Alterações Renais na Gestação

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1 Alterações Renais na Gestação Nathália Barroso de Morais Médica Nefrologista UNIFESP/EPM Alterações fisiológicas na gestação A gestação normal é marcada por um processo sistêmico de mudanças e adaptações para ser bem sucedida. Nesse contexto, o rim também é profundamente afetado, passando por alterações anatômicas, hemodinâmicas e funcionais. É importante notar que a falha de um ou vários desses processos adaptativos estão envolvidos na fisiopatologia de desordens conhecidas da gestação, como a pré-eclâmpsia, além de estarem ligadas ao um pior desfecho fetal. Anatomia Há um aumento renal tanto em seu diâmetro (média de 1 a 2 cm) quanto em volume, sobretudo pela expansão dos compartimentos vascular e intersticial, sem aumento na massa total de néfrons. Além disso, é comum uma dilatação do sistema pielocalicinal e até hidronefrose, envolvendo cálices, pelve e ureter, mais evidente à direita. Isso ocorre tanto pela ação da progesterona em altos níveis quanto pelo aumento progressivo do volume uterino, com compressão do ureter direito preferencial pela sua localização. Consequentemente, há também maior estase urinária, com prevalência até 40% maior de pielonefrites em gestantes com bacteriúria assintomática em relação às não gestantes. Tais alterações tendem a regredir após parto, com o tamanho renal original restaurado em média após 6 meses da gestação. Modificações hemodinâmicas A gestação é um estado de expansão volêmica e vasodilatação. Ocorre expansão plasmática importante, resultando em hemodiluição e uma elevação do volume sanguíneo com ápice entre a 32ª e 34ª semana.

2 A queda de pressão arterial é uma das modificações mais precoces. Há uma redução da resistência vascular sistêmica, com queda máxima da pressão arterial observada na 26ª semana. Há uma vasodilatação mediada por hormônios como a progesterona e relaxina, produzida pelo corpo lúteo, decídua e placenta, além da presença de fatores angiogênicos, esses marcadamente inibidos na fisiopatologia da pré-eclâmpsia. Na gestação normal espera-se um marcado aumento da atividade do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), com liberação de renina também por vias extra-renais, como ovários e decíduas. O estrogênio produzido pela placenta contribui para a elevação da síntese hepática de angiotensinogênio. Ao mesmo tempo em que há uma elevação de vasocontrictores, há a manutenção do estado de vasodilatação da gravidez. Isso é possível por uma insensibilidade vascular à ação vasoconstrictora da angiotensina II, mediada por fatores como a progesterona, VEGF (fator de crescimento de endotélio vascular) e à conformação monomérica dos receptores AT1. Cabe comparar tais alterações com o observado na pré-eclâmpsia, quando há um retorno do estado de vasoconstrição e são observados receptores AT1 heterométricos e autoanticorpos anti receptores AT1. Hemodinâmica renal Já nos estágios iniciais da gestação, por volta da 4ª semana, ocorre um aumento importante da taxa de filtração glomerular (TFG), com elevação de até 25% nesse período. Na metade da gestação, espera-se um aumento de até 50% da TFG. Com isso, é esperada também uma queda da creatinina, com valores de referência menores em relação à população não grávida, o que pode mascarar um diagnóstico de lesão renal aguda. Função renal tubular Na gestação há uma deficiência na reabsorção tubular proximal e distal, essa em menor escala. Consequentemente, observa-se aumento da excreção de ácido úrico, glicosúria, aminoácidos e proteinúria. O aumento da excreção de albumina nas fases finais da gestação associado à elevação de outros

3 componentes proteicos na urina (Tamm-Horsfall) é responsável por uma proteinúria esperada de até 300mg em 24h. Pré-eclâmpsia e Hipertensão na gestação Hipertensão na gestação é definida por uma pressão arterial maior ou igual a 140/90 mmhg. É a segunda maior causa de mortalidade materna no mundo, perdendo apenas para hemorragias. Existem quadro desordens hipertensivas principais relacionadas a gestação: 1) Hipertensão gestacional: elevação de pressão arterial nova após 20 semanas de gestação sem evidência de disfunção de órgão, com resolução até 12 semanas pós parto. 2) Hipertensão crônica: elevação de pressão que se antecede à gestação ou presente antes da 20ª semana de gestação. Também se incluem casos em que não há normalização da pressão arterial após a 12ª semana pós parto. 3) Pré-eclâmpsia: hipertensão após a 20ª semana de gestação acompanhada de disfunção de órgão materno. Classicamente definida como a tríade hipertensão + edema + proteinúria, atualmente sem obrigatoriedade da proteinúria e sem edema como um dos critérios diagnósticos. Quando acompanhada de convulsões, é definida como Eclâmpsia. 4) Pré eclâmpsia superajuntada à hipertensão crônica: hipertensão prévia à gestação ou após a 20ª semana com desenvolvimento de disfunção orgânica. Pré-Eclâmpsia Apesar de classicamente definida como hipertensão após a 20ª semana de gestação associada a edema e proteinúria, tal definição foi recentemente modificada pelo Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia (ACOG). Devido a sua pouca especificidade o edema não mais é considerado critério diagnóstico, e, mais recentemente, a proteinúria passou a não mais ser um critério obrigatório. Devido a natureza síndrômica da pré-eclâmpsia, o

4 diagnóstico pode ser feito mediante evidência de lesão de outros órgãos-alvo, como trombocitopenia, disfunção hepática, insuficiência renal, edema pulmonar ou desordens cerebrais e visuais. Quando presente, proteinúria é parte dos critérios diagnósticos e é definida como uma excreção de proteínas maior que 300mg na urina de 24h ou P/C maior que 0,3 em amostra isolada. Patogênese A placenta possui participação central na patogênse da pré-eclâmpsia, já que sua retirada é a única cura conhecida para a doença e pode ocorrer mesmo em gestações sem a presença de fetos, como a gestação molar. Há uma falha no remodelamento vascular das artérias espiraladas esperado até a 16ª semana de gestação, quando citotrofoblastos invadem e substituem o endotélio vascular, transformando-os em vasos de baixa resistência e alto fluxo. Na pré-eclâmpsia a placentação é superficial, com vasos de alta resistência, o que gera isquemia placentária. A placenta isquêmica, por sua vez, é capaz de secretar fatores solúveis indutores de disfunção endotelial sistêmica, que é a base das aterações sistêmicas da pré-eclâmpsia. Vários fatores causadores da doença placentária foram sugeridos, como falha da resposta imune na interface materno-fetal, fatores genéticos e stress oxidativo, porém ainda não é certo o papel de cada um desses fatores na placentação anormal. Nos últimos 10 anos, tem-se estudado a relação entre as manifestações clínicas da pré-eclâmpsia e um desbalanço entre fatores angiogênicos. Dentre os fatores mais estudados estão o sflt-1 (tirosina quinase solúvel), elevado, antagonizando os efeitos do VEGF (fator de crescimento de endotélio vascular) e PlGF (fator de crescimento placentário), esses reduzidos. Ainda não há um mecanismo único na patogênese da pré-eclâmpsia. Moléculas de adesão celular, fatores angiogênicos, ativação exagerada de cascatas inflamatórias, mudanças na peroxidação de lipídios, radicais livres e antioxidantes possuem papel na disfunção endotelial vista nessas pacientes.

5 Além disso, a fisiopatologia pode ser diferente de acordo com o tempo da evolução da pré-eclâmpsia (precoce, à termo, durante parto ou pós parto). Manifestações Clínicas Anormalidades Renais na pré-eclâmpsia A lesão característica da pré-eclâmpsia, a endoteliose capilar difusa, é mais frequentemente vista nos rins. Durante a gestação, a principal causa de proteinúria é a pré-eclâmpsia. A endoteliose dos capilares glomerulares é caracterizada por edema e vacuolização das células endoteliais. As células endoteliais aumentadas, por sua vez, podem ocasionar oclusão do lúmen capilar, contribuindo com isquemia do tufo capilar glomerular. Além da endoteliose, a vasoconstricção também contribui para a redução da taxa de filtração glomerular, o oposto do que ocorre na gestação normal, com consequente aumento da creatinina sérica. A oligúria, secundária a vasoconstricção intensa e retenção de sódio secundária a contração de volume plasmático, é um indicador de acometimento renal severo. Necrose tubular aguda pode ocorrer, e é a principal causa de lesão renal aguda na pré-eclâmpsia. A hiperuricemia é um marcador útil da pré-eclâmpsia, visto que em gestações normais há uma redução do ácido úrico. Há um aumento dos níveis de ácido úrico na pré-eclâmpsia, inclusive com correlação entre seus níveis e maior risco fetal. A proteinúria, classicamente associada à pré-eclâmpsia, pode se apresentar com padrão tubular ou glomerular. Em sua maioria composta por albumina, está relacionada à perda de integridade da barreira de filtração, essa também causada pelo desequilíbrio dos fatores angiogênicos. Biomarcadores, como a relação SFLT1/VEGF e a presença de podocitúria como marcador de lesão podocitária grave estão entre estratégias promissoras para detecção precoce ou predição do desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Outras manifestações sistêmicas

6 Disfunção hepática Elevação de transaminases pode ocorrer na pré-eclâmpsia, com elevação significativa nos casos de síndrome HELLP. Sinais clínicos incluem dor no quadrante superior direito do abdome, náuseas e vômitos. Em casos graves, pode ocorrer hemorragia subcapsular e até ruptura hepática. Disfunção hematológica Plaquetopenia está relacionada à gravidade da doença e é a manifestação hematológica mais comum. Nos casos de síndrome HELLP, pode haver plaquetopenia importante. Hemoconcentração relaciona-se à contração do volume plasmático secundária à hiperpermeabilidade vascular. Anemia hemolítica microangiopática também está presente nos casos de HELLP. Sistema Nervoso Central Cefaléia, convulsões, alterações visuais, hiperreflexia com tônus sustentado podem ocorrer. Dentre as complicações maternas mais temíveis encontra-se o acidente vascular cerebral. Manifestações feto-placentárias Redução de crescimento uterino e oligodraminia estão relacionadas à placenta disfuncional, resultante da isquemia e placentação anormal vista na préeclâmpsia. Parto prematuro pode ser necessário, com recomendações atuais de não prolongar gestação após 37ª semana de gestação e com parto ainda mais precoce em casos de distúrbio na vitalidade fetal. Eclâmpsia Forma grave da pré-eclâmpsia, onde associada-se a presença de crises convulsivas tônico clônicas. Não está diretamente relacionada aos níveis de pressão arterial, e cerca de metade das convulsões ocorrem no período pós parto, embora se torne rara após 5 dias de puerpério. HELLP Síndrome

7 Variante de pré-eclâmpsia envolvendo anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia e alteração de transaminases, com TGP acima de 70. Diagnóstico Pré-eclâmpsia grave: Tratamento

8 O tratamento definitivo da pré-eclâmpsia é a remoção da placenta, visto que ela é o centro da fisiopatologia da doença. A piora da pré-eclâmpsia pós parto deve levantar a hipótese de resto placentário. Além do parto, os demais tratamentos são de suporte. Para mulheres com eclâmpsia ou sinais de pré-eclâmpsia grave, é recomendada a administração de sulfato de magnésio. Prevenção Embora algumas estratégias promissoras estejam em estudo, nenhum teste ainda é validado como preditor do desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Múltiplas estratégias também tem sido estudadas para prevenção. A administração de ácido acetil salicílico é atualmente recomendada para a população de alto risco de desenvolvimento de pré-eclâmpsia (pré eclampsia precoce em gestação prévia, parto prematuro prévio com menos de 34 semanas ou pré eclampsia em mais de uma gestação). É recomendada a administração em baixas doses e precoce, até a 12ª e 14ª semana de gestação. A reposição de cálcio mostrou-se eficaz apenas na população de alto risco em áreas com carência nutricional de cálcio. Outras estratégias, como administração de vitamina C e vitamina E, não são recomendadas. Prognóstico A hipertensão pode se manter no período pós-parto, com resolução esperada até 12 semanas. Proteinúria também pode se manter, inclusive até 1 ano pós parto. Atualmente, sabe-se que o desenvolvimento da pré-eclâmpsia relaciona-se com o maior risco de eventos cardiovasculares futuros. Inclusive, a AHA (American Heart Association) recomenda que história gestacional seja incluída na avaliação de risco cardiovascular em mulheres. Dentre as consequências a longo prazo, estão o maior risco de doença coronariana fatal e não fatal, AVC,

9 HAS, tromboembolismo, doença renal estádio terminal e diabetes, sobretudo se pré-eclâmpsia antes da 37ª semana. Lesão Renal Aguda e Gestação Enquanto a lesão renal aguda na gestação é pouco comum em países desenvolvidos, alguns lugares como a Índia reportam séries com incidência de até 20%. Ainda não existe ferramenta completamente confiável para o cálculo da taxa de filtração glomerular nessa população, uma vez que as fórmulas comumente utilizadas são inválidas. A cistatina C também não é útil, já que pode haver sua secreção placentária em vigência de isquemia. Atualmente, o padrão-ouro ainda é considerado o clearance de creatinina na urina de 24h. A lesão renal aguda na gestação pode ter etiologias tanto presentes na população geral quanto características da gestação, e dentro dessas ainda específicas de cada período gestacional. 1) Lesão renal aguda antes de 20 semanas: pré renal secundária a hiperêmese gravídica, necrose tubular aguda por abordo séptico, LRA séptica de outras etiologias. 2) Lesão renal aguda após 20 semanas: pré-eclâmpsia, HELLP, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), síndrome hemolítico-urêmica (SHU), esteatose hepática aguda da gestação, necrose tubular aguda por sangramentos. A pré-eclâmpsia é a principal etiologia de lesão renal aguda na gestação. Geralmente é associada a disfunções leves, com pouca elevação da creatinina e rara necessidade de terapia renal substitutiva. Exceção se faz quando associada à síndrome HELLP, quando a prevalência de LRA chega até 15%. Apesar da resolução total pós parto, tais mulheres apresentam maior risco de evolução para doença renal estádio terminal ao longo da vida em relação à população geral. Outras etiologias:

10 SHU/PTT: A gestação é um gatilho conhecido para a atividade de ambas as doenças. Enquanto a PTT geralmente ocorre no segundo e terceiro trimestre, a SHU é mais comum no puerpério. Além do período de manifestação, a SHU é mais frequentemente associada a disfunção renal em relação à PTT. O diagnóstico muitas vezes é clínico, já que a biópsia é contra-indicada frequentemente nesses casos devido a plaquetopenia.. Esteatose hepática aguda da gestação: Apesar de rara, possui associação do lesão renal em até 60% dos casos. Predomina no terceiro trimestre, e está associada a hipertensão, plaquetopenia, disfunção hepática e distúrbios da coagulação. Necrose cortical aguda: Caracterizada por total necrose de todos os elementos da área do córtex renal acometida. Pode acometer todo o córtex (necrose total), com lesão renal irreversível, ou apenas alguns segmentos (parcial), essa com recuperação da função renal possível a depender da extensão da área afetada. Atualmente rara, é classicamente associada a catástrofes obstétricas, como descolamento de placenta, sangramento grave ou embolia amniótica. Dois fatores são os principais contribuintes para sua fisiopatologia: hipoperfusão renal (hemorragias) e injúria endotelial (préeclâmpsia, HELLP) estimulam produção vascular de endotelina, que por sua vez gera vasoconstricção, hipoperfusão renal e isquemia renal, inclusive predispondo a coagulação intravascular e perpetuação do vasoespasmo e lesão endotelial. O quadro clínico clássico inclui oligoanúria abrupta, dor em flanco e hematúria macroscópica. O padrão ouro para o diagnóstico é a biópsia renal, apesar de técnicas menos invasivas como tomografia e ultrassonografia também sugerirem diagnóstico. O tratamento é suporte. Diagnóstico e Tratamento As hipóteses diagnósticas devem ser direcionadas de acordo com a história clínica, com especial cuidado para excluir causas não relacionadas à gestação e doenças pré-existentes não diagnosticadas. Atenção também deve ser dada à prescrição para excluir nefrotóxicos e agentes possíveis causadores de NIA. O tratamento é de acordo à etiologia de cada lesão.

11 Doença renal crônica e gestação A doença renal crônica está sabidamente relacionada a redução da fertilidade. Apesar disso, muitas pacientes ainda podem engravidar caso não utilizem métodos contraceptivos e não exista aconselhamento familiar, sobretudo com a evolução dos métodos renais substitutivos nas duas últimas décadas. Dentre os fatores pré-gestacionais relacionados a pior desfecho materno e fetal, encontram-se o grau prévio de disfunção renal, grau de proteinúria e controle pressórico. Muitos dos estudos relacionando doença renal crônica e gestação são anteriores às classificações atuais de doença renal crônica. Portanto, uma classificação dividindo a doença renal em leve (Cr<1.5), moderada (Cr: 1.5 e 2.5) e grave (Cr>2.5) é frequentemente utilizada; com pior prognóstico entre os portadores de doença moderada a grave. 50% das pacientes com acometimento grave possuem aumento significante da creatinina no terceiro trimestre ou puerpério, com 1 em cada 5 evoluindo para doença renal estadio terminal em até 6 meses pós-parto. A progressão da doença renal durante a gestação está relacionada, inclusive, mais intimamente ao grau de disfunção prévia do que à sua etiologia. Em pacientes com função renal preservada, a gestação não afetou curso de glomerulonefrites primárias. Exceção se faz ao lúpus, em que mesmo pacientes com disfunção leve ou sem disfunção estão sob maior risco de flares de nefrite lúpica na gestação. Pacientes portadoras de nefrite lúpica prévia, mesmo se adequadamente tratadas, possuem maior risco de flare e complicações maternas em relação à lúpicas sem atividade renal prévia. Além disso, o antecedente de nefrite lúpica está relacionado a maior risco de préeclâmpsia e parto prematuro. Portando, aconselha-se que pacientes lúpicas estejam em remissão por no mínimo 6 meses antes de engravidar, ja que estão expostas não só a um maior risco de complicações, como também a terapêuticas limitadas pelo seu potencial teratogênico. Dentre as pacientes em diálise, os avanços na área da neonatologia e regimes de diálise mais intensos melhoraram o prognóstico gestacional. Dentre os

12 desfechos obstétricos desfavoráveis mais observados estão a prematuridade, crescimento intrauterino restrito e fetos natimortos. Pacientes que iniciam diálise durante a gestação também parecem ter melhor prognóstico obstétrico em relação à pacientes já em programa, possivelmente por maior função residual renal. A grande questão para as pacientes com evolução desfavorável da doença renal persiste no momento ideal para início da diálise. Cada vez mais a tendência é por abordagens mais intervencionistas, porém sem corte bem estabelecido. Sugere-se considerar diálise em pacientes com TFG<20ml/min ou BUN superior a 50mg/dl (uréia aproximadamente 107 mg/dl), com uma estratégia cada vez mais intensiva, visando BUN inferior a 45mg/dl (uréia de 96mg/dl). Diálise peritoneal não está contraindicada durante a gestação, inclusive em estágios mais avançados. Gestação e transplante A doença renal crônica estadio terminal significa, muitas vezes, o abandono de planos e desejos pessoais para dedicar-se ao seu tratamento. O transplante renal, portanto, significa não só aumento de sobrevida e redução de complicações, mas também a possibilidade de retomar tais desejos. E dentre esses, em mulheres em idade fértil, comumente encontra-se o desejo de gestar. Um transplante renal bem sucedido é uma excelente maneira de restaurar a fertilidade, apesar de não ser regra. Apesar da maior capacidade de gestar em relação à pacientes em diálise, a gestação em pacientes transplantadas deve ser encarada como de alto risco para a mãe e o feto. Para reduzir tal risco, é essencial que a paciente seja orientada em relação ao melhor momento para engravidar. A Sociedade Americana de Transplante aconselha atrasar a concepção por pelo menos um ano após o transplante renal, embora reconheça que tal

13 decisão deva ser individualizada baseada no risco de rejeição, infecção, função do enxerto e necessidade de imunossupressão potencialmente teratogênica. Até 2005, a recomendação era de dois anos de espera; porém as baixas taxas de rejeição associado a um grande tempo de espera em lista dessas pacientes e consequente pequena janela fértil após o transplante resultou na abreviação desse tempo. O sucesso da gestação e o impacto na função do enxerto a longo prazo está diretamente ligado à função renal antes da gestação. Uma creatina prégestacional menor ou igual a 1.4mg/dl possui baixo risco de disfunção do enxerto a longo prazo. Além disso, tal valor está relacionada a maior taxa de sucesso da gestação, com 96% vs. 75% em mulheres com creatinina > 1.4mg/dl. Riscos maternos Gestantes transplantadas frequentemente possuem bom prognóstico, inclusive com boa função do enxerto, porém estão expostas a desenvolverem sérias complicações durante a gestação. Alterações na função do enxerto durante a gestação é comum, com 10 a 18% das mulheres apresentando piora da função renal transitória ou permanente. O útero gravídico, raramente, pode gerar obstrução do enxerto. Além disso, a hipertensão arterial é extremamente comum, tanto acelerada quanto de novo: estima-se uma taxa de 58 a 72%. Além da hipertensão, é maior também a prevalência de pré-eclâmpsia, o que pode tornar o diagnóstico diferencial difícil nessa população. O manejo da imunossupressão também está associado a piora de função, já que é frequente a necessidade de aumento de dose de inibidores de calcineurina devido a menores concentrações séricas pela hemodiluição gestacional. Rejeição é incomum, sobretudo se gravidez adequadamente programada. Síndrome hemolítico urêmica pode ocorrer, associada a gestação ou relacionada aos inibidores de calcineurina comumente utilizados nessas pacientes; além disso, há a possibilidade de recorrência no enxerto de doenças auto-imunes.

14 Pacientes transplantadas possuem maior prevalência de anemia e infecções, com taxas de até 40% de prevalência de algum episódio de infecção do trato urinário durante a gestação. Riscos Fetais A maioria dos centros reportam taxas de nativivos > 70%. As complicações neonatais mais comuns são o parto pré termo e o crescimento intra-uterino restrito com baixo peso ao nascer. Gestações em pacientes transplantadas são significativamente menores do que na população geral. Apesar disso, a maioria das crianças nascidas de mães transplantadas possuem um bom prognóstico a longo prazo. Além de atingirem o peso normal, são incomuns os relatos de sequelas cognitivas ou perdas auditivas. Ainda são escassas informações a respeito dos impactos na vida adulta dessa população. Manejo Pré Gestação

15 Orientar gestação pelo menos após um ano do transplante com função renal estável, além de discutir riscos com paciente e parceiro. Melhor desfecho ocorre em gestações preferencialmente com creatinina < 1,0mg/dl, proteinúria abaixo de 500mg em 24 horas e pressão arterial abaixo de 140/90mmHg. Além disso, é importante revisar prescrição, já que muitas das medicações utilizadas no cotidiano são teratogênicas. Se mudança da imunossupressão for necessária, aguardar concentrações estáveis séricas. Gestação Devido ao alto risco gestacional, importante realizar retornos frequentes e precoces com o nefrologista e o obstreta. Para os nefrologistas, importante lembrar do mecanismo fisiológico de hemodiluição materna, o que pode resultar em variações nas concentrações de drogas e manipulações frequentes de imunossupressão; a recomendação é evitar ajustes a não ser que existam variações extremas em relação ao nível pré-gestacional. Screening para outras comorbidades como diabetes gestacional deve ser realizado tanto pré gestacional como durante a gestação. Além disso, deve ser pesquisado ativamente hipertensão arterial e proteinúria. Resolução da gestação Parto normal não é contraindicado, apesar da posição pélvica do enxerto. Nenhuma antibioticoterapia profilática adicional é necessária em relação à prática rotineira. Cuidado especial nessa etapa merece a amamentação. Embora aparentemente segura, a amamentação em uso e inibidores de calcineurina, azatioprina e corticóides deve ser discutida em conjunto com a equipe de pediatria. Outros desfechos Homens transplantados não resultam em desfechos obstétricos de suas parceiras diferentes ao da população geral, com peso médio ao nascer e duração da gestação semelhantes.

16 Doadoras renais também não possuem pior desfecho gestacional bem estabelecido comparativamente à população geral. Apesar disso, estudos ainda com limitações sugeriram maior prevalência de pré-eclâmpsia. Mesmo que tal gestação não seja desencorajada, deve ser tratada como de maior risco em relação à população geral, com necessidade de monitorização de pressão arterial materna, crescimento fetal e rastreio de proteinúria. Referências Bibliográficas 1. Baylis C, Davison MJ. Renal Physiology in Normal Pregnancy. Comprehensive Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, 2015, Cheung LK, Lafayette AR. Renal Physiology of Pregnancy. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 20, nº3, 2013; Hipertension in Pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstetrics & Gynecology, Vol 122, nº 5, nov/2013; Naljayan MV, Karumanchi AS. New Developments in the Pathogenesis of Preeclampsia. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 20, nº3, 2013; August P. Preeclampsia: A Nephrocentric View. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 20, nº3, 2013; Rosser ML, Katz NT. Preeclampsia: An Obstetrician s Perspective. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 20, nº3, 2013; Phipps E, Prasanna D, Brima W, Jim B. Preeclampsia: Updates in Pathogenesis, Definitions and Guidelines. Clin J Am Soc Nephrol, Vol 11, jun/2016; Kattah AG, Garovic VD. The Management of Hypertension in Pregnancy. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 20, nº3, 2013; Martin AC, Brown MA. Renal Complications in Normal Pregnancy. Comprehensive Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, 2015;

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