongado, HBPM é mais eficaz que o cumarínico e reduz o risco de episódios recorrentes em 52%. Não existem estudos controlados definitivos com os inibidores diretos de trombina ou de fator X ativado para o tratamento de trombose em pacientes com câncer. Também nessa população, o uso de cumarínicos está associado a uma taxa de recorrência dos fenômenos tromboembólicos de cerca de 20%. As complicações hemorrágicas também são frequentes e descritas em 13% dos pacientes oncológicos. Os eventos tromboembólicos podem ser recorrentes com o uso de HBPM em até 10% dos pacientes tratados. A presença de metástases, principalmente em pacientes jovens, e um intervalo inferior a três meses entre o diagnóstico de câncer e a trombose indicam um maior risco de recorrência, apesar da anticoagulação. Pacientes que desenvolvem trombose recorrente em uso de cumarínico devem substituí-lo por HBPM. Aumentar a intensidade da anticoagulação com o inibidor de vita - mina K não é recomendado devido ao risco de sangramento e ao risco elevado de trombose mesmo com INR s elevados. Quanto ao uso de HBPM em episódios recorrentes, o escalonamento da dose em 20% a 25% da dose original permite um controle mais adequado, consistente com a tendência prótrombótica desses pacientes (Figura 3). TVP recorrente sintomática Figura 3: Manuseio de TVP recorrente Paciente em uso de cumarínico Paciente em uso de HBPM Substituir por HBPM Aumentar a dose em 25% Avaliar em 5 a 7 dias Quadro inalterado Melhora sintomática Checar níveis de atividade anti-xa Continuar seguimento 30 fevereiro/março 2011 Onco&

6 Situações clínicas especiais Cateteres venosos de longa permanência Cateteres venosos centrais são comumente utilizados em pacientes com câncer. O seu uso é complicado por infecções e tromboses venosas. A incidência de trom - bose é variável, porém cerca de 5% dos pacientes que possuem um acesso vascular permanente desenvol vem uma trombose profunda. TVPs que comprometem os membros superiores podem resultar em mor bidade significativa, devido ao risco elevado de embolia pulmonar e síndrome pós-flebítica, bem do cumentada em pacientes não portadores de neoplasias. Quando o fenômeno trombótico está associado à presença do cateter central, a evolução para trombose da veia subclávia ipsilateral, da veia inominada ou da veia cava superior pode ocorrer nas quatro a oito semanas que seguem a inserção do cateter. O fenômeno é menos frequente quando a ponta do cateter está posicionada na junção da veia cava superior e do átrio direito. Vários estudos prospectivos estudaram o papel da tromboprofilaxia com HBPM ou doses baixas de cumarínicos em pacientes com câncer que possuíam um cateter venoso central. As evidências que indicariam o uso de anticoagulantes nesse cenário são muito limitadas, e as diversas reu - niões de consenso se posicionaram contra o uso profilático de anticoagulantes para esses pacientes. Ainda existem controvérsias em caso de evento trombótico, porém as recomendações indicam o uso prolongado de HBPM, ficando o uso de ini - bidores de vitamina K reservado para pacientes portadores de insuficiência renal grave. A retirada do cateter deve ser considerada, mas não é obrigatória. Estudos realizados não indicam uma incidência elevada de embolia pulmonar quando da permanência do cateter. As diretrizes mais recentes do ACCP não recomendam a retirada do cateter caso ele esteja funcionando, não existam sinais de infecção e ele continue sendo necessário para a continuidade do tratamento. Tromboprofilaxia em pacientes portadores de gliomas cerebrais O risco de tromboembolismo venoso é elevado em pacientes portadores de gliomas, e sua incidência já foi reportada em até 72% dos pacientes, embora seja mais frequentemente descrita em 20% a 30% ao longo do curso da doença. O risco pós-ope ratório parece ser mais elevado que em tumores do intestino, sugerindo um papel específico da bio logia do tumor na evolução da doença. A imobilidade prolongada, o uso de cateteres venosos, a idade elevada dos pacientes, o tamanho do tu mor original maior que 5 cm, o subtipo histológico maior incidência de glioblastoma multiforme e o uso de agentes antiangiogênicos como a talidomida e o bevacizumabe parecem contribuir para a incidência elevada. Historicamente, a utilização de filtros de veia cava inferior era sempre considerada em substitui - ção ao uso de anticoagulantes em portadores de gliomas malignos, devido à percepção de um risco mais elevado de sangramento nesses pacientes quando tratados com anticoagulantes. O risco parece ser superestimado, e alguns estudos indicam uma taxa de sangramento intratumoral de apenas 2%. Os filtros de veia cava inferior também apresentam um risco inerente de tromboembolismo, trombose associada ao filtro e síndrome pós-flebítica. Enquanto a taxa observada de complicações em pacientes que não possuem uma neoplasia é inferior a 10%, em pacientes portadores de gliomas ela pode atingir mais de 60%. Dessa forma, recomenda-se um período de anticoagulação de três meses após o primeiro episódio de TVP em pacientes portadores de tumores cerebrais, na ausência de outras contraindicações. É importante mencionar que o uso de anticoagulantes não representa uma contraindicação absoluta para o uso de bevacizumabe, apesar do risco teórico mais elevado de sangramento pelo uso combinado de ambas as medicações. Dados da literatura neurocirúrgica sugerem a utilização de profilaxia mecânica pneumática e HBPM na prevenção de fenômenos tromboembólicos em portadores de gliomas malignos. No entanto, devido aos riscos associados, o papel da profilaxia primária nessa população permanece ainda indefinido. Síndrome de Veia Cava Superior (SVCS) A SVCS é caracterizada por um processo insidioso e gradual de obstrução da veia cava superior. A compressão extrínseca da VCS é possível devido às suas paredes finas e às estruturas rígidas que a cercam. A baixa pressão intravascular permite a formação de um trombo, frequentemente induzido pela presença de um cateter venoso central. O processo é mais comumente observado em porta- Fenômenos tromboembólicos associados ao câncer constituem um problema clínico extremamente comum na prática diária. Onco& fevereiro/março

7 O câncer é um estado prétrombótico. Eventos vasculares podem ocorrer antes mesmo do diagnóstico estabelecido e podem ser agravados pelo início da terapêutica. dores de neoplasias, principalmente portadores de carcinoma de pulmão e linfomas. A gravidade do processo é também determinada pelos limites anatômicos: quando a obstrução ocorre abaixo da anastomose da veia cava superior com a veia ázigo, observa-se um maior comprometimento no esta - belecimento da rede de vasos colaterais determinando sintomas obstrutivos mais evidentes. Os pacientes podem se apresentar com uma variedade de sintomas. Mais frequentemente, observam-se edema da face e da região cervical, aumento do volume dos membros superiores, tosse e dilatação dos vasos do tórax. A presença de espasmo laríngeo é preocupante, pois retrata o edema da via aérea, bem como sonolência e confusão mental, indicativos de edema cerebral. A SVCS não representa verdadeiramente uma emergência médica na ausência dos dois últimos sintomas mencionados. O diagnóstico preciso deve ser estabelecido para que o tratamento mais apropriado seja introduzido. O método propedêutico mais útil é a tomografia computadorizada do tórax com contraste venoso, que permite definir o nível da obstrução, avaliar a causa do processo e a rede de vasos colaterais. A imagem obtida permite ainda selecionar a melhor região que será submetida ao procedimento diagnóstico. O manuseio de pacientes portadores de SVCS depende da etiologia da neoplasia, da gravidade dos sintomas e do prognóstico do paciente. O tratamento deve incluir as medidas de suporte, radiote - rapia, quimioterapia e introdução de um stent vascular. A remoção cirúrgica do tumor não representa uma alternativa adequada. Quando existe evidência de comprometimento da via aérea ou sinais de edema cerebral, a patência da via aérea precisa ser estabelecida e o uso de corticosteroides iniciado. A presença de trombose da veia cava pode contribuir para a gravidade do quadro e resultar em uma embolia pulmonar em mais de 30% dos pacientes. A decisão de anticoagular esses pacientes não é bem definida na literatura e deve ser apenas considerada em pacientes que apresentam um trombo documentado nos exames de imagem. O impacto dos anticoagulantes na sobrevida desses pacientes ainda não pode ser documentado. A introdução de um stent endovascular pode promover alívio imediato dos sintomas obstrutivos. Caso um trombo seja identificado, o uso de agentes fibrinolíticos deve ser considerado. O uso de HBPM pode ser considerado mesmo na ausência de um trombo visível devido à introdução de um corpo estranho, mas não existe consenso a respeito da sua utilização prolongada. Apesar da eficácia da introdução dos stents endovasculares no alívio dos sintomas associados a SVCS, a sua utilização não deve ser considerada em todos os pacientes. Os resultados favoráveis descritos podem representar apenas uma seleção de pacientes, e estudos controlados precisam ser reportados antes de sua utilização de uma maneira uniforme. Conclusão Os fenômenos tromboembólicos associados ao câncer constituem um problema clínico extremamente comum na prática diária. Os anticoagulantes podem ser utilizados de forma segura e eficaz nesses pacientes. Entretanto, a melhora do prognóstico desses pacientes depende da estratificação de risco que eles apresentam e da seleção dos agentes mais adequados e seguros para a profilaxia e o tratamento. A identificação de alvos terapêuticos específicos associados à hipercoagulabilidade do câncer constitui o maior desafio terapêutico para os próximos anos. Referências bibliográficas 1. Wu C, Lee AY. Malignancy and venous thrombosis in the critical care patient. Cri Care Med. 2010;38(2 Suppl):S Lee AY. Thrombosis in câncer: an update on prevention, treatment, and survival benefits of anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Rosovsky R, Lee AY. Evidence-based mini-review: should all patients with idiopathic venous thromboembolic events be screened extensively for occult malignancy? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Jenkins EO, Schiff D, Mackman N, Key NS. Venous thromboembolism in malignant gliomas. J Thromb Haemost. 2010;8: Connolly GC, Khorana AA. Risk stratification for câncer-associated venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol Mar;22: Bennani-Baiti, N and Kottke-Marchant, K; Bleeding and Clotting Disorders in Câncer, chapter 230 in Palliative Medicine Ed. Declan Walsh, Elsevier, fevereiro/março 2011 Onco&