PAPEL DA ALDOSTERONA NAS ALTERAÇÕES VASCULARES INDUZIDAS PELA ANGIOTENSINA II EM ARTÉRIAS DE RESISTÊNCIA

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1 PAPEL DA ALDOSTERONA NAS ALTERAÇÕES VASCULARES INDUZIDAS PELA ANGIOTENSINA II EM ARTÉRIAS DE RESISTÊNCIA Mario Fritsch T. Neves* Carlos A. Mandarim-de-Lacerda** Ernesto L. Schiffrin*** RESUMO Objetivo: avaliar se alterações vasculares associadas com hipertensão induzida por angiotensina II podem ser mediadas pela aldosterona. Métodos: Ratos Sprague-Dawley receberam angiotensina II (120 ng/kg/min, sc) ± espironolactona ou hidralazina (25 mg/kg/dia, vo). Após 2 semanas, os animais foram sacrificados e pequenas artérias mesentéricas dissecadas e montadas em miógrafo pressurizado. Resultados Angiotensina II elevou significativamente a pressão arterial (P<0,01), reduzida pela administração de espironolactona (P<0,01) e mais acentuadamente pela hidralazina (P<0,01). Ratos sob infusão de angiotensina II apresentaram artérias mesentéricas com elevada relação média/luz (P<0,01) e aumento da área seccional transversa da túnica média. Estas alterações foram parcialmente prevenidas pela espironolactona (P<0,01), mas não pela hidralazina. O relaxamento vascular mediado por acetilcolina foi reduzido nos ratos com angiotensina II (P<0,001), o que foi atenuado pela espironolactona (P<0,05), mas inalterado pela hidralazina. Conclusão: a hipertensão induzida por angiotensina II está associada com remodelamento vascular hipertrófico e disfunção endotelial, que são atenuados pela espironolactona, indicando que efeitos da angiotensina II em artérias de resistência são parcialmente mediados pela aldosterona. INTRODUÇÃO A principal característica fisiopatológica da hipertensão arterial essencial é o aumento da resistência vascular periférica decorrente de alterações estruturais e funcionais nas arteríolas e pequenas artérias de resistência. Estas alterações resultam no remodelamento vascular e na disfunção endotelial usualmente observados nos pacientes cronicamente hipertensos. A ativação do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) tem sido associada não somente com a fisiopatologia, mas também com o desenvolvimento de complicações da hipertensão. O bloqueio deste sistema com inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), e com antagonistas de receptor da angiotensina II, tem resultado em efeitos benéficos nos pacientes hipertensos essenciais. No estudo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), por exemplo, o inibidor da ECA ramipril reduziu a morbidade e mortalidade cardiovasculares nos pacientes sem evidências de disfunção sistólica ventricular esquerda (24). No estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study), outro grande estudo clínico envolvendo pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, a ocorrência de acidente cerebrovascular foi diminuída com o uso de losartan, bloqueador de receptor AT 1 da angiotensina II (1). No entanto, a incidência de eventos cardiovasculares não tem sido prevenida com o sucesso esperado. Uma das hipóteses para justificar este fato seria através dos efeitos da aldosterona, o componente final do SRAA. Elevados níveis plasmáticos de aldosterona têm sido observados em alguns pacientes cronicamente tratados com inibidores da ECA (22). Este fenômeno, conhecido como escape de aldosterona, também foi descrito durante o uso prolongado de antagonista de receptor da angiotensina II na hipertensão experimental em ratos (7). Além disso, escape de aldosterona também foi detectado no nível tecidual, especificamente em artérias mesentéricas e coração, durante uso crônico de inibidor da ECA (6). Estudos experimentais têm demonstrado que diversas lesões cerebrais, cardíacas, renais e vasculares *Prof. Adjunto Clínica Médica FCM-UERJ **Prof. Titular de Anatomia IBRAG-UERJ *** Full Professor University of Montreal - Canada 36 Revista Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ, ANO 2, JANEIRO / JUNHO DE 2003

2 podem ser causadas diretamente pela aldosterona. Estas ações diretas da aldosterona se caracterizam por crescimento, inflamação e fibrose vascular (2, 15). Da mesma forma, estudos clínicos têm confirmado o papel da aldosterona nas lesões de órgãos-alvo manifestadas pelo desenvolvimento de complicações nos indivíduos hipertensos (17). Indivíduos normotensos com história familiar de hipertensão arterial exibiram ausência de supressão adequada de secreção de aldosterona após sobrecarga de sódio. Este mesmo grupo apresentou resposta acentuada e prolongada da supra-renal à angiotensina II comparado com aqueles sem historia familiar de hipertensão (21). Estes achados, em conjunto, apontam a aldosterona como um fator de risco cardiovascular independente. Há muitos anos se acreditava que indivíduos hipertensos que apresentavam atividade plasmática de renina suprimida evoluíam clinicamente melhor, com menor incidência de complicações vasculares, comparados com aqueles com atividade plasmática de renina elevada. Neste grupo se incluíam pacientes com hiperaldosteronismo primário. Entretanto, Nishimura e colaboradores (10) detectaram ocorrência relativamente elevada de proteinúria e acidente cerebrovascular, respectivamente 24,1% e 15,5%, entre os pacientes com hiperaldosteronismo primário. A angiotensina II, principal componente do SRAA, promove ações vasculares diretas através dos receptores AT 1 e AT 2, e indiretas através da liberação de outros agentes vasoativos, como endotelina-1, citocinas e fatores de crescimento (23). Além disso, a angiotensina II estimula a liberação de aldosterona pela supra-renal e ao nível tecidual. Não obstante, a interação entre angiotensina II e aldosterona parece ser mais complexa. Estudos in vitro demonstraram que a aldosterona é capaz de determinar aumento da densidade dos sítios de ligação da angiotensina II nas células vasculares musculares lisas (18). O mesmo efeito havia sido produzido nos estudos in vivo utilizando artérias mesentéricas (19). Pode-se concluir, portanto, que elevação plasmática da aldosterona pode resultar em amplificação das respostas vasculares à angiotensina II. Neste estudo, as hipóteses são de que alterações sobre a estrutura e função das pequenas artérias de resistência, induzidas pela angiotensina II, poderiam ser, pelo menos parcialmente, mediadas pela aldosterona, independentemente da pressão arterial. Para testar esta hipótese, os efeitos da espironolactona, bloqueador não-seletivo do receptor da aldosterona, foram avaliados sobre as modificações vasculares nas artérias mesentéricas de resistência em ratos sob infusão de angiotensina II. MÉTODOS Ratos Sprague-Dawley com 7-8 semanas de vida, g, foram mantidos sob condições de umidade e temperatura constantes. Após anestesia com hidrocloreto de ketamina (50 mg/kg) e xilazina (5 mg/kg) intramuscular, minibombas osmóticas foram implantadas no subcutâneo para infusão de Ang II (120 ng/kg/min) ou salina 0,9%. Espironolactona e hidralazina foram administrados por via oral na dose de 25 mg/kg/dia. Os ratos foram tratados por 2 semanas. A pressão arterial sistólica (PAS) foi medida na cauda e registrada em um polígrafo. Os animais foram sacrificados por decapitação. Preparação e Estudo de Pequenas Artérias Terceiro ramo de artérias mesentéricas foram dissecadas e colocadas em solução salina fisiológica (SSF) fria contendo (mmol/l): NaCl 120, NaHCO 3 25, KCl 4,7, KH 2 PO 4 1,18, MgSO 4 1,18, CaCl 2 2,5, EDTA 0,026 e glicose 5,5. A seguir, os segmentos arteriais foram montados em 2 microcânulas de vidro em uma câmara de miógrafo pressurizado, com uma pressão intraluminal de 45 mmhg. Após 1 hora de equilíbrio com SSF aquecida a 37 o C com 95% ar e 5% CO 2 e ph 7,4, espessura da túnica média e diâmetro da luz vascular foram medidos. Relaxamento endotélio-dependente e independente foram determinados pelas respostas de dilatação a doses cumulativas de acetilcolina (10-9 a 10-4 mol/l) e nitroprussiato de sódio (10-9 a 10-4 mol/l), respectivamente, em vasos pré-contraídos com noradrenalina (10-5 mol/l). A área seccional transversa (AST) da túnica média foi obtida pela subtração da AST interna da AST 2 externa: AST = (p/4) x (D e D i2 ), onde D e e D i são diâmetro externo e interno do vaso, respectivamente. Medidas da Atividade Plasmática de Renina e Aldosterona Plasmática A atividade plasmática de renina (APR) foi medida por técnica de radioimunoensaio (RIE). De maneira similar, a aldosterona plasmática foi medida usando um kit de RIE para aldosterona (ICN Diagnosis). Análise Estatística Análise Estatística Os resultados são apresentados em média ± EPM e analisados por ANOVA (1-way) seguido pelo teste de Newman-Keuls. Valores de P<0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Revista Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ, ANO 2, JANEIRO / JUNHO DE

3 RESULTADOS O aumento da PAS induzido pela infusão de Ang II (P<0,01 vs controle) foi significativamente resuzido pela espironolactona e pela hidralazina (P<0,01 vs Ang II). O peso corporal foi semelhante em todos os grupos estudados. O peso cardíaco relativo (normalizado para o peso corporal) também foi semelhante entre os grupos (Tabela 1). A APR foi significativamente diminuída nos animais sob infusão de Ang II (P<0,01 vs controle). Este decréscimo permaneceu inalterado pela hidralazina ou pela espironolactona. Os valores da aldosterona plasmática foram significativamente elevados nos ratos com infusão de Ang II (P<0,01 vs controle) e não afetados pela hidralazina ou espironolactona (Tabela 1). Morfologia e Função Endotelial das Artérias Mesentéricas de Resistência A infusão de Ang II determinou uma diminuição do diâmetro da luz vascular e aumento da espessura da túnica média das artérias mesentéricas de resistência (Tabela 1), resultando em aumento da relação média/luz (espessura da túnica média / diâmetro da luz vascular) comparado com controles (7,1±0,3% e 4.8±0,2%, respectivamente; P<0,01; Figura 1). Este efeito foi parcialmente revertido pela espironolactona (6,3±0,2%, P<0,05 vs Ang II, P<0,001 vs controle), mas não pela hidralazina (7,5±0,2%; Figura 1). Respostas vasodilatadoras às doses máximas de acetilcolina (10-4 mol/l) foram diminuídas nos ratos com infusão de Ang II (67,7±4,9%) comparados com controles (99,4±0,4%, P<0,001; Figura 2A). Este Relação média/luz (%) * Controle Ang II Ang+Espiro Ang+Hidra Figura 1. Relação média/luz de artérias mesentéricas de ratos controles e tratados com angiotensina (Ang) II ± espironolactona (Espiro) ou hidralazina (Hidra). Resultados em média ± EPM. * P<0,001 vs controle, P<0,05 vs Ang II. achado foi parcialmente prevenido pela espironolactona (84,8±3,4%, P<0,05 vs Ang II, P<0,001 vs controle), mas não pela hidralazina (67,5±2,9%, Figura 2A). O relaxamento endotélioindependente por nitroprussiato de sódio foi semelhante entre todos os grupos (Figura 2B). DISCUSSÃO A aldosterona é tradicionalmente considerada como hormônio sintetizado pelo córtex da glândula supra-renal e cuja principal ação é exercida nos túbulos distais e tubos coletores dos rins, promovendo reabsorção de sódio e água e excreção de potássio. Entretanto, evidências cumulativas indicam que a aldosterona pode contribuir para alguns achados relacionados com lesão cardiovascular (8). Em alguns modelos experimentais de hipertensão, a espironolactona foi capaz de atenuar as lesões * * Tabela 1 Parâmetros fisiológicos e características morfológicas das artérias mesentéricas com pressão intraluminal de 45 mmhg. Peso corporal (PC), g 315 ± ± ± ± 7 Peso cardíaco/100g PC 0,34 ± 0,02 0,37 ± 0,02 0,37 ± 0,01 0,37 ± 0,01 PAS, mmhg 115 ± ± 4** 153 ± 8** 125 ± 2 Aldo plasmática, pg/ml 203 ± ± 81* 730 ± 83* 607 ± 98* APR, ng Ang I/ml/h 2,45 ± 0,37 0,24 ± 0,04** IND IND Espessura da média, m 12,1 ± 0,2 16,3 ± 0,7** 15,5 ± 0,4** 17,0 ± 0,5** Diâmetro da luz, m 257 ± ± 12* 248 ± ± 7* AST da média, x10m ,3 ± 0,3 12,8 ± 1,1 12,9 ± 0,7 13,2 ± 0,7 Ang, angiotensina; Espiro, espironolactona; Hidra, hidralazina; PAS, pressão arterial sistólica; APR, atividade plasmática de renina; AST, área seccional transversa; IND, indetectável (valor<0,01 ng Ang I/ml/h). Valores em média ± EPM. *P<0,05 e **P<0,001 vs controle; P<0.05 vs Ang II. 38 Revista Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ, ANO 2, JANEIRO / JUNHO DE 2003

4 vasculares renais e cerebrais, diminuir a hipertrofia e inflamação cardíacas e limitar a produção de matriz extracelular no coração, apoiando a hipótese de que a aldosterona é um fator de risco cardiovascular (4, 9). No presente estudo foi demonstrado que a administração subcutânea de angiotensina II determina aumento da relação túnica média/luz vascular e promove disfunção endotelial em pequenas artérias mesentéricas. E mais importante, ficou estabelecido, pela primeira vez na literatura, que estas anormalidades ao nível de vasos de resistência podem ser atenuadas pela espironolactona, caracterizando a aldosterona como participante efetivo das alterações vasculares estruturais e funcionais induzidas pela angiotensina II. A infusão subcutânea de angiotensina II resultou na elevação da pressão arterial e no aumento da relação túnica média/luz vascular e da área seccional transversa da túnica média, definindo o remodelamento vascular hipertrófico. Recentemente foi demonstrado efeito similar da aldosterona, administrada também por via subcutânea durante 6 semanas, sobre a estrutura de grandes e pequenas artérias, especificamente aorta e artérias mesentéricas de resistência, elevando da mesma forma a relação túnica média/luz vascular e área seccional transversa da túnica média nestes vasos (12). No presente estudo, o remodelamento vascular das artérias de resistência nos ratos com angiotensina II foi reduzido pela espironolactona, sugerindo o papel da aldosterona neste processo. No entanto, apesar dos receptores mineralocorticóides bloqueados pela espironolactona, os parâmetros estruturais não atingiram a mesma magnitude do grupo controle. Este fato indica que outros mecanismos, diretos ou indiretos através da interação com outros agentes, também participam dos eventos que resultam no remodelamento vascular induzido pela angiotensina II. A ativação de mediadores inflamatórios e a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) são reconhecidas como possíveis vias patogênicas pelas quais a angiotensina II pode proporcionar crescimento celular. Fiebeler e colaboradores (4) utilizaram ratos transgênicos para genes de angiotensinogênio e renina humana (dtgr), que expressam intensa ativação do SRAA, para avaliar as ações da aldosterona no coração. Neste modelo, a administração de espironolactona resultou na melhora também parcial da hipertrofia ventricular e inflamação cardíaca, indicando da mesma forma a participação da aldosterona e um efeito residual direto da angiotensina II. Os níveis de pressão arterial parecem não ter influenciado o crescimento vascular neste estudo. A hipertrofia da túnica média na parede vascular não foi prevenida pela redução dos níveis pressóricos obtida com hidralazina nos ratos sob infusão de angiotensina II. Este achado também pode estar relacionado com a ativação do sistema nervoso simpático em vigência do tratamento com vasodilatadores diretos como a hidralazina. Para reforçar esta hipótese, recentemente foi descrito o efeito regulatório de receptores adrenérgicos sobre o crescimento da célula muscular lisa na parede vascular (11, 20). A função endotelial foi avaliada verificando o grau de relaxamento induzido pela acetilcolina em artérias pré-contraídas com noradrenalina (Figura 3). Confirmando dados previamente relatados, a administração de angiotensina II proporcionou uma redução do relaxamento endotélio-dependente nas pequenas artérias mesentéricas. Todavia, como resultado mais importante deste estudo, a administração concomitante de espironolactona nestes animais determinou melhora significativa da Relaxamento (%) Controle Ang II Ang II + Espiro Ang II + Hidra A * ** Controle Ang II Ang II + Espiro Ang II + Hidra B Acetilcolina (10 x mol/l) Nitroprussiato de sódio (10 x mol/l) Figura 2. Relaxamento endotélio-dependente (% de resposta à acetilcolina) e endotélio-independente (% de resposta ao nitroprussiato de sódio) em pequenas artérias mesentéricas de ratos que receberam Ang II ± espironolactona (Espiro) ou hidralazina (Hidra). Resultados em média ± EPM. *P<0,05 e **P<0,001 vs Ang II. Revista Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ, ANO 2, JANEIRO / JUNHO DE

5 Figura 3. Artéria pré-contraída com noradrenalina (A), diâmetro da luz = 91 mm, e relaxamento vascular com dose máxima de acetilcolina (B), diâmetro da luz = 234 mm. resposta vascular à acetilcolina. A vasodilatação direta, independente do endotélio e determinada pela resposta ao nitroprussiato de sódio, não foi modificada, indicando ser uma alteração específica do endotélio. Considerando o fator hemodinâmico, a redução da pressão arterial com o uso da espironolactona poderia também contribuir para a melhora da disfunção endotelial. Porém, da mesma forma que ocorreu com as alterações estruturais, o efeito hipotensor da hidralazina não exerceu influência sobre a função endotelial, sugerindo efeito diretamente relacionado com o antagonismo dos receptores mineralocorticóides. Avaliando pacientes com insuficiência cardíaca crônica, Farquharson & Struthers (3) observaram melhora significativa da disfunção endotelial após o uso de espironolactona. Devido à baixa dose utilizada, parece não ter havido efeitos sistêmicos, considerando que a pressão arterial e a classe funcional da falência cardíaca permaneceram inalteradas pela espironolactona nestes pacientes. Nestes casos, o mecanismo de ação atribuído ao antagonista de receptor da aldosterona foi o aumento da bioatividade do óxido nítrico. Como a administração de vitamina C não resultou na acentuação da melhora da função endotelial, o aumento da biodisponibilidade de óxido nítrico foi relacionado à redução do estresse oxidativo proporcionado pela espironolactona na parede vascular (3). Outros possíveis mecanismos não foram investigados. A aldosterona poderia ter efeitos em outras substâncias vasodilatadoras além do óxido nítrico, como a prostaciclina e o fator hiperpolarizante derivado de endotélio (EDHF). Além disso, outro fator que poderia contribuir para a disfunção endotelial determinada pela aldosterona é o aumento relativo do tônus simpático. Efeitos cardíacos das catecolaminas podem ser potencializados pela aldosterona bloqueando a captação local de noradrenalina (22). A espironolactona tem sido usada como antagonista de receptor da aldosterona por muitos anos. Porém, apenas recentemente alguns modelos experimentais e estudos clínicos têm comprovado seu efeito favorável na doença cardiovascular. Até o momento, o estudo RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) foi o de maior impacto, demonstrando efeito benéfico da espironolactona em baixa dose em pacientes com insuficiência cardíaca tratados regularmente, inclusive com inibidor da ECA. Nestes pacientes, a adição de espironolactona resultou na redução de 30% na mortalidade e de 35% na freqüência de hospitalização por descompensação cardíaca (14). Os resultados favoráveis com espironolactona têm sido confirmados com eplerenone, primeiro antagonista seletivo de receptor da aldosterona. Em modelo de hipertensão experimental com administração de angiotenina II, L-NAME (inibidor da síntese do óxido nítrico) e sódio, o uso de eplerenone determinou melhora de lesão vascular renal e prevenção de proteinuria, independente do efeito na pressão arterial (16). Além disso, a adição de eplerenone diminuiu significativamente a pressão arterial em pacientes com hipertensão não controlada apesar do uso de inibidor da ECA ou de antagonista de receptor da angiotensina (5). Os resultados apresentados mostram benefício apenas parcial da espironolactona na doença vascular causada pela angiotensina II. Esta observação sugere que o antagonista de receptor da aldosterona deva trazer melhores resultados quando associado a outras formas de tratamento, especialmente outras vias de inibição do SRAA. Utilizando microscopia confocal a laser para estudo do coração de SHRs, foi 40 Revista Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ, ANO 2, JANEIRO / JUNHO DE 2003

6 demonstrado que a espironolactona é mais eficiente na prevenção da hipertrofia do miócito, de áreas de fibrose e infiltrado inflamatório quando associado a inibidor da ECA, ou a bloqueador de canal de cálcio, do que quando utilizado como monoterapia (13). Em conclusão, as alterações nas pequenas artérias de resistência associadas com a hipertensão induzida pela angiotensina II incluem o remodelamento vascular hipertrófico e a disfunção endotelial. Nesta situação, o uso de espironolactona diminui os níveis da pressão arterial, corrige parcialmente as anormalidades estruturais vasculares e reduz a disfunção endotelial. Estes efeitos da espironolactona são independentes da redução da pressão arterial. Os efeitos inicialmente atribuídos à ação direta da angiotensina II sobre as alterações estruturais e a função vascular das artérias mesentéricas de resistência, podem ser, pelo menos em parte, mediados pela aldosterona. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. DAHLOF, B., DEVEREUX, R.B., KJELDSEN, S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, v. 359, p , EPSTEIN, M. Aldosterone as a determinant of cardiovascular and renal dysfunction. J R Soc Med, v. 94, p , FARQUHARSON, C.A.J., STRUTHERS, A.D. Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. Circulation, v. 101 p , FIEBELER, A., SCHMIDT, F., MÜLLER, D.N. et al.. Mineralcorticoid receptor affects AP-1 and nuclear factor-kb activation in angiotensin IIinduced cardiac injury. Hypertension, v. 37, p , KRUM, H., NOLLY, H., WORKMAN, D. et al. Efficacy of eplerenone added to renin-angiotensin blockade in hypertensive patients. Hypertension, v. 40, p , LI, S., WU, P., ZHONG, S. et al. Effects of longterm Enalapril and Losartan therapy of hypertension on cardiovascular aldosterone. Horm Res, v. 55, p , NARUSE, M., TANABE, A., SATO A. et al. Aldosterone breakthrough during angiotensin II receptor antagonist therapy in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension, v. 40, p , NEVES, M.F., SCHIFFRIN, E.L. Aldosterone: clinical implications in essential hypertension. Rev Bras Hipertens, v. 9, p , NEVES, M.F., SCHIFFRIN, E.L. Aldosterone: a risk factor for vascular disease. Curr Hypertens Rep, v. 5, p , NISHIMURA, M., UZU, T., FUJII, T. et al. Cardiovascular complications in patients with primary aldosteronism. Am J Kidney Dis, v. 33, p , O CALLAGHAN, C.J., WILLIAMS, B. The regulation of human vascular smooth muscle extracellular matrix protein production by a and b adrenoceptor stimulation. J Hypertens, v. 20, p , PARK, J.B., SCHIFFRIN, E.L. ET A receptor antagonist prevents blood pressure elevation and vascular remodeling in aldosterone-infused rats. Hypertension, v. 37, p , 2001b 13. PEREIRA, L.M.M., MANDARIM-DE- LACERDA, C.A. Myocardial changes after spironolactone in spontaneous hypertensive rats. A laser scanning confocal microscopy study. J Cell Mol Med, v. 6, p. :49-57, PITT, B., ZANNAD, F., REMME, W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Eng J Med, v. 341, p , ROCHA, R., CHANDER, P.N., ZUCKERMAN, A. et al. Role of aldosterone in renal vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension, v. 33[part II], p , ROCHA, R., STIER, Jr. C.T., KIFOR, I. et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology, v. 141, p , ROCHA, R., STIER, Jr. C.T. Pathophysiological effects of aldosterone in cardiovascular tissues. Trends Endocrinol Metab, v. 12, p , SCHIFFRIN, E.L., FRANKS, D.J., GUTKOWSKA, J. Effect of aldosterone on vascular angiotensin II receptors in the rat. Can J Physiol Pharmacol, v. 63, p , SCHIFFRIN, E.L., GUTKOWSKA, J., GENEST, J. Effect of angiotensin II and deoxycorticosterone infusion on vascular angiotensin II receptors in rats. Am J Physiol, v. 246, p. H608-H614, SCHIFFRIN, E.L. Vascular smooth muscle growth and extracellular matrix deposition: is there Revista Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ, ANO 2, JANEIRO / JUNHO DE

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