Biodisponibilidade CRF-SP. Leonardo Teixeira PhD

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Samuel Vidal Carrilho
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2 Instituto de Ciências Farmacêuticas Leonardo Teixeira PhD YOUR LOGO

3 Most important prizes Page 3

4 Countries that have been working with ICF Certified by ANVISA BRAZIL ISP - CHILE Audited by Germany Canada Denmark Slovenia India Swiss Argentina Page 4 YOUR LOGO

5 Noções de absorção Medicamento só pode ser absorvido após dissolução Natureza química, pka e potencial de ionização: medicamentos ácidos ou bases. Transporte TGI sob a forma ionizada e não ionizada

6 Solubilidade da Loratadina Variação de ph ph 1,2 4,59 mg/ml ph 2,0 1,32 mg/ml 6

7 Efeito de Primeira Passagem

8 Fatores Genéticos Metabolizadores extensivos (+ comum) Metabolizadores lentos

9 Tempo de meia vida T 1/2 Conc. % ,5 4 6,25 5 3,13 6 1, ,098

10 Fármaco Linear Resposta Farmacológica - Teofilina 120 Volume Expirado Concentração Plasmática mg/l Fonte: Pharmacokinetics 2nd ed. Gibaldi e Perrier. Vol 15

0 5 10 15 20 25 Concentração Plasmática mg/l

11 Biodisponibilidade Biodisponibilidade: Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina. Lei n 9787 de 10/02/99 Medicamentos bioequivalentes: São equivalentes farmacêuticos que ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação a biodisponibilidade. Lei n 9787 de 10/02/99

Lei n 9787 de 10/02/99 Medicamentos bioequivalentes: São equivalentes farmacêuticos que ao serem administrados na mesma dose

12 Medicamento Genérico Equivalente farmacêutico Bioequivalente Adequadamente rotulado BPF

13 Equivalentes Farmacêuticos Mesmo fármaco Mesma concentração Mesma forma farmacêutica Requisitos farmacopéicos Excipientes

14 Bioequivalência: Etapa clínica; Etapa analítica; Etapa estatística.

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16 Sample Slide Large Image Placeholder for your own subheadline Page 16

17 UNIDADE CLÍNICA - SETOR DE PROTOCOLOS Pesquisa Bibliográfica 50 L A S M AT I C A (n g / m L ) C O N C E N T R A C I O N P L C max ABC Tmax TIEMPO (hs)

18 CLÍNICA Determinação do washout Período de eliminação ( washout ) de no mínimo sete meia-vidas do fármaco. ICF CONSIDERA 9 MEIA-VIDAS Page 18

19 CLÍNICA Domperidona Refer Teste Tempo (hr) Page 19

20 Sample Slide Large Image Placeholder for your own subheadline Page 20

21 Comitê de Ética SISNEP (Sistema Nacional de Informações sobre Ética e Pesquisa envolvendo Seres Humanos) criado em 2001: Page 21

22 Etapas do recrutamento Palestra; Avaliação Clínica; Exames e ECG; Seleção para estudo; Internação; Pós-estudo.

23 Exames Eletrocardiograma Hematológicos Bioquímicos Sorológicos (Hepatite B e C, HIV, Beta HCG Urina tipo I

24 Elaboração do Relatório Clínico SETOR DE PROTOCOLOS De acordo com a Resolução RE nº 895 de 29/05/2003; Detalhamento de todos os acontecimentos durante o período de recrutamento até a alta do voluntário;

28 Bioequivalência com produtos à base de hormônios que são substâncias endógenas Estradiol: uso em mulheres pós-menopausa, a correção da linha basal ocorre pela utilização de 3 ou mais concentrações anteriores à administração; Progesterona: os níveis endógenos são geralmente indetectáveis em mulheres pós-menopausa (ou insignificantes); Testosterona: população de homens hipogonadais com correção da linha basal; Abordagem alternativa: Homens sadios utilizando um medicamento que poderia suprimir a produção de testosterona; Levotiroxina: o FDA recomenda voluntários sadios com correção da linha basal utilizando 3 ou mais concentrações anteriores à administração; FSH: Mulheres sadias utilizando uma alta dosagem de contraceptivos orais para suprimir a produção endógena de FSH

29 Bioequivalência Doses Page 29

30 Bioequivalência Orange Book Page 30

31 Orange Book FDA Page 31

32 Clozapina Page 32

33 Clozapina Steady-State Study in Patients Patients who are receiving multiples of 100 mg every 12 hours Equal number of patients would receive either the generic formulation (Treatment A) or the reference formulation (Treatment B) in the same dose as administered prior to the study every 12 hours for 10 days. Patients would then be switched to the other product for a second period of 10 days. No washout period. After the study is completed, patients could be continued on their current dose of clozapine using an approved clozapine product as prescribed by their clinicians. Page 33

34 Bioequivalência Doses Page 34

35 Rivastigmina Page 35

36 ICF- Marista Analytical Phase Page 36

37 Desenhos experimentais usualmente aplicáveis à BE: Paralelo Crossover s

38 Curvas de concentrações plasmáticas por tipo de cronograma de coleta Não truncado Truncado

39 Possíveis Resultados BE (90% CI) 80% 125% T/R (%) 39

40 Some Marketed Aerosols, Sprays and Inhalers Nasal Aerosols Nasal Sprays MDI (Metered Dose Inhaler) DPI ( Dry Powder Inhaler) Diskhaler and Turbuhaler 40

41 Setor de enfermagem- atendimento de emergência Carrinho de Emergência Conferência mensal do log book; Lacres de segurança; Registro em livro ata; Reposição imediata dos medicamentos; Checagem do Monitor e Desfibrilador Cardíaco.

42 Droplet Size Distribution by Laser Diffraction Droplet size distribution (D10, D50, D90) 2 distances 2 to 7 cm from the orifice separated by 3 cm or more. B, E 42

43 Plume Geometry 43

44 Pharmacodynamic or clinical PK studies as measures of systemic exposure are preferred if at all possible. hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression 44

45 ICF s experience Page 45

46 Mometasona Média geométrica Cmax (R): pg/ml; Média geométrica AUC 0-t (R): hr*pg/ml; Gráfico médio de concentrações plasmáticas Meia-vida eliminação (R): ± h; CV intra Cmax: 24.61% Page 46 YOUR LOGO

47 Fluticasona Média geométrica Cmax (R): pg/ml; Média geométrica AUC 0-t (R): hr*pg/ml; Gráfico médio de concentrações plasmáticas 25 Meia-vida eliminação (R): ± h; 20 CV intra ASC0-t: : 61.07% Refer Teste Tempo (hr) Page 47 YOUR LOGO

48 Triancinolona Média geométrica Cmax (R): pg/ml; Média geométrica AUC 0-t (R): hr*pg/ml; Gráfico médio de concentrações plasmáticas Meia-vida eliminação (R): 2.82 ± 1.00 h; Cv intra ASC0-t: : 36.69% Refer Teste Tempo (hr) Page 48 YOUR LOGO

49 Medicamentos Pulmonares ou Inalatórios orais YOUR LOGO

50 Medicamentos Pulmonares Inaladores pó-seco

51 Medicamentos Pulmonares Nebulizador pressurizado (NEP) YOUR LOGO

52 Estudos clínicos 1. Determinação da deposição pulmonar 1.1 Estudos de imagem 1.2 Estudos farmacocinéticos 2. Estudos farmacodinâmicos 2.1 Considerações gerais 2.2 Requisitos Estudos broncodilatação Estudos broncoprovocação 2.3 Classes terapêuticas Broncodilatadores Glicocorticóides inalatórios Associações YOUR LOGO

53 Futuro 2014 Produtos Biológicos Pesquisa Clínica Concorrência internacional Novos desafios Page 53

54 Farmacocinética

55 Model of Oral Dosage Form Performance Dosage Form Performance Pharmacokinetic Measurement Clinical/PD Measurement Dosage Form Drug in Solution Gut Wall Blood Site of Activity Therapeutic Effect Dose ln Dose 55

56 Plasma Concentration-Dose 56 Plasma Conc. Dose

57 Clinical/PD Dose-Response Clinical/PD Response Log Dose 57

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