O estudo dos princípios básicos da Genética Humana possibilita: Doenças Genéticas: conceitos, etiologia, patogenia

Transcrição

1 Doenças Genéticas: conceitos, etiologia, patogenia ERM 0109 e Enfermagem em Genética e Genômica Profa. Dra. Milena Flória-Santos Departamento de Enfermagem Materno-Infantil e Saúde Pública Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo 2017 O estudo dos princípios básicos da Genética Humana possibilita: A compreensão de mecanismos (Patogenia) envolvidos na etiologia de inúmeras doenças E, consequentemente, a busca de alternativas para a prevenção e o tratamento dessas condições Modified from: Genomics and World Health WHO,

2 Classificação das doenças genéticas de acordo com a localização do defeito genético (Mutação) Distúrbios cromossômicos Anomalias cromossômicas numéricas Anomalias cromossômicas estruturais Distúrbios monogênicos Padrão de herança autossômica Padrão de herança ligada ao X Distúrbios de herança complexa ou multifatoriais Padrão de herança autossômica Distúrbios mitocondriais Por que é importante conhecermos: O conceito - para orientarmos as famílias As causas - para explicar para essas famílias porque isso aconteceu com elas As consequências - para compreendermos a patogenia e o quadro clínico das doenças causadas por alterações nos cromossomos e no AG para trabalhar com o risco de ocorrência/recorrência das síndromes genéticas causadas por essas alterações 2

3 3

4 Os cromossomos só podem ser visualizados individualmente por um breve período, durante a metáfase da divisão celular, quando estão condensados ao máximo. Nesse período os genes não podem ser transcritos. 8 4

5 Diferentes graus de condensação dos cromossomos durante o ciclo celular Por que é importante conhecermos o conceito, as causas e as consequências das mutações cromossômicas? Distúrbios cromossômicos são responsáveis por: uma grande proporção (42%) de abortos espontâneos malformações congênitas Déficits intelectuais 5

6 Qual exame é utilizado para investigarmos a existência de uma alteração nos cromossomos? A investigação cromossômica está indicada para: 46,XY 46,XX pacientes com malformações alterações fenotípicas problemas precoces de crescimento e desenvolvimento natimortos e morte neonatal (nas quatro primeiras semanas, isto é, entre 0 e 28 dias incompletos após o nascimento) problemas de infertilidade história familiar de alteração genética neoplasia gestação em mulheres em idade avançada (>35 anos) 6

7 É o fenótipo que observamos nos pacientes/nas famílias que atendemos, mas Do que dependem as consequências fenotípicas das alterações cromossômicas? Consequências fenotípicas das alterações cromossômicas dependem: da natureza da anomalia cromossômica (numérica ou estrutural) do desequilíbrio resultante nas partes envolvidas no genoma dos genes específicos contidos nos cromossomos afetados pela anomalia da probabilidade de transmissão para a prole 7

8 Anomalias nos cromossomos Podem ser numéricas ou estruturais Podem ocorrer em um ou mais cromossomos autossomos (Cromossomos do 1 ao 22), nos cromossomos sexuais ou em ambos, simultaneamente Cromossomos autossomos Erro de não-disjunção: pode ocorrer tanto nas diferentes fases da Meiose, como na Mitose com consequências distintas Cromossomos sexuais

9 Como acontecem as alterações no número dos cromossomos? Quais as consequências após a fecundação com um dos gametas mutantes? Quais as consequências após a fecundação com espermatozoides mutantes? Figure 6-7 In meiotic nondisjunction, two chromosome homologs migrate to the same daughter cell instead of disjoining normally and migrating to different daughter cells. This produces monosomic and trisomic offspring. Downloaded from: StudentConsult (on 11 April :24 AM) 2005 Elsevier 9

10 Dissomia uniparental O que causa as anomalias cromossômicas estruturais? Os rearranjos estruturais resultam da ruptura dos cromossomos seguida pela reconstituição em uma combinação anormal;. São menos comuns que as numéricas podem ser induzidas por: Medicamentos Downloaded from: StudentConsult (on 11 April :23 AM) 2005 Elsevier 10

11 REARRANJOS NÃO-BALANCEADOS: quando há material cromossômico adicional ou ausente Deleção Duplicação Cromossomos em anel Isocromossomos Cromossomos dicêntricos Cromossomos marcadores REARRANJOS BALANCEADOS: quando o conjunto cromossômico possui o complemento normal de material cromossômico Inversão Translocação 22 11

12 Downloaded from: StudentConsult (on 11 April :23 AM) 2005 Elsevier Downloaded from: StudentConsult (on 11 April :23 AM) 2005 Elsevier 12

13 Downloaded from: StudentConsult (on 11 April :23 AM) 2005 Elsevier Downloaded from: StudentConsult (on 11 April :23 AM) 2005 Elsevier 13

14 A síndrome de Down pode ser causada tanto por alteração numérica como por alterações estruturais Isso explica os diferentes fenótipos dos acometidos por esta síndrome Trissomia livre - 95% - Associada ao aumento da idade materna Geralmente não é herdada e ocorre devido à idade materna avançada por erros de não-disjunção na ovogênese. Pode ser herdada ou aconteceu somente com esse indivíduo??? 14

15 A síndrome de Down pode ser causada tanto por alteração numérica como por alterações estruturais Translocação - 4% - 21q - cromossomo do grupo D ou G (acrocêntricos) Ex.: 46, XX t(14q;21q) IMPORTANTE OBSERVAR QUE: O afetado herdou um cromossomo translocado de um dos seus pais, que apresentava um arranjo balanceado, que no filho torna-se não-balanceado. O par de cromossomos 21 é herdado sem alterações! 15

16 Como uma alteração cromossômica estrutural pode ser equilibrada nos pais e desequilibrada nos filhos? Downloaded from: StudentConsult (on 11 April :23 AM) 2005 Elsevier 16

17 A síndrome de Down pode ser causada tanto por alteração numérica como por alterações estruturais MIXOPLOIDIA: Mosaicismo - 1% - 46,XX/47,XX+21 - Fenótipo mais atenuado 17

18 ALTERAÇÕES NUMÉRICAS Aneuploidias Euploidias Mixoploidias ALTERAÇÕES NUMÉRICAS ANEUPLOIDIAS Anomalia cromossômica com repercussões clínicas mais frequente (ocorre em pelo menos 5% das gestações conhecidas, sendo o tipo mais comum de distúrbio cromossômico Consiste na presença de um cromossomo extra ou na falta de um dos cromossomos Sempre associada a à malformação física, deficiência mental ou a ambas Pacientes aneuploides podem apresentar trissomia ou monossomia, ambas com graves consequências fenotípicas

19 Trissomia - um cromossomo extra 37 Monossomia - um membro do componente diplóide básico está faltando. A monossomia de um cromossomo inteiro é quase sempre letal, à exceção da monossomia do cromossomo sexual X, que causa a síndrome de Turner

20 Monossomia do cromossomo sexual X Síndrome de Turner A constituição cromossômica mais frequente é 45,X sem um segundo cromossomo sexual, X ou Y TRISSOMIAS AUTOSSÔMICAS A trissomia (a presença de 3 cromossomos no lugar do par normal de um cromossomo específico) pode ocorrer em qualquer cromossomo (autossomos ou sexuais), porém a trissomia de um cromossomo inteiro raramente é compatível com a vida. As trissomias observadas em nascidos com vida, ocorrem, de forma predominante nos cromossomos: Síndrome de Down - Trissomia do 21-84% Síndrome de Edwards - Trissomia do 18-8,4% Síndrome de Patau - Trissomia do 13-5,95% Trissomias em outros cromossomos são geralmente letais, pois os demais cromossomos possuem um número maior de genes

21 Síndrome de Down 21

22 Manchas de Brushfield SÍNDROME DE DOWN Trissomia do 21 Distúrbio cromossômico mais frequente - 1:800 Principal forma de deficiência mental congênita Descrita por Langdon Down Idade materna avançada Mongolismo (pejorativo) - semelhança com habitantes da Mongólia - pregas epicânticas, inclinação das fendas palpebrais para cima Geralmente pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo similar entre eles Não é necessária a presença de todo cromossomo - a região crítica é 21q22.2 (trissomia de outras regiões não causa a síndrome) gene DYRK (deficiência de aprendizagem) e gene DSCAM (molécula de adesão celular expressa durante o desenvolvimento do sistema nervoso e do coração). 22

23 TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 18 Síndrome de Edwards Trissomia regular sem mosaicismo - cariótipo 47, XX ou XY, +18 ou com mosaicismo 1:8.000 Crânio é excessivamente alongado na região occipital Pavilhão das orelhas dismórfico Boca pequena Pescoço curto Grande distância intermamilar Genitais externos anômalos Dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio Pés têm as plantas arqueadas Unhas hipoplásicas 23

24 TRISSOMIA DO 13 - Síndrome de Patau Clinicamente grave e letal em quase todos os casos que sobrevivem até 6 meses de idade Incidência 1: Baixo risco de recorrência 24

25 ALTERAÇÕES NUMÉRICAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS Trissomia do X (47, XXX) As mulheres com trissomia do X não são fenotipicamente anormais. Algumas mulheres com trissomia do X são identificadas em clínicas de infertilidade e outras em instituições para pessoas com déficits intelectuais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnóstico. Malformações graves do sistema nervoso central Déficit intelectual acentuado Defeitos cardíacos congênitos e defeitos urogenitais Fendas labial e palatina Anormalidades oculares Polidactilia, punhos cerrados e as plantas dos pés arqueadas 25

26 SÍNDROME DE KLINEFELTER (47, XXY) Os pacientes são altos e magros, com membros inferiores relativamente longos. Após a puberdade os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. Os testículos permanecem pequenos, azoospérmicos e os caracteres sexuais secundários continuam subdesenvolvidos. Dificuldades de aprendizado. A Síndrome caracteriza-se pela presença do cariótipo 47, XXY ou em mosaicos. SÍNDROME 47, XYY É um dos cariótipos mais frequentemente observados. Despertou grande interesse após observar-se que a proporção era bem maior entre os detentos de uma prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral (Jacobs, 1968) Viés de pesquisa!!! 26

27 ALTERAÇÕES NUMÉRICAS Aneuploidias Euploidias Mixoploidias EUPLOIDIAS Quando ocorre um complemento euploide (com o número normal de cromossomos) temos a triploidia (3n) ou a tetraploidia(4n) Sobrevivência - Indivíduo totalmente euplóide é impossível Ocorrem abortos espontâneos e raros casos chegaram a termo - natimortos ou morte neonatal Triploidia (1-3% das concepções) - Falha de uma das divisões meióticas, resultando em um ovócito ou espermatozoide diploide. Também pode ser resultante da fertilização por mais de um espermatozoide. Ex.: mola hidatiforme parcial Tetraploidia - 92, XXXX ou 92, XXYY - Falha na conclusão de uma clivagem inicial durante a divisão do zigoto

28 SÍNDROME DO MIADO DO GATO (5p-) Deleção do braço curto do cromossomo 5 Choro típico - miado de gato - Hipotonia muscular, microcefalia, pavilhão das orelhas dismórficos, pregas epicânticas, malformações dos membros, grave DDNPM As características estão relacionadas com o tamanho e a região da perda de material genético material genético Translocação balanceada Translocação não balanceada Cromossomos de ca de mama Translocação troca de material genético entre cromossomos não homólogos 56 28

29 Quando pensar em uma anormalidade cromossômica? 2 ou mais sistemas estão envolvidos DDNPM Déficit de crescimento Déficit de Desenvolvimento Quando fazer uma referência à um serviço de genética? História familiar de desordem genética conhecida Idade materna (>35a) ou paterna (>55a) avançada Infertilidade ou abortos recorrentes Etnia Defeitos congênitos únicos ou múltiplos Deficiência intelectual Estatura alterada Características dismórficas Alterações de genitália ou genitália ambígua