Hipertensão Arterial Fisiopatologia e Genética

Transcrição

1 Curso Nacional de Reciclagem Em Cardiologia da Região Sul Hipertensão Arterial Fisiopatologia e Genética Jamil Cherem Schneider

2 Hipertensão Essencial Patogênese Uma causa específica subjacente não pode ser definida! Nenhuma patologia identificada em qualquer sistema orgânico Nenhum modelo preciso de patogênese estabelecido Uma variedade de distúrbios fisiopatológicos podem ser a causa de hipertensão sustentada Podemos diferenciar entre: Predisposição familiar (fatores genéticos) Estilo de vida Drogas/medicações

3 Fatores implicados na gênese da Hipertensão Aumento da atividade do Sistema Nervoso Simpático Aumento da produção de hormônios que retém sódio Aumento da produção de vasoconstrictores Ingesta aumentada de sal Ingestão inadequada de potássio e cálcio

4 Fatores implicados na gênese da Hipertensão Secreção aumentada ou inapropriada de Renina com resultante aumento da produção de Angiotensina II e Aldosterona Deficiência de vasodilatadores tais como Prostaciclinas, Óxido Nítrico e Peptídeos Natriuréticos Alterações na expressão do sistema Calicreína Cinina Anormalidades nos vasos de resistência, incluindo lesões seletivas na microvasculatura renal

5 Fatores implicados na gênese da Hipertensão Diabetes Mellitus Resistência à Insulina Obesidade Aumento da atividade de fatores vasculares de crescimento Alterações nos receptores adrenérgicos que influenciam a FC, inotropismo cardíaco e tônus vascular Alteração no transporte de íon celular

6 Controle da Pressão Arterial Volume Sangüíneo Na+, Aldosterona Vasoconstrictores Angiotensina II Catecolaminas Fatores Humorais Vasodilatadores PG e Cininas PA Débito Cardíaco Resistência Periférica Fatores Cardíacos FC e Contratilidade Fatores Neurais αadrenérgico Cons ß Adrenérgico - Dil Fatores Locais ph, Hipóxia

7 ANORMALIDADES ESTRUTURAIS E FUNCIONAIS DA VASCULATURA AUMENTO DO ESTRESSE OXIDATIVO DISFUNÇÃO ENDOTELIAL REMODELAMENTO VASCULAR DIMINUIÇÃO DA COMPLACÊNCIA

8 Regulação da Pressão Arterial SistemaNervosoSimpático

9 Papel do Sistema Nervoso Simpático Aumento do tônus Simpático/Diminuição do tônus Parassimpático Metabólico Resistência insulínica Dislipidemia Alterações metabólicas Trófico Aumento de catecolaminas Níveis elevados de Renina ou Angiotensina Hiperinsulinemia Aumento de pressão e do estresse na parede do vaso Hemodinâmico Freqüência cardíaca elevada Vasoconstricção Rarefação Trombótico Volume plasmático baixo Hematócrito alto Prócoagulação Ativação das plaquetas Diabetes Aterosclerose Disfunção Endotelial Ganho de peso Hipertrofia vascular HVE Disfunção endotelial Arritmia Diminuição da reserva vasodilatadora Isquemia tissular Trombose Brook RD et al. Am J Hypertens. 2000; 13: 112S 122S

10 Estimulação Simpática Renal Aumento do tônus simpático no controle da resistência vascular renal Reabsorção tubular de Na e água com expansão do volume intravascular Ativação em modelos animais de hipertensão geneticamente mediada e experimentalmente induzida Hiperatividade simpática em pacientes com insuficiência renal

11 Reatividade Vascular Pacientes hipertensos manifestam maior vasoconstricção à infusão de norepinefrina Maior sensibilidade à Norepinefrina,aumento da RVP e elevação da PA Resposta vasoconstrictora à Norepinefrina está também aumentada em descendentes de pais hipertensos comparados com controles sem história familiar de hipertensão

12 Exposição ao estresse Hiperatividade Simpática Vasoconstricção Hipertrofia Vascular Aumento da RVP Aumento da PA Maior incidência de HAS em níveis socioeconômicos mais baixos

13 Remodelamento Vascular RVP está elevada na hipertensão em razão de alterações na estrutura, propriedades mecânicas e função das pequenas artérias O remodelamento contribui para a hipertensão e lesões de órgãos-alvo A resistência elevada está relacionada à rarefação e estreitamento do lúmen dos vasos de resistência

14 LIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced Carotid Artery Hypertrophy Intima-medial thickness change from baseline at year 3 % Change in intima-medial cross-sectional area Losartan (n=23) Atenolol (n=22) 1.7 % 7.9 % p<0.05

15 Doença microvascular renal: um hipotético mecanismo fisiopatológico unificador A Pathway for the Development of Salt-Sensitive Hypertension Johnson R et al. N Engl J Med 2002;346:

16 Critérios de Sir Bradford Hill para o Ácido Úrico como fator causal de hipertensão: Extensão: em muitos estudos, a elevação do AU prediz aproximadamente 2 vezes o aumento na freqüência de hipertensão após 5 a 10 anos Consistência: a hiperuricemia foi encontrada em 9 estudos como sendo preditiva de hipertensão Especificidade: o risco de desenvolver hipertensão com hiperuricemia permanece após o controle dos outros FR cardiovascular Temporalidade: a elevação do AU muitas vezes precede o desenvolvimento de hipertensão em crianças e adultos

17 LIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced the Rise in Serum Uric Acid without Affecting Renal Function Atenolol Losartan µmol/l NS Serum creatinine SUA p< Adapted from Høieggen A et al Kidney Int 2004;65:1 9.

18 Rigidez Arterial - Definição

19 Rigidez Arterial: causa e conseqüência da aterosclerose Pulse pressure Endothelial damage & mechanical fatigue Sympathetic modulation Central wave reflection Large artery stiffness Atherosclerosis Adapted from Dart AM and Kingwell BA. J Am Coll Cardiol. 2001;37:

20 Correlação entre o número de fatores de risco e a distensibilidade arterial N = 803, mean age 30 y Brachial artery distensibility (Δ% / mm Hg) Linear trend P < Brachial artery distensibility occurs long before clinical manifestations of CVD appear Number of CV risk factors 5 Bogalusa Heart Study Urbina EM et al. Am J Hypertens. 2005;18:

21 Regulação da Pressão Arterial Sistema Renina - Angiotensina

22 Sistema Renina Angiotensina Vasoconstricção Aldosterona Vasopressina A. Simpática Cininogênio Angiotensinogênio Angiotensina I E.C.A. RENINA Calicreína Bradicinina Cininase II Angiotensina II Produtos inativos

23 Sistema Renina Angiotensina O dano cardiovascular Angiotensinogênio Renina PAI-1/ trombose Vasoconstricção Ativação do SNS Produção de superóxido Angiotensina I ECA Angiotensina II Endotelina Vasopressina Remodelação Aldosterona Agregação plaquetária Hipertrofia Am J Cardiol 2002;89(2A):3-9A. Lancet. 2000; 355: N Engl J Med 1999; 341: Congest Heart Fail. 2002; 8: Hiperplasia/hipertrofia CML Colágeno

24 O Papel da AII na Doença Vascular Fatores de risco LDL PA Diabetes Tabagismo Estresse Oxidativo Disfunção endotelial e ativação de músculo liso NO Mediadores Locais ECA e AII tecidual Endotelina Catecolaminas PAI-1, agregação plaquetária, fator tissular VCAM/ICAM Citoquinas Proteólise Inflamação Fator de crescimento Citocinas da Matriz Vasoconstrição Trombose Inflamação Ruptura placa Lesão vascular e remodelamento Seqüela Clínica Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:

25 Efeitos da Angiotensina II nos receptores AT1 e AT2 ANGIOTENSINA II AT 1 AT 2 Vasoconstricção Crescimento e proliferação celular Hipertrofia CV Expressão do PAI 1 Liberação de Aldosterona Ativação simpática central Retenção de sal e água Inibição da liberação de renina Vasodilatação Inibe hipertrofia Antiproliferação Media os efeitos do NO e PGI2 nos rins Excreção renal de sódio Dilatação da arteríola aferente Provoca liberação de renina

26 Aterosclerose ações promotoras da AII e efeitos protetores da bradicinina Inactive peptides - Bradykinin Vasodilation Prostacyclin Nitric oxide tpa Protection against the effects of Ang II ACE inhibitor Ang I - Ang II Vasoconstriction ICAM-1, VCAM-1 Growth factors Oxyradical formation PAI-1 Smooth muscle cell proliferation Matrix degradation Endothelial dysfunction Inflammation Coagulation Atherogenesis Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.

27 Componentes do sistema reninaangiotensinaaldosterona

28 Aldosterona Ativação dos receptores estimula a fibrose intra e peri vascular e fibrose intersticial cardíaca Excesso de aldosterona pode ser uma causa ou um fator contribuinte mais comum para hipertensão do que previamente achado Muitos pacientes com hiperaldosteronismo podem não apresentar potássio sérico baixo Incidência de hiperaldosteronismo varia de 8 32%

29 Função endotelial na vasculatura normal e na vasculatura hipertensiva Panza J. N Engl J Med 2001;345:

30 Genética Estudos em gêmeos documentam maior concordância da PA em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos Estudos populacionais mostram maior similaridade na PA dentro das famíias Existem raras formas Mendelianas de pressão alta e baixa Na maioria dos casos a hipertensão resulta de uma complexa interação de genética, meio-ambiente e fatores demográficos Existem ligações da PA com várias regiões dos cromossomas, incluindo regiões relacionadas a hiperlipidemia combinada familiar

31 Additive effect of hypertensinogenic factors (hatched areas) such as obesity and alcohol intake on hereditary systolic (white areas) and diastolic BP (black areas) Carretero, O. A. et al. Circulation 2000;101:

32 Interaction among genetic and environmental factors in the development of hypertension Carretero, O. A. et al. Circulation 2000;101:

33 Aldosteronismo remediável por Corticoides Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica A secreção de aldosterona é regulada pelo ACTH e o tratamento com corticoide causa redução da PA É confundido com aldosteronismo primário porque exibe expansão de volume, alcalose metabólica com hipocalemia, baixa renina plasmática e aldosterona elevada A PA final pode ser a combinação da hereditariedade e o aumento da pressão causado por fatores hipertensinogênicos tais como o sal

34 Sindrome de Liddle Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica que resulta de mutações no canal epitelial de sódio sensível ao Amiloride Hipertensão de início precoce com hipocalemia e supressão da atividade da renina plasmática e da aldosterona A hipertensão e a hipocalemia variam em severidade

35 Excesso Aparente de Mineralocorticoide Forma autossômica recessiva de hipertensão monogênica juvenil Deficiência enzimática 11 beta-hidroxiesteroide desidrogenase Retenção de sódio e água, expansão de volume,renina baixa, aldosterona baixa, sendo uma forma de hipertensão sal-sensível

36 Hipertensão Autossômica Dominante com Braquidactilia Hipertensão e braquidactilia são sempre herdadas conjuntamente As pessoas afetadas são de menor estatura do que os parentes não afetados Ao contrário das 3 outras formas, a PA não é influenciada pela expansão de volume e o mecanismo subjacente não é conhecido

37 Fatores de risco cardiovascular herdados 40% dos hipertensos também têm hipercolesterolemia Hipertensão e DM tipo 2 também tendem a coexistir HAS, resistência insulínica, dislipidemia e obesidade freqüentemente ocorrem concomitantemente. Anormalidades associadas incluem microalbuminúria, hiperuricemia, hipercoagulabilidade e aterosclerose acelerada

38 Em conclusão Embora múltiplos gens tenham sido implicados, nenhum claramente provou estar envolvido na patogênese da hipertensão primária Uma hipótese plausível é a interação de múltiplos gens envolvidos com a excreção renal de sódio, a qual era requerida para a homeostase essencial, decorrente da baixa ingesta de sódio de nossos antepassados, que é agora desvantajosa com a nossa atual alta ingesta de sódio. A resultante expansão de volume pode iniciar a hipertensão. Up to date