CASE-CONTROL STUDIES: A BRIEF REVIEW

Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 Estuos Cso-Controle 101 ESTUDOS CASO-CONTROLE: CONTROLE: UMA BREVE REVISÃO CASE-CONTROL STUDIES: A BRIEF REVIEW Mro Antônio V. Rêgo 1 Deprtmento e Meiin Preventiv e Soil - Fule e Meiin Bhi (FMB), Universie Feerl Bhi; Slvor, BA, Brsil Os estuos so-ontrole têm tio utilizção resente ns últims és, om vris forms e plição no mpo Epiemiologi e Súe Púli. Até em pouo tempo, erm vistos omo estuos e segun linh em função suseptiilie os vieses. O ojetivo esse trlho é presentr e isutir os prinipis spetos ssoios o elinemento esse tipo e estuo. Destm-se os usos, pr lém o pressuposto rrie oenç, lssifição, equ efinição e seleção e sos e e ontroles, vlição exposição utilizno situções epiemiologi oupionl, o proeimento nlítio usul e s vntgens e esvntgens, inluino reve isussão sore vieses e onfunimento. Conlui-se que se em onuzios, os estuos so-ontrole são tão válios qunto os estuos e oorte. Plvrs-hve: estuo so-ontrole, epiemiologi, oençs rônis. Cse-ontrol stuies hve h lrger utiliztion in the lst ees, with vriety of pplitions in the fiel of Epiemiology n Puli Helth. Sine few yers go, these stuies were seen s stuies of seon line ue to their suseptiility to ises. The gols of this work re to present n to isuss the min spets ssoite to the uiling of this kin of esign. The uses, eyon the requirements of the isese s rrity, the lssifition, the equte efinition n seletion of ses n ontrols, the evlution of exposure, using situtions from ouptionl epiemiology, the usul nlytil proesses, n the vntges n isvntges, inluing rief isussion out ises n onfouning re pointe out. We onlue tht, if the se-ontrol stuy is well onute it is s vli s ohort stuy. Key wors: Cse-ontrol stuy, epiemiology, hroni iseses. Os estuos so-ontrole (ECC) têm tio utilizção resente ns últims és, om vris forms e plição no mpo Epiemiologi e Súe Púli. O termo soontrole foi iniilmente proposto por Srtwell em 1960, ms há enominções omo e so-referente, históri e sos e estuo retrospetivo (9). N estrtégi e exeução e um estuo e oorte, populção e estuo é ivii em inivíuos expostos e em inivíuos não-expostos, e toos esses evem ser livres oenç no iníio o estuo. O iníio e um ECC tem outr lógi. Primeirmente efinem-se os inivíuos om o grvo à súe que se quer investigr (em gerl um oenç), e que omporão o grupo so. Após seleção os sos, proeese seleção e inivíuos livres oenç que se está investigno, pr ompor o grupo ontrole. O ser livre oenç so investigção não é um onição solut. Em etermins irunstânis, o pesquisor poe efinir um su-grupo ou su-grupos oenç so investigção pr ompor o grupo ontrole, quno há interesse em melhor espeifir s ssoições etiológis. Portnto, um ECC Reeio em 05/02/2009 Aeito em 10/02/2009 Enereço pr orresponêni: Mro Antônio V. Rêgo. Aveni Reitor Miguel Clmon sn, Pvilhão e Auls Fule e Meiin Bhi, mpus Cnel UFBA, Vle o Cnel, 40110-100, Slvor, BA, Brsil. Tel.: 55 71 32838865; Fx: 55 71 32835566. C-elo: mrego@uf.r.. Apoio: CNPq (ols e proutivie em pesquis, nível 2). Gzet Méi Bhi 2010;79:1(Jn-Ar):101-110 2010 Gzet Méi Bhi. Toos os ireitos reservos. inii-se om inivíuos om e sem um etermin onição ser investig, o invés e inivíuos om e sem exposição. Dess form, se usm, em gerl om plição e um questionário, s informções referentes os ftores e riso os quis os inivíuos os ois grupos poem ter sio expostos. Apesr esse elinemento (Figur 1), há um intrínse relção entre os ECC e os estuos e oorte, o ponto e vist teório, omo será oro inte. O speto entrl esse tipo e esenho é omprção entre ois grupos om se n freqüêni exposição o(s) ftor(es) e riso e interesse. A prinipl vntgem é possiilie e se investigr oençs mis rrs, om longo períoo e inução ou e ltêni, sem neessie e ompnhmento e um grne populção, por um longo períoo pr verifir oorrêni oenç. Pr lgums oençs que oorrem mis rrmente, seri inviável ompnhr os inivíuos por vários nos ou és, té que oenç oorr. Como em qulquer outr investigção epiemiológi, é neessário se esteleer lrmente o prolem em onsierção. Su efinição será funmentl pr se efinirem os pssos o esenho o estuo, prtiulrmente form e seleção os inivíuos o grupo so e os inivíuos o grupo ontrole. Assim, n exeução e um ECC, há três importntes esfios: efinição e seleção os sos, efinição e seleção os ontroles e vlição exposição. www.gmhi.uf.r

102 Mro Antônio V. Rêgo Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 Figur 1. Delinemento ásio e um ECC. Iníio e entrr no grupo, e que nenhum flso so sej seleiono (24). A inlusão esses últimos istoreri estimtiv mei e ssoição n ireção hipótese nul (7). Existem três tipos e so que poem ser usos: inientes, prevlentes e, osionlmente, fleios. Expost os Não expostos Expost os Não expostos Psso Doentes (Cso) Não oentes (Controle) Presente Clssifição os Estuos Cso-Controle Os ECC são estuos epiemiológios oservionis, longituinis, retrospetivos e nlítios. Qunto o ojetivo o estuo, os ECC poem ser lssifios em explortórios, que germ hipóteses pr futurs investigções, quno se está inte e um oenç ujos ftores e riso não são ompletmente onheios, e em onfirmtórios, que testm hipótese(s) pré-estelei(s), e são ireionos pr investigção e ftor(es) suspeito(s). Usos Os ECC poem ser utilizos pr lém pesquis etiológi, ns questões o otiino Súe Púli e Meiin (2). Bons exemplos são su utilizção n vlição e meis preventivs em gerl ou no rstremento e oençs (8 44 46), n efiái e vins (10 29) ou n vlição e serviços e súe. Neste último tipo e estuo, poem ser efinios omo so, inivíuos om pouo suesso no trtmento e um oenç pr qul já existem lterntivs terpêutis efizes, e omo ontroles, inivíuos om resulto stisftório o trtmento. Csos e ontroles são então ompros em função o lol e tenimento (6 9 39). Atulmente, os ECC têm sio muito utilizos no mpo Epiemiologi Moleulr, priniplmente n investigção e polimorfismos genétios n perspetiv interção genétiomientl. Entretnto, o mis usul é utilizção em investigções e nturez etiológi. Definição e Seleção e Csos A efinição e um so é um ponto rítio em um ECC e ois spetos são funmentis: ritérios ignóstios ojetivos e ritérios e elegiilie pr seleção os inivíuos oentes. O tipo e so ser inluío no estuo tem que ser equmente efinio. O ojetivo é ssegurr que toos os vereiros sos tenhm igul proilie Os Tipos e Cso A seleção e sos inientes é preferível à utilizção e sos prevlentes e ess opção oferee muits vntgens metoológis. A primeir iz respeito à reução o viés e seleção. Por exemplo, quno um etermin oenç so investigção present grus istintos e grvie (grus e presentção ou tipos histológios e um tumor) e que os inivíuos (sos) mis grves fleçm mis preoemente. O que poe onteer é que urnte o proesso e seleção os sos ess oenç, pens os mis leves ou os e moer grvie, ou sej, os sos menos grves, estejm vivos, pssíveis e serem seleionos. Esses são os soreviventes, os sos prevlentes. Se exposição so estuo estiver ssoi um s forms oenç, ter-seá um resulto istorio eorrente e um viés e seleção. Assim, otno-se seleção e sos inientes, toos os inivíuos que são ignostios, inepenentemente evolução que su oenç poss ter, terão mesm proilie e serem seleionos. Outr situção importnte está relion outro viés e seleção vinulo o tempo e hospitlizção, quno e um ECC e se hospitlr. Nesses estuos, sos e ontroles evem ser seleionos om se em mostrgem e pientes mitios em etermino períoo, o que equivleri à seleção e sos inientes, o invés seleção om se no registro e pientes internos em um o momento (sos prevlentes). Ness últim situção, os pientes om mis long permnêni no hospitl terim mior hne e serem seleionos. Csos e urt urção, evio à ur rápi ou óito, ou trnsferênis pr outros entros evio à própri oenç estrim su-representos (32). Um rzão pr um mior urção hospitlizção poe ser presenç e outrs oençs, o lo quel e interesse o estuo. A onomitâni e oençs poe signifir tmém onomitâni e ftores e riso omuns às enties nosológis e que o so é portor. Resslte-se que em gerl, populção hospitliz é iferente populção gerl qunto um série e exposições. Areitse, por exemplo, que proporção e fumntes é mior entre pessos hospitlizs o que entre s não-hospitlizs. Este prolem poe ontriuir pr oorrêni o viés ou flái e Berkson (4), um fenômeno esttístio no qul s iferentes txs e hospitlizção s oençs rim um istriuição exposição entre os sos hospitlizos que ifere quel oserv pr os emis sos (4,12). A segun vntgem metoológi iz respeito à reução o viés e ferição, espeilmente o e reorção. Entre os sos inientes, o momento e preimento oenç é mis próximo o momento exposição e interesse, e que www.gmhi.uf.r

Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 Estuos Cso-Controle 103 está so investigção. Assim, um inivíuo reentemente ignostio eve se lemrr os eventos relionos às sus exposições om mis lrez que um inivíuo ignostio há mis tempo. Entretnto, é importnte notr que mesmo os sos inientes poem inequmente referir exposições e um psso muito istnte, em função os longos períoos e inução e lguns ftores e riso e e ltêni e lgums oençs. O viés e ruminção oorre em função o mior tempo que um so prevlente teve pr pensr sore su oenç e s possíveis uss, o que fz om que ele ofereç resposts mis elors. Vle ressltr que isto tmém poe onteer om sos inientes se eles forem seleionos retrospetivmente, ou sej, queles sos novos oorrios em nos nteriores. Dest form, esses inivíuos tmém terão tio tempo pr ruminr su onição e súe. Esse viés só se ilui se os sos inientes tiverem sio reentemente ignostios e prontmente entrevistos. Ain qunto o viés e ferição, e igul importâni é o fto e que os prontuários e pientes reentes e outrs informções estão provvelmente mis isponíveis e são mis informtivos que os ntigos. Os ritérios ignóstios poem ser moifios o longo o tempo em função e novos onsensos ientífios ou utilizção e ténis mis vnçs, e nesse sentio, esper-se que os sos inientes sejm mis uniformemente reonheios o que os ignostios em períoos istintos omo oorre om os sos prevlentes. Um tereir vntgem seleção e sos inientes é que os efeitos oenç serão menos provvelmente onfunios om s sus uss. Se um so é prevlente por longo períoo, o seu estilo e vi e o seu miente poem ter sio lteros e váris forms. Por exemplo, um inivíuo poe estr usno etermin rog pr ontrole su oenç, e o ser pergunto sore esse meimento, responer positivmente, o que levri o investigor esteleer um ssoição espúri. A menos que muito uio sej tomo pr restringir investigção pr períoo nterior o preimento oenç, um fls rterizção poerá oorrer. A úni vntgem seleção e sos prevlentes é isponiilie em termos quntittivos. Se limitções e tempo ou e reursos tornm o uso e sos inientes imprtiável, seleionm-se então os sos prevlentes que oorrerm o mis próximo possível o iníio o estuo. Isto tenerá reuzir o viés e seleção reliono o rerutmento e inivíuos om forms menos severs oenç, e que já foi meniono im. N práti, um situção n qul forçosmente usm-se sos prevlentes oorre quno e estuos envolveno ml-formções ongênits, que são s remnesentes e um grupo mior e sos (inientes), e que hegrm té o nsimento. Os sos fleios sofrem os mesmos prolems os sos prevlentes, resios e outros, e não evem ser usos. Exeção é feit os estuos preliminres e um oenç om se em revisão e prontuários e pientes, em ECC envolveno os registros e óito ou em estuo e oençs que se mnifestm om oorrêni e morte súit. Do ponto e vist nálise os resultos, poe-se izer que os sos inientes ofereem um estimtiv e riso não istori, so urção ou grvie oenç tenhm relção om exposição em estuo (36). Portnto, sempre que possível, eve-se esolher os sos inientes, ou sej, os sos novos. Est orgem proxim o ECC e um estuo e oorte, enqunto que utilizção e sos prevlentes fz o ECC se ssemelhr um estuo e orte trnsversl (13). Dest form, seleção e sos inientes se relion mis iretmente om os ojetivos e um investigção etiológi, n qul se vli o moo pelo qul um exposição ssoi-se om iniêni e um oenç e não om su prevlêni. Há um implição teóri importnte esse proeimento. Os sos que fzem prte e um ECC são os mesmos que terim sio seleionos em um estuo e oorte, so hipotéti populção que os eu origem fosse segui no tempo. Isto equivle izer, por um lo, que toos os inivíuos seleionos, sos e ontroles, são um su-grupo e um populção mior, ou sej, um oorte sujente. Por outro lo, mei e ssoição utiliz em um ECC é estimtiv o riso reltivo, hm e os rtio, uj melhor trução pr língu portugues é rzão e hnes, omo será visto mis inte. No estuo e oorte, mei e ssoição é o riso reltivo ou rzão e risos (RR), que n mis é o que rzão entre s iniênis oenç entre expostos e não-expostos um o ftor e riso. Portnto, onheeno-se esses prinípios fi fáil entener neessie utilizção e sos inientes nesses estuos. Poe-se firmr que não seri possível ou eitável lulr um estimtiv o RR, nesse so rzão e hnes, prtino-se e um mei que não express riso, prevlêni. Tipos e Doenç Pr lgums oençs rônis omo hipertensão rteril, poe hver muit ifiule pr se ientifir épo e preimento oenç, neessitno-se o uso e sos prevlentes. Assim, um uios vlição eve ser feit pr se verifir se lgum ftor ssoio om prevlêni oenç ument urção oenç o invés e, ou iionlmente, usr ou preizer seu preimento (13). Um speto que meree isussão é o ritério ignóstio pr efinição e so. Em estuo sore âner, por exemplo, o ritério poe ser o ignóstio vi ntomi ptológi. Apesr e oerente, esse proeimento poe exluir o estuo pessos origináris e áres om menos reursos, e que tiverm oenç ignosti linimente, por exemplo, o que poeri se refletir num estimtiv istori ssoição entre oenç e um exposição relion esse grupo populionl. Assim, inte ess possiilie e provável reução o poer o estuo, é onveniente vlir www.gmhi.uf.r

104 Mro Antônio V. Rêgo Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 pertinêni e se inluir sos ignostios e forms iferentes. Outro speto importnte é o limite impreiso efinição e lgums oençs ou e su grvie e extensão. Poe hver neessie e se inluir um grupo intermeiário entre o ertmente oente e o ertmente não-oente pr omprção, quno se estiver investigno, por exemplo, teroslerose, hipertensão rteril e oenç mentl (9). Algums oençs poem ser rterizs omo um grupmento e oençs espeífis, om rterístis histológis istints, que em vere poem estr relions ftores e riso iversos. Poe-se itr, por exemplo, os linfoms. Muits investigções sore ssoição entre estes tumores e exposição solventes utilizm est tegori rngente. Sese que os linfoms não-hogkin (LNH) e oenç e Hogkin são enties istints e se eit que sejm uss por gentes etiológios iferentes. Mesmo os LNH rigm vários tipos histológios, que por su vez se omportm omo oençs istints que têm tmém os seus respetivos ftores e riso. Em um revisão litertur sore o tem, verifiouse que pens três estuos iferenirm os sroms retíuloelulres e os linfossroms, um estuo lssifiou os LNH em ixo ou lto gru, e ois estuos istinguirm o prão foliulr o prão ifuso (32). A utilizção e grupos heterogêneos poe fvoreer o não reonheimento e ssoições, so ests existm. Deste moo, reomen-se sempre que possível que o grupo so sej omposto por enties mis homogênes, um proeimento que tmém tem sus esvntgens. Um rzão pr não se usr lssifição mis etlh poe ser ifiule e se enontrr número e sos sufiiente os iversos sutipos, neessário pr se lnçr poer esttístio pr etetr risos reltivos menores ou iguis ois (37). A inlusão e toos os pientes que se enqurrm nos ritérios ignóstios e ns espeifições e tempo e e lol não é sempre possível por um série e rzões. Alguns pientes se murm, outros fleerm e tntos outros se reusm prtiipr o estuo; pr lguns pientes não existirão informções ásis pr o estuo, ou mesmo não serão enontros os seus prontuários. O pesquisor eve informr, portnto, quntos sos estvm iniilmente enquros nos ritérios e inlusão e quntos finlmente form inluíos no estuo, eslreeno s rzões pr per e sos (13). Seleção os Csos Os inivíuos o grupo e sos gerlmente são reonheios e seleionos e us forms: 1- prtir populção hospitlr, priniplmente quno se tem omo fonte, os serviços e referêni pr etermins oençs. Poem ser seleionos pientes e um ou mis hospitis, o que efine o ECC e se hospitlr; 2- prtir populção gerl, trvés os serviços e vigilâni epiemiológi, os registros espeífios e oençs (riovsulres, âner) e registros e missão nos serviços e súe. São seleionos toos os inivíuos que oeerm em um períoo e áre préesteleios, o que onform um ECC e se populionl. Quno os sos são reonheios em um registro e oenç, o ECC tmém é ito om se em registro. Outr fonte e sos é o sistem e mortlie, e nesse so tem-se um ECC om se em elrção e óito. Pr ompletr, poese ter um ECC om se em um oorte. No estuo e oorte, populção é segui pr vlição iniêni oenç entre expostos e não-expostos. Ao longo o tempo, os sos novos poem ser grupos pr ompor o grupo so e um futuro ECC nsio ess oorte. Esse esenho e estuo tem us vrintes prinipis hms e ECC ninho um oorte e e estuo sooorte. O leitor interesso poe profunr seu onheimento sore esses esenhos hírios em lgums fontes (7 38). Definição e Seleção os Controles A seleção o grupo ontrole requer um uio espeil, e tlvez sej o prinipl esfio pr grnti vlie intern o estuo. O grupo ontrole é formo por pessos que não têm oenç so investigção, ms que poem ter outr(s), ou sej, não é neessário que esss pessos sejm sis. É funmentl que os inivíuos, tnto o grupo so, qunto o grupo ontrole, sejm seleionos sem nenhum se e onheimento sore exposição. Desorir exposição é extmente o que se us no estuo. Os inivíuos so e ontrole serão posteriormente lssifios omo expostos e não-expostos o(s) ftor(es) so investigção. A seleção e pessos om se no onheimento exposição neessrimente prouzirá resultos om grnes istorções, em função e lgum gru e viés e seleção fzeno om que o estuo tenh su vlie omprometi. Portnto, grupo ontrole não signifi em nenhum hipótese, não-exposição. O speto entrl é se ssegurr e que os inivíuos esse grupo sejm ompráveis os sos e e ert form representem populção que lhes eu origem. Por qui já se peree um importnte noção às vezes negligeni: seleção os ontroles epene os sos, e por isto eve ser sempre feit pós efinição e seleção os sos ou e so, onforme o esenho o estuo. A questão representtivie e sos e ontroles tem sio pont e form equivo em iversos textos o firmrem que os sos evem ser representtivos e tos s pessos oentes e os ontroles representtivos e tos s pessos não-oentes (ou sem oenç em questão). Não neessrimente os ontroles evem ser um mostr populção gerl (36), evem, no entnto, representr populção e inivíuos que terim sio ientifios e inluíos omo sos, tivessem eles esenvolvio oenç so investigção. Em outrs plvrs, os ontroles evem originr-se mesm populção que eu origem os sos. Representtivo qui não tem o signifio emprego n www.gmhi.uf.r

Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 Estuos Cso-Controle 105 esttísti, quno se fl, por exemplo, em um mostr representtiv. Trt-se, pois e um isussão que envolve questões relions à vlie e generlizção os resultos, oneitos que fogem o esopo esse rtigo. De qulquer form, os spetos vinulos à questão vlie o estuo se olom em um posição hierrquimente superior àquels ligs à generlizção. Não há omo se generlizr resultos e um estuo não-válio. As onsierções sore fontes onheis e nãoonheis e viés gerlmente levm os investigores prourr ontroles mis similres os sos qunto possível, exeto pel iferenç funmentl qunto à presenç ou usêni oenç so investigção. Ess us por grupos similres não eve hegr o ponto one prtimente inexistem iferençs entre os grupos qunto um série e ftores e riso. Por exemplo, seleção e ontroles om nível soioeonômio semelhnte os sos, lém e inviilizr vlição relção entre esolrie e oenç, poe tmém inviilizr verifição o ppel e outros ftores e riso que estejm e lgum form ssoios om o nível euionl. A seleção o grupo ontrole eve seguir os mesmos minhos utilizos pr seleção e sos. Poe ser feit prtir e um mostr populção gerl, utilizno-se registros geris e enereços, lists telefônis, lists eleitoris et., ou prtir e populção hospitlr, pós serem esteleios os ritérios e elegiilie pr onstituição este grupo. Os ECC e se hospitlr, evientemente ontemplm populção hospitlr omo fonte e inivíuos pr o grupo ontrole, em função s sus vntgens: 1- fáil ientifição os inivíuos internos e s respetivs oençs; 2- presumivelmente os inivíuos que prourm um o hospitl são originários e um mesm populção e se que gerou os sos li internos; 3- esses inivíuos evem ter sio sumetios os mesmos proeimentos ministrtivos e rotins pr internção hospitlr plios os sos; 4- esão o estuo e form semelhnte os sos, o ontrário o oorre om os inivíuos sios, uj proporção e reuss é mior o que oserv pr os ontroles oentes, o que poe gerr elev tx e nãorespost; 5- otenção e informção e qulie similr os sos, om iminuição e viés e ferição, o tipo viés e reorção ou e ruminção (1 20 28 45). Em ECC e se hospitlr, om sos internos ou não, os ontroles evem tmém ser seleionos mesm populção que utilizou o hospitl ou grupo e hospitis. É eviente que eles são tmém oentes. É funmentl, entretnto, que se esteleçm ritérios e exlusão e e inlusão. O grupo ontrole não eve ter inivíuos om oençs uj ssoição om o ftor so investigção já é onhei (20 38). Por exemplo, em um estuo sore ssoição entre exposição metis pesos e âner e érero, outrs oençs neurológis não evem fzer prte o grupo ontrole. D mesm form, s oençs renis, outros tipos e tumor (pulmão, seios nsis, rim, pele), hemtopoiétis et., que poem estr ssois om exposição metis, evem tmém ser exluís. A inlusão resultri n suestimção ssoição so el exist. Outro speto importnte é inlusão e inivíuos proeentes s iverss enfermris o hospitl, o que signifirá um mior heterogeneie s enties nosológis. Cso sejm seleionos um ou pouos tipos e oenç pr o grupo ontrole, e so est(s) oenç(s) tenh(m) lgum relção in não onhei om exposição, orre-se o riso e se istorer o vereiro resulto. Esse fenômeno se ilui om inlusão e oençs vris no grupo ontrole. Em ECC e se populionl, seleção e inivíuos pr o grupo ontrole é mis trlhos. Esses ontroles poem ser originários populção que originou os sos, seno seleionos e form letóri, por sorteio simples, ou trvés e lists iverss, isponíveis n áre o estuo, omo números e telefone, ientie, ou registro eleitorl, por exemplo. É fáil ntever ifiule operionl ess orgem, pois rrmente é possível otenção esss informções. A possiilie oorrêni e erros, priniplmente os vieses e seleção, n mei em que nem toos os inivíuos terim mesm proilie e serem mostros eve estr sempre so suspeit. Nos lois one é possível relizr esse tipo e seleção, oserv-se omo vntgem mior representtivie os ontroles no que se refere à exposição os inivíuos populção fonte, em relção os ontroles hospitlres. Como já referio, os ontroles hospitlres são pientes mitios nos hospitis em função e lgum oenç us por eterminos ftores e riso, e lgums esss oençs poem estr ssois o ftor e riso so investigção. Nesse sentio, os ontroles hospitlres têm omo importnte esvntgem potenil introução e viés e seleção, eorrente iferente frequêni exposição os ontroles em relção à populção fonte que eu origem os sos. Existem iverss forms e seleção e ontroles populionis, que inluem inivíuos que mntêm lgum relção om o so, omo vizinhos, migos, olegs e trlho, visitntes o so no hospitl e té mesmo os prentes. Muito uio eve err est esolh. Clro está que o tipo e fonte e ontroles epene pergunt e investigção. Por exemplo, em um estuo que vli ssoição entre um o efeito à súe e o uso e lgum rog ilíit, os migos não serim um o lterntiv omo ontrole, pois é previsível que os migos reprtm omportmentos semelhntes om o so. Do mesmo moo, um estuo sore o efeito exposição à poluição mientl ére, por exemplo, no lol e mori, não eve ter vizinhos ompono o grupo ontrole. O mesmo rioínio eve ser empreenio quno e estuos e gregção fmilir e oençs ou os efeitos e exposições nos mientes e trlho, respetivmente em relção ontroles fmilires e olegs e trlho. Do ponto e vist metoológio, mis www.gmhi.uf.r

106 Mro Antônio V. Rêgo Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 um uio é importnte. Se oenç so investigção é reltivmente frequente n populção, eve-se relizr lgum proeimento pr verifir se os poteniis ontroles são e fto livres oenç, reorreno-se inlusive às informções e prontuários esses pientes e à relizção e exmes espeífios, pr que sejm evitos erros e lssifição. Neste ponto, um pergunt é impertiv: evieni-se lgum iferenç quno se omprm ontroles hospitlres e ontroles populionis? Sim, e primeir els é fvorável o populionl e iz respeito o fto e que esses melhor representm populção áre e rngêni o estuo, e que originou os sos. Isso não ontee om populção hospitliz, que é iferente populção gerl em iversos spetos (o-mories, mior frequêni e tgists e etilists, mior onsumo e meimentos et.). Em ontrprti, os ontroles populionis são em gerl sios, speto que fvoree não-prtiipção (que poe introuzir viés e seleção) e um pou olorção n respost questionários, priniplmente quno é neessário usrse informção mis remot, qul emn um erto esforço memóri (est poe ser um importnte rzão pr introução e viés e ferição). Os ontroles oentes são mis prtiiptivos, e esper-se que esses forneçm informção semelhnte àquel oti pr os sos, sej prtir e questionários, sej prtir e outr fonte, omo o prontuário o piente. De um moo gerl, s mulheres e s pessos e nível soioeonômio mis ixo reusm-se menos e são mis prtiiptivos o que sus ontrprtes. Por outro lo, reentemente, Khoury & Flners (22) referirm relizção e ECC sore relção entre miente e lterções genétis, sem utilizção e grupo ontrole! Quntos Grupos Controle? Quntos Inivíuos no Grupo? Após efinição e one se seleionr os ontroles, é importnte efinir-se proporção e ontroles pr so, em omo o número e grupos que serão utilizos pr omprção. O umento proporção e ontroles pr so ument o poer o estuo (20). Argüi-se, entretnto, que esse gnho oorre té proporção e 4:1, e que prtir í, o gnho esttístio não se justifi em termos e usto-enefíio. A miori os ECC é reliz om pens um (1) grupo ontrole. O umento o número e grupos (ois, três) poe ser requerio quno se esej espr e potenil viés introuzio por um o grupo ou quno grupo tem efiiênis espeífis, ms nenhum é lrmente superior o outro (7 24). No entnto, o proeimento mis reomeno é efinição uios o grupo om o qul se pretene trlhr (prentes, vizinhos, migos, o próximo piente ser interno), e seleção e um grupo únio. Seleção os Inivíuos Um s ténis utilizs pr se proeer seleção e ontroles é o premento. Este proeimento tem omo ojetivo o ontrole no esenho o estuo, o efeito e vriáveis que poem tur omo onfuniors (1 36 41). Su plição eve oorrer quno existirem vriáveis que segurmente são ftores e riso pr oenç (23). Os ontroles são seleionos iniviulmente formno pres, trios ou qurtetos. Ou sej, pr so, um ou mis ontroles são relionos e oro om regrs e ritérios previmente efinios. Por exemplo, em estuo ssoição entre exposição solventes orgânios e LNH, pós seleção e um so, form esolhios ois pientes, registros no mesmo serviço e períoo e ignóstio o so, seguinose orem o registro, té se enontrr os ois primeiros inivíuos que preenhessem os ritérios, quis sejm, ser o sexo msulino, ter fix etári semelhnte o so e ser originário mesm região e one o so proeeu (34). Oserve-se que o premento foi feito om s vriáveis serviço e súe, épo o ignóstio, ie e proeêni, e que lgum fix eve ser estelei pr vriáveis quntittivs omo ie e t missão e e ignóstio. Rrmente é possível se enontrr um inivíuo que preenh os ritérios e form ext pr esse tipo e vriável. A ifiule em enontrr os ontroles equos ument n mei o umento o número e vriáveis serem pres. Oserve-se que isto tem ver om similrie entre sos e ontroles isuti im. Outr lterntiv pr relizção e premento é seleção e inivíuos levno-se em onsierção s proporções s tegoris vriável que se quer ontrolr no grupo so. Isto equivle izer que se, por exemplo, entre os sos há 30% e homens e 70% e mulheres, seno vriável sexo um provável vriável onfunior, os inivíuos o grupo ontrole evem ser seleionos mnteno-se proximmente ests proporções, sem um esolh espeífi por pres. Este proeimento é hmo e premento por frequêni, e os inivíuos o grupo ontrole são seleionos pós o fehmento o grupo so, quno s proporções tornm-se onheis. Est téni é onsier omplex e er e inúmers possiilies e oorrêni e prolems. Imgine um estuo sore ssoição entre onsumo e vegetis rus e âner e intestino. A similrie entre sos e ontroles, us vi premento, qunto o nível euionl ertmente estrá tmém preno por nível soioeonômio, que por su vez etermin estilos mis suáveis e vi, inluino os limentres. Este proeimento provvelmente inviilizrá verifição hipótese o estuo, e est oorrêni se triui o termo superpremento, que rteriz tmém s situções ns quis o premento reuz onfinç esttísti ou ument os ustos o estuo (13). A opção pelo premento eve remeter o pesquisor à utilizção e ténis nlítis espeífis, que levm ess form e seleção os inivíuos em onsierção, mesmo que isto represente o résimo e lgum gru e ifiule nlíti. N práti, lguns pesquisores nlism seus os sem levr em onsierção o premento originl, e isto poe implir n introução e onfunimento por nálise imprópri. Além os prolems já esritos em torno o www.gmhi.uf.r

Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 Estuos Cso-Controle 107 premento, eve-se lertr tmém pr possiilie e se introuzir onfunimento, se s vriáveis eleits pr prer não forem e fto vriáveis e onfusão (36). Avlição Exposição A vlição exposição o(s) ftor(es) so investigção é outro importnte psso os ECC. A prinipl form e se oletr s informções os inivíuos seleionos é plição e questionários trvés e entrevistores treinos pr tl fim. No entnto, outros proeimentos são utilizos primrimente ou pr omplementr s informções não otis em um primeiro momento. A entrevist poe ser tent por telefone, omo foi feito em 6% os sos e estuo sore ftores mientis n leuemi infâni, e em 10% os sos e um estuo sore gentes rinogênios no miente e trlho (19 40). Nesse último trlho form in utilizos questionários uto-plios por 8% os pientes. Tmém Psquletti et l. (30), o esturem tivie lorl e riso e mielom múltiplo, entrevistrm 170 sos e 170 ontroles por telefone. Esses proeimentos lterntivos e entrevist pr os sos evem ser proporionlmente seguios pr os ontroles pr se grntir omprilie entre os grupos. A vlição e exposição oupionl no psso poe ser om exemplo omplexie ess tref, extensível os emis mpos e investigção, e será or qui om mis etlhes, título e exemplo. A exposição oorri nos mientes e trlho poe ser vli trvés onstrução e mtrizes e exposição oupionl (jo exposures mtries - JEM) (14 16 25), utilizção exlusiv e questionários ou trvés ssoição estes om preeres e espeilists em vlição e mientes e trlho. A primeir opção tem um plição restrit situções one é possível, trvés os títulos oupção (jo titles), efinição e níveis e exposição (5). Em gerl s JEM têm sio utilizs pr vlição e exposições espeífis em mientes inustriis (14 16 25) e rrmente no miente rurl, omo fizerm Dures et l. (12), om váris limitções; e Miligi et l. (27) estuno exposição os grotóxios. A segun opção é muito utiliz, ms requer longos questionários e pressupõe um onheimento preiso os ftores e riso presentes no miente e trlho, por prte os inivíuos o estuo. A tereir form é onsier omo o métoo e referêni, in que tenh omo esvntgem o umento os ustos investigção (5 43). Belletti et l. (3) nlisrm ess form e vlição exposição oupionl solventes e outros proutos em ECC sore âner e rim e linfoms mlignos, e reomenrm ois pssos serem seguios pelos espeilists: efinição e regrs geris uss n vlição exposição, que poe ser feit inlusive trvés s JEM, e julgmento exposição e oro om o etlhmento s tivies, s onições e trlho e o miente, om se ns informções ontis nos questionários. É onveniente que os entrevistores e espeilists que vlim os questionários ou qulquer outro instrumento e olet e informções não sim que grupo pertene o inivíuo, se so ou se ontrole, om o ojetivo e evitr viés eorrente e trtmento iferenil o os inivíuos e um os grupos. Se-se, entretnto, que est é um tref ifíil e ser viiliz qunto os entrevistores, n mei em que o esto o piente, em gerl, fornee iníios su ptologi (41). Algo pr o leitor ter sempre em onsierção, quno relizção e um ECC, ness fse e vlição exposição (históri fmilir, históri profissionl, históri méiosnitári, háitos, iet e outros) é o rigor om o equilírio us informção entre sos e ontroles. Já form isutios im os spetos relionos o viés e ferição, no que se refere à memóri os inivíuos. Est ferição, entretnto, poe ser feit em iverss fontes, inepenentes informção prest pelo inivíuo, omo por exemplo, prontuários e pientes, os e vlição mientl, osgens em mteril iológio, et., poeno gerr lssifição errône os inivíuos o estuo qunto à exposição. Ou sej, os expostos poem ser lssifios omo não-expostos e vie-vers. Quno esse erro oorre e form letóri, se está inte e um erro e lssifição nãoiferenil, uj onsequêni é proximção RC o vlor nulo, ou sej, reuzino forç ssoição. Resulto mis eletério é visto quno o erro e lssifição é iferenil, resulto e rterizção os inivíuos e form istori em fvor e um os grupos. Nesse so, vereir RC poe vrir em qulquer sentio, umentno ou reuzino forç ssoição, epeneno istorção verifi. Um ontriuição importnte pr pronizção vlição exposição foi trzi por Stewrt et l. (42) que esenvolverm o métoo CAPI (omputer-ssiste personl interview), que permite otenção e informção e exposição oupionl e não-oupionl pelo uso ireto e um omputor no momento entrevist. Análise A nálise e ECC envolve simente omprção entre sos e ontroles no que se refere à freqüêni exposição so investigção. Como os os e iniêni oenç gerlmente não são isponíveis nesse tipo e estuo, ess omprção é feit por meio estimtiv rzão e riso ou rzão e txs, omputs pel rzão e hnes. Esses vlores são muito próximos quno oenç tem ix frequêni n populção. Neste ponto, é importnte refletir sore os spetos relionos o pressuposto rrie oenç, que simente epene o tipo e esenho e estuo que se vi onuzir. Miettinen (26) efiniu que quno os ontroles são otios entre queles que permneerm sem oenç em T 1, em relção um ponto iniil T 0, momento em que os sos form seleionos, RC orresponente à iniêni umultiv. Seguno o utor (26), nesse so há que se respeitr o pressuposto rrie oenç. www.gmhi.uf.r

108 Mro Antônio V. Rêgo Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 Greenln & Thoms (17) e Greenln et l. (18) firmm que nesse tipo e esenho, o premento oferee estimor mis onsistente o que o o esenho não-preo, menos que não hj grne vrição n proporção e expostos, quno nálise poe ser reliz sem levr em onsierção o premento. Por outro lo, quno os ontroles são seleionos o mesmo tempo em que os sos oorrerm (sos inientes), rteriz-se seleção se n experiêni e pessos/no so riso e esenvolver oenç. Ess form e esolher os inivíuos ger RC que é igul à rzão e txs (rzão e ensie e iniêni) e não há neessie o pressuposto rrie oenç (26). Pere (31) enftiz importâni e se espeifir lrmente que tipo e RC se está meino, e prtimente retir e foo too o pressuposto rrie oenç. Esse utor (31) fz o revisão sore form e se lulr s meis e ssoição (rzão e txs, rzão e risos e rzão e hnes) e estelee relção e um om um tipo espeífio e esenho so-ontrole, onforme form seleção os inivíuos o grupo ontrole. Rorigues & Kirkwoo (35) ofereem ótim revisão sore utilizção e ECC pr oençs não-rrs. Em estuo e oorte lul-se iniêni oenç no grupo e inivíuos expostos e iniêni no grupo e nãoexpostos (Figur 2); ms esse álulo não poe ser relizo no ECC, pois não há um populção totl qul os sos emergirm. Exeção é feit pr lguns rros ECC e se populionl ou ns situções ns quis proporção e expostos n populção gerl é onhei. Em gerl, s oençs ojeto e um ECC são rrs, e por esse motivo, ssume-se que quntittivmente els pouo ontriuem pr o totl os inivíuos. O que se fz então é esonsierr s qunties e nos enominores rzão e um álulo hipotétio e iniênis. Ou sej, os vlores representos por e por pouo ontriuem pr os totis e. Oserve-se que esse não é um orte lgério! (Figur 3). Com esses ortes, tem-se gor um frção sore outr, e nesss situções, se mntém primeir e multipli-se pel segun om um inversão entre o numeror e o enominor. Ess form e álulo justifi um s enominções RC, omo rzão os proutos ruzos (Figur 4). Est é um form práti e rápi e se relizr o álulo RC. Entretnto, há um explição mis téni, mis elegnte (Figur 5). Com mesm tel lul-se hne exposição entre os sos e hne exposição entre os ontroles, e seguir lul-se RC. A interpretção RC é semelhnte à o riso reltivo. Em vere, RC é um estimtiv o RR. Assim, vlores im e ixo e 1 informm existêni e um ssoição positiv ou negtiv, respetivmente. O próximo psso é verifição signifiâni esttísti, vi onstrução o intervlo e onfinç; os pssos seguintes envolvem relizção e nálise estrtifi pr esrição e vriáveis moifiors e efeito e pr ontrole e vriáveis onfuniors, Figur 2. Tel e ontingêni e um estuo e oorte. I E = OR = Expostos Não expostos I E = Expostos Não expostos RR = Doentes OR = I NE = I E I NE Doentes I NE = OR = Não oentes Figur 3. Cálulo e iniêni em um ECC. Não oentes Figur 4. Cálulo simplifio rzão e hnes. Figur 5. Cálulo forml rzão e hnes. Expostos Não expostos OE D = Doentes OE ND = Não-oentes OR = OR = www.gmhi.uf.r

Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 Estuos Cso-Controle 109 verifição e efeito ose-respost e relizção e nálise multivri pr o ontrole simultâneo s vriáveis onfuniors e esrição s interções (15). O álulo o riso triuível tmém não poe ser feito e form iret nos ECC. É possível, entretnto, o álulo o riso triuível perentul trvés fórmul (RC 1 / OR) * 100. D mesm form, o riso triuível populionl perentul é o por [p(or 1)] / [p(or 1) 1] * 100, one p é proporção populção expost. Se ess informção não for isponível, utiliz-se proporção e expostos no grupo ontrole. Vntgens e Desvntgens Os ECC são estuos mis rtos e menos emoros que os estuos e oorte e são espeilmente úteis quno se está inte e oenç e ix iniêni n populção. Em ECC é possível vlição e iferentes ftores que possm estr tuno sepr ou onjuntmente n etiologi oenç; ou sej, esse esenho tem pie e vlir interção entre ftores que presumivelmente estão ssoios om oenç so investigção, o que torn os ECC muito trtivos. Portnto, s prinipis vntgens esse esenho estão relions om su efiiêni e pie e gerr informção. A efiiêni nesse so não está limit os spetos e tempo e e usto. Diz respeito à pie o métoo em orr oençs rrs (2). A questão rrie oenç remete outro rioínio qunto à exposição. Pel lógi o esenho, é omplio investigr exposições rrs, extmente o inverso o estuo e oorte. Ess limitção, entretnto, não é solut, hj vist o ho e ssoição entre âner vginl em mulheres jovens e utilizção e ietilestrol n grviez ns respetivs mães (21), um exposição rr n épo. As vntgens ofereis pelo ECC poem sugerir que esse é e fáil relizção. No entnto, investigção om esse esenho requer extrem utel em tos s sus etps, om o ojetivo e se minimizr s sus esvntgens, espeilmente qunto à suseptiilie os vieses e seleção e os e ferição. O mior prolem os ECC é que oenç e exposição já oorrerm quno os prtiipntes são seleionos pr o estuo, ese que esses estuos têm ráter retrospetivo. Até em pouo tempo, os ECC erm lterntiv quno estuo e oorte não poi ser relizo. Hoje, entretnto, os ECC não são vistos omo estrtégis e segun linh, e se onstituem n primeir opção em muits situções mesmo que um estuo e oorte poss ser relizo. A históri os ECC poe ser enontr pelo leitor interesso (33). Referênis 1. Ahlom A, Norrel S. Introution to moern epiemiology. 2ª eição. Chestnut Hill, USA: Epiemiology Resoures In., 102p., 1990. 2. Armenin HK, Lilienfel DE. Overview n historil perspetive. Epiemiol Rev 16: 1-5, 1994. 3. Belletti I, Troshel L, Pisni P, Berrino F. Retrospetive ssessment of exposure y experts: the exmple of formlehye, solvents n minerl oils mong textile n metl workers. Int J Epiemiol 22: S127-S133, 1993. 4. Berkson J. Limittions of the pplition of fourfol tle nlysis to hospitl t. Biometris Bull 2: 47-53, 1946. 5. Bouyer J, Hémon D. Retrospetive evlution of ouptionl exposures in popultion-se se-ontrol stuies: generl overview with speil ttention to jo exposure mtries. Int J Epiemiol 22: S57-S64, 1993. 6. Buk C. Comment. J Chron Dis 32: 14, 1979. 7. Chekowy H, Pere NE, Crwfor-Brown DJ. Reserh methos in ouptionl epiemiology. 1 Eição. New York: Oxfor University Press, 344p., 1989. 8. Clrke EA, Anerson TW. Does sreenning y pp smers help prevent ervil ner? A se-ontrol stuy. Lnet, ii 1-4, 1979. 9. Cole P. The evolving se-ontrol stuy. J Chron Dis 32: 15-27, 1979. 10. Comstok GW. Evluting vintion effetiveness n vine effiy y mens of se-ontrol stuies. Epiemiol Rev 16: 77-89, 1994. 11. Dures JP, Moms I, Bernon J, Gremy F. A Vine-growing exposure mtrix in the Hérult Are of Frne. Int J Epiemiol 22: S36- S41, 1993. 12. Flners WD, Boyle CA, Boring, JR. Bis ssoite with ifferentil hospitliztion rtes in inient se-ontrol stuies. J Clin Epiemiol 42: 395-401, 1989. 13. Friemn GD. Primer of epiemiology. 4ª eição. New York: MGrw-Hill, 366p., 1994. 14. Gérin M, Flether AC, Gry C, Winkelmnn R, Boffett P, Simonto L. Developing n use of weling proess exposure mtrix in historil prospetive stuy of lung ner risk in Europen welers. Int J Epiemiol 22: S22-S28, 1993. 15. Gimeno SGA, Souz JMP. Utilizção e estrtifição e moelo e regressão logísti n nálise e os e estuos so-ontrole. Rev Sue Puli 29: 283-9, 1995. 16. Golerg M, Kromhout H, Guénel P, Flether AC, Gérin M, Glss DC, Heeerik D, Kuppinen T, Ponti A. Jo exposure mtries in inustry. Int J Epiemiol 22: S10-S15, 1993. 17. Greenln S, Thoms DC. On the nee for the rre isese ssumption in se-ontrol stuies. Am J Epiemiol 116: 547-53, 1982. 18. Greenln S, Thoms DC, Morgenstern H. The rre isese ssumption revisite. A ritique of estimtors of reltive risk for se-ontrol stuies. Am J Epiemiol 124: 869-76, 1986. 19. Guillemette L, Tuyns AJ. Environmentl ftors in hilhoo leukemi. Br J In Me 45: 843-844, 1988. 20. Hennekens CH, Buring JE. Epiemiology in meiine. 1 eição. Boston: Little Brown n Compny, 383p., 1987. 21. Herst AL, Cole P, Colton T, Rooy SJ, Sully RE. Age-iniene n risk of iethylstilestrol-relte ler ell enorinom of the vgin n ervix. Am J Ostet Gyneol 128: 43-50, 1977. 22. Khoury MJ, Flners WD. Nontritionl epiemiologi pprohes in the nlysis of gene-environmentl intertion: se-ontrol stuies with no ontrols! Am J Epiemiol 144: 207-212, 1996. 23. Kleinum DG, Kupper LL, Morgenstern H. Epiemiologi reserh - priniples n quntittive methos. 1 eião. New York: Vn Nostrn Reinhol, 529p., 1982. 24. Lsky T, Stolley PD. Seletion of ses n ontrols. Epiemiol Rev 16: 6-17, 1994. 25. Lue D, Gérin M, Berrino F, Pisni P, Leler A. Soures of isrepnies etween jo exposure mtrix n se y se expert ssessment for ouptionl exposure to formlehye n woo-ust. Int J Epiemiol 22: S113-S120, 1993. 26. Miettinen OS. Estimility n estimtion in se-referent stuies. Am J Epiemiol 103: 225-235, 1976. www.gmhi.uf.r

110 Mro Antônio V. Rêgo Gz. mé. Bhi 2010;80:1(Jn-Ar):101-110 27. Miligi L, Settimi L, Msl G, Miozzi P, Mltoni SA, Costntini AS, Vineis P, Working Group On Pestiie Exposure Assessment. Pestiie exposure ssessment: rop exposure mtrix. Int J Epiemiol 22: S42-S45, 1993. 28. Norell SE, Ahlon A. Hospitl versus popultion referents in two se-ontrol stuies. Sn J Environ Helth 13: 62-66, 1987. 29. Noronh CP, Struhiner CJ, Hllorn ME. Assessment of the iret effetiveness of BC meningool vine in Rio e Jneiro, Brzil: se-ontrol stuy. Int J Epiemiol 24: 1050-1057, 1995. 30. Psquletti P, Csle R, Collini A, Colntonio D. Attivit lvortiv e rishio i mielom multiplo. Uno stuio soontrollo. Me Lv 81: 308-319, 1990. 31. Pere N. Wht oes the os rtio estimte in se-ontrol stuy? Int J Epiemiol 22: 1189-1192, 1992. 32. Rêgo MAV. Linfom não-hogkin e exposição oupionl solventes orgânios [tese e Doutoro]. Slvor: Universie Feerl Bhi, 1998. 33. Rêgo MAV. Aspetos histórios os estuos so-ontrole. C. Sue Puli, (Rio e Jneiro) 17: 1017-1024, 2001. 34. Rêgo MAV, Sous CSC, Kto M, Crvlho AB, Loomis D, Crvlho FM. Non-Hogkin s lymphoms n orgni solvents. J Oup Environ Me 44: 874-881, 2002. 35. Rorigues L, Kirkwoo BR. Cse-ontrol esigns in the stuy of ommon iseses: uptes on the emise of the rre isese ssumption n the hoie of smpling sheme for ontrols. Int J Epiemiol 19: 205-213, 1990. 36. Rothmn KJ. Moern epiemiology. 1 eição. Boston: Little Brown n Compny, 358p., 1986. 37. Sherr PA, Mueller NE. Non-Hogkin s lymphoms. In: Shottenfel D & Frumeni Jr. JF. Cner epiemiology n prevention. 2 eição. New York: Oxfor University Press, 1521p., 1996. 38. Shlesselmn JJ. Cse-ontrol stuies - esign, onut, nlysis. 1 eição. New York: Oxfor University Press, 354p., 1982. 39. Sely JV. Cse-ontrol evlutions of tretment n progrm effiy. Epiemiol Rev 16: 90-101, 1994. 40. Siemityki J, Wholer S, Rihrson L, Dewr R, Gérin M. Disovering rinogens in the ouptionl environment. Methos of t olleting n nlysis of lrge se-referent monitoring system. Sninvin J Work Environ Helth 13: 486-492, 1987. 41. Steenln K. Cse stuies in ouptionl epiemiology. 1 eição. New York: Oxfor University Press, 208p., 1993. 42. Stewrt PA, Stewrt WF, Heinemn EF, Dosemei M, Linet M, Inskip PD. A novel pproh to t olletion in se-ontrol stuy of ner n ouptionl exposures. Int J Epiemiol 25: 744-752, 1996. 43. Stüker I, Bouyer J, Mnereu L, Hémon D. Retrospetive evlution of the exposure to polyyli romti hyrorons: omprtive ssessments with jo exposure mtrix n y experts in inustril hygiene. Int J Epiemiol 22: S106-S112, 1993. 44. Tsi YJ, Wng JD, Hung WF. Cse-ontrol stuy of the effetiveness of ifferent types of helmets for the prevention of he injuries mong motoryle riers in Tipei, Tiwn. Am J Epiemiol 142: 974-981, 1995. 45. Wholer S, Mlughlin JK, Silvermn DT, Mnel JS. Seletion of ontrols in se-ontrol stuies. I. Priniples. Am J Epiemiol 135: 1019-1028, 1992. 46. Weiss NS. Applition of the se-ontrol metho in the evlution of sreening. Epiemiol Rev 16: 102-108, 1994. www.gmhi.uf.r