Sindrome Colestática

Transcrição

1 Tratamento da Colestase Sindrome Colestática R. PARANÁ Professor Associado do Depto Medicina Professor Livre-Docente de Hepatologia Clinica Chefe do serviço de Gastro-Hepatologia do HUPES FMB/UFBA

2 O QUE É COLESTASE? QUALQUER OBSTRUÇÃO FUNCIONAL OU MECÂNICA AO FLUXO DE BILE Fluxo biliar depende de uma Força propulsora e de permeabilidade das vias biliares

3 Fisiopatologia

4 CLASSIFICAÇÃO DA COLESTASE INTRA-HEPÁTICA HEPATITES VIRAIS/ALCÓOLICA DROGAS (DILI) BRIC (COLESTASE INTRAHEPÁTICA RECORRENTE BENIGNA) CBP EXTRA-HEPÁTICA COLEDOCOLÍTIASE NEOPLASIA PERIAMPULAR COLANGIOCARCINOMA ESTENOSE BENIGNA COLANGITE ESCLEROSANTE (1 E 2 ) COLANGITE ESCLEROSANTE (1 E 2 ) PFIC (FAMILIAR PROGRESSIVA) Síndrome de Alagille COLANGITE ASSOC A IgG4\PAI SEPSE ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO/LINFOMA AGUDA CRÔNICA < 6MESES > 6 MESES

5 O Tratamento da colestase crônica requer o manejo das compolicações e a abordagem terapêutica da doença de base. Prurido Astenia Osteopenia/Osteoporose/Osteomalacia Pele seca Acidose Tubular Renal Xantomas e Xantelasma Desnutrição com Hipovitaminoses Fibrose Hepática TRATAR A DOENÇA DE BASE

6 O desafio Colestase por drogas

7 Spanish Registry 1 (n= 603) DILIN 2 (n= 300) 125 (21%) 149 (25%) 329(55%) 61(20%) 68(23%) 169(57%) Hepatocellular Cholestatic Mixed 1 Lucena et al. Hepatology Chalasani et al. Gastroenterology 2008

8 O que temos de toxicidade hepática? Consumo de drogas licitas/ilicitas. Medicinas alternativas. Produtos naturais natural não faz mal. No Brasil 7% das admissões são por hepatotoxicidade. Já existem Marcadores Genéticos para Colestase por algumas Drodas Noblat et al, 2011.

9 Principais medicamentos Acido clavulânico (mecanismos imunol AINES Antipressivos Triciclicos Azatioprina Cetoconazol Fenitoina Ciclosporina. Contraceptivos orais Glibenclamida Tamoxifeno Varfarina Estatinas Sulfonamida Prometazina Diclofeniranida Anabolizantes Fitoterapicos? Suplementos Alimentares??? Insumos Vegetais????

10 Algoritmos/categorias Naranjo; RUCAM; OMS; U.E.

11 Tratamento da DILI Colestática Poucos ensaios randomizados Maioria é serie de casos Racional para Corticoide nos casos de hipersensibilidade Racional para Ac URSO na colestase Serie de casos apontam melhora com URSO na colestase Diversidades de Colestases na DILI

12 Colestase medicamentosa Hepatocanalicular Ductular Ductal (DUCTOPENIA) Septal Colestase simples Hepatite colestática Anabolizantes Infliximab Clorpromazina Terbinafina Trimetoprim - sulfametoxazol Terfenadina Amoxicilina - clavulanato Tiabendazol Floxuridina Agentes escolicidas

13 Revisão da Literatura Azitromicina Agente Dose de AUDC Resposta Danica J et al Clin Pharmacol Toxicol 2009; 106:62-5. Ductopenia (BH) (+ Stevens Johnson) BT: 13 LSN Ciclosporina Kallinowski B et al Transplantation 1991; 51: Colestase simples 4 pacientes BT: 1,9 Clorpromazina (Abstract) Chlumská A et al Cesk Patol 2001; 37: Ductopenia em grávida (BH) Colestase Prolongada (10 meses) Clorpromazina Moradpour D et al Hepatology 1994; 20: Ductopenia / Cirrose Biliar (BH) BT: 32,7 15 mg/kg/d (+ metil-prednisolona) 10 mg/kg/d NR 900 mg/d (início após 1 ano de colestase) Sem melhora transplante Melhora rápida, com recidiva após retirada do AUDC Melhora lenta (> 2 anos) Fibrose residual Melhora clínica gradual Cirrose biliar secund. (4 anos)

14 AUDC nas colestases medicamentosas QUANDO USAR? Momento de iniciar Dose? Tempo de uso?? QUANDO NÃO USAR ou USAR ASSOCIADO???

15 Tratamento Retirada imediata da droga Observar de perto a evolução Escasses absoluta de ECR Empirico Corticosteroides racional se hipersensibilidade Se Colestase prolongada há racional para URSO Terapias Futuras: Ac Obeticólico e agonistas FXR?

16 COLESTASES FAMILIARES Colestases Genéticas Outro desafio

17 Colestases familiares intra-hepáticas Distúrbio Gene Síndromes clínicas Deficiência FIC1 (PFIC1) Deficiência BSEP (PFIC2) Deficiência MDR3 (PFIC3) Sindromicas (Alagille) e Não-Sindromicas ATPB81 ABCB11 ABCB4 PFIC1, BRIC1 colestase neonatal transitória colestase intrahepática da gravidez colestase induzida por drogas colestase familiar da ilha do Faroe colestase familiar da Groenlândia PFIC2, BRIC2 colestase neonatal transitória colestase intrahepática da gravidez colestase induzida por drogas HCC, colangiocarcinoma PFIC3 colestase neonatal transitória colestase intrahepática da gravidez colestase induzida por drogas Litíase IH associada a baixo fosfolípide cirrose biliar criptogênica

18 Deficiência de FIC1 (ATP8B1) PFIC BRIC Autossômica recessiva Alteração da estrutura/ Dis função proteica mais intensa Autossômica recessiva Atividade residual da proteína FIC1 Mutações idênticas podem causar PFIC1 e BRIC1 Mutação I661T pode ocorrer em indivíduos normais Fatores ambientais van Mill SWC et al. J. Med. Genet. 2005; 42:

19 COLESTASES FAMILIARES GGT Normal Elevada PFIC1/BRIC1 PFIC2/ BRIC2 PFIC3 S Alagille

20 Colestase da Gravidez Segundo para terceiro trimestre 4 a 6 semanas de duração Prematuridade, morte fetal - 9/1000 Deficiência de FIC1/ MDR3 Ácido Ursodeoxicólico - 10 a 20 mg

21 Colestases Familiares Tratamento Suporte nutricional: Calorias para promover crescimento adequado com Suplementação de vitaminas A, D, E, K Ácido ursodeoxicólico mg/kg/dia Colestiramina 4-16 g/dia Rifampicina mg/dia Tratamento do prurido Derivação biliar - externa - interna Transplante hepático

22 USO DO AUDC NAS COLESTASES FAMILIARES

23 USO DA COLESTIRAMINA NAS COLESTASES FAMILIARES

24 USO DA RIFAMPICINA NAS COLESTASES FAMILIARES

25 DERIVAÇÃO BILIAR NAS COLESTASES FAMILIARES PEBD: derivação biliar parcial externa, jejuno ligando VB à parede abdominal; PIBD: derivação biliar parcial interna conecta VB ao cólon; IB: bypass ileal/anastomose ileocolônica; NBD:derivação nasobiliar Stapelbroek JM et al. J Hepatology, 52: , 2010

26 MANEJO DO PRURIDO NA COLESTASE Desafio

27 Tratamento Linhas gerais Medidas Gerais Prurido Banhos mornos Anti-histamínicos Hidroxizine, difenidramin (Atenção pois antihistaminicos podem causar colestase)

28 Passo a passo

29 Tratamento - Colestiramina 4g 16g/dia - Rifampicina 150mg 300mg/dia - Antaganistas opióides (Naloxona / Naltrexona / Nalmefene) - Via da serotonina (Sertralina 75mg 100mg/dia/ Ondansetron) - Transplante hepático

30 AASLD Practice Guidelines. Lindor et al., Hepatology OPÇÃO TERAPÊUTICA Grau de Evidência COLESTIRAMINA Droga de 1ª escolha IIIC MANEJO DO PRURIDO NA COLESTASE RIFAMPICINA Refrateriedade ou IIIC EC com colestiramina ANTAGONISTAS Casos resistentes IIIC OPIÓIDES TRANSPLANTE Prurido incontrolável IV

31 Ácido Ursodeoxicólico Não Trata Prurido/Trata Colestase Estabelecido como tratamento da colestase induzida por drogas 13 a 15mg/kg/dia O mecanismo não é totalmente esclarecido Efeito citoprotetor, imunomodulador, antiapoptótico e colerético O Ac ursodeoxicólico pode piorar o Prurido

32 MANEJO DAS COMPLICAÇÔES TARDIAS RECOMENDAÇÕES OSTEOPOROSE Grau de Evidência - Densitometria óssea ao diagnóstico IIIC e a cada 2 anos - Mudança de estilo de vida (MEV) IIIC Atividade física e evitar tabagismo - Suplementação de Cálcio e Vitamina D IIIC (1.500 mg/dia Ca++ / UI/dia VitD) - Reposição hormonal (via transdérmica) IIIC - Bifosfonados (osteoporose) IIID AASLD Practice Guidelines. Lindor et al., Hepatology

33 Levy C, et al. Hepatology. 2009;50(suppl 4):995A-996A. Zollner G, Trauner M. Br J Pharmacol. 2009;156:7-27. Manejo da Dislipidemia - Ver se o paciente precisa tratar (HDL elevado) - Colestiramina - Estatina - Fibratos - Contraindicados em doença hepática avançada

34 Levy C, et al. Hepatology. 2009;50(suppl 4):995A-996A. Zollner G, Trauner M. Br J Pharmacol. 2009;156:7-27. Fenofibratos - Agonista do receptor PPAR- α (peroxisome proliferator-activated receptor) - Utilizado no tratamento de hipertrigliceridemia - Regula resposta imunológica e a proliferação celular - PPAR-α Regula a síntese e detoxificação dos ácidos biliares Modula a secreção de fosfolipídeos, que ajuda a proteger o epitélio do ducto biliar através da formação de micelas - Contraindicado em doença hepática avançada

35 Levy C, et al. Hepatology. 2009;50(suppl 4):995A-996A. Zollner G, Trauner M. Br J Pharmacol. 2009;156:7-27. Nutrição - Má absorção - Ac Graxo de cadeia média - Reposição parcimoniosa de Vit lipossoluveis (Vit A, D, K, E) - Ca e Mg

36 Levy C, et al. Hepatology. 2009;50(suppl 4):995A-996A. Zollner G, Trauner M. Br J Pharmacol. 2009;156:7-27. Manejo da Acidose Tubular Renal - Resultado do acumulo de Cu no Rim - Glicosuia sem Glicemia - Perda Óssea acelerada com osteomalacia - Falsa Proteinúria (Cistinuria) - Hipocalemia grave

37 MANEJO DA COLESTASE INDICAÇÕES PARA TRANSPLANTE DE FÍGADO Sintomas Prurido não controlável Fadiga incapacitante Hipertensão portal não controlada e Insuficiência Hepatocelular Encefalopatia Ascite não controlada Hemorragia varicosa recorrente não controlada Peritonite bacteriana espontânea Síndrome hepatopulmonar Carcinoma hepatocelular MacQuillan & Neuberger 2003

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42 Quero parabenizá-lo pela forma inovadora, aberta e democrática como conduziu a nossa sociedade nesses dois anos. A SBH ganhou uma roupagem diferente e rejuvenescida, abrangendo e dando voz aos que geograficamente ficam longe dos grandes centros. Nesse novo tempo, podemos dizer que se abriu um diálogo direto entre seus membros, mudando o conceito de inatingibilidade, pois não cabe mais a vaidade isolada. O que antes parecia impossível, hoje acontece, como o debate realizado nos últimos dias pelos candidatos Flair e Parise, que expuseram seus pensamentos e suas idéias com respeito ao crescimento e fortalecimento da sociedade. Gostaria nessa oportunidade de agradecer-lhe pela gentileza de ter nos atendido quando precisávamos de ajuda, pois como sabe, numa região de característica tão heterogênea nessa ponta entre três países, além dos problemas inerentes a fronteira e de uma expressivo número de portadores de vírus, somos em poucos a atender toda a população. Em 10 anos de ambulatório aos portadores de vírus B e C em Foz do Iguaçu, atenção estendida a outros doentes hepáticos, por necessidade, percebe-se uma postura positiva por parte do governo, que agora já nos olha de forma diferente, nos respeita e apóia. Esse olhar especial e o reconhecimento através de políticas públicas direcionadas se deve obviamente ao esforço conjunto de todos os profissionais e à forma transparente, responsável e reivindicadora da SBH. Por outro lado, sinto não ter podido participar mais ativamente de sua gestão, mas tenho certeza de sua compreensão com relação ao deslocamento muitas vezes impossível para as reuniões. Sempre estarei à disposição. Abraço, Ana Heloisa,