ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

2 1. NOME DO MEDICAMENTO Retacrit 1000 UI/0,3 ml solução injectável em seringa pré-cheia 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Uma seringa pré-cheia com 0,3 ml de solução injectável contém 1000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3333 UI de epoetina zeta por ml. *Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO). Excipiente: Cada seringa pré-cheia contém 0,15 mg de fenilalanina. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Solução injectável em seringa pré-cheia. Solução incolor e límpida. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4). Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4). Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia). Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (hemoglobina [Hb] g/dl [6,2-8,1 mmol/l], sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem). 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com Retacrit tem dede ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas. Doentes insuficientes renais crónicos 2

3 Em doentes com insuficiência renal crónica, o medicamento tem de ser administrado por via intravenosa (ver secção 4.4). A concentração de hemoglobina a atingir situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina deve ser entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar os riscos de um aumento na hipertensão. Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir. Doentes adultos em hemodiálise O tratamento divide-se em duas fases: 1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana. 2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg, por via intravenosa. Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l). Doentes pediátricos em hemodiálise O tratamento divide-se em duas fases: 1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser atingido. 2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento. Dose (UI/kg administrada 3x semana) Peso (kg) Mediana Dose de manutenção usual < > Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l. Doentes adultos em diálise peritoneal O tratamento divide-se em duas fases: 1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana, por via intravenosa. 3

4 2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e 50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais. Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise O tratamento divide-se em duas fases: 1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas). 2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e 33 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa. A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana. Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia Retacrit deve ser administrado por via subcutânea. A terapêutica com Retacrit deve ser administrada em doentes com anemia (p.ex. Hb 11 g/dl [6,8 mmol/l]). A concentração de hemoglobina a atingir é aproximadamente de 12 g/dl (7,5 mmol/l). A concentração de hemoglobina de 13 g/dl (8,1 mmol/l) não deve ser excedida (ver secção 5.1). A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia. A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < células/µl acima do valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido. O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte: 4

5 150 UI/kg, 3x/semana ou 450 UI/kg, uma vez por semana durante 4 semanas Aumento da contagem de reticulócitos /μl ou aumento de Hb 1 g/d Aumento da contagem de reticulócitos < /μl e aumento de Hb < 1 g/dl Hb alvo (aprox. 12 g/dl) 300 UI/kg 3x/semana durante 4 semanas Aumento da contagem de reticulócitos /μl ou aumento de Hb 1 g/d Aumento da contagem de reticulócitos < /μl e aumento de Hb < 1 g/dl Interromper o tratamento Ajuste da dose A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) e, depois, reintroduza a terapêutica com Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior. - Doentes cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga Retacrit deve ser administrado por via intravenosa. Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de colheita de sangue. Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia. Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit. 5

6 Modo de administração Injecção intravenosa A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória do medicamento na circulação. É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais. Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa. Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2). Injecção subcutânea Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção. As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior. Não se administrou Retacrit por via subcutânea em doentes com insuficiência renal crónica. Tem de utilizar-se por via intravenosa (ver secção Doentes insuficientes renais crónicos). 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4). Hipertensão descontrolada. Na indicação para aumentar a colheita de sangue autólogo : enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa. Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Informações gerais Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido. Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica. Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento. Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B 12 - ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo 6

7 com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados: recomenda-se suplemento de ferro, p.ex mg/dia oralmente ( mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml recomenda-se substituição de ferro na dose de mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20% Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia. Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue. Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria. Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio. Doentes insuficientes renais crónicos Os dados sobre imunogenicidade relativos à administração por via subcutânea de Retacrit em doentes com risco de Aplasia Eritróide Pura (AEP) induzida por anticorpos, ou seja, doentes com anemia renal, não são suficientes. Portanto, em doentes com anemia renal, o medicamento tem de ser administrado por via intravenosa. Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão. Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir, conforme recomendado na secção 4.2. A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B 12 ; intoxicação por alumínio; infecções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem. Foram notificados muito raramente, casos de AEP mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B 12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP. Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de Aplasia Eritróide Pura e deve ser instituída uma terapêutica apropriada. Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica. 7

8 Observou-se hipercalemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correcção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os electrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detectado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalemia. Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for óptima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise. Com base em informações disponíveis à data, a correcção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal. Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Retacrit é apropriada (doente em risco de transfusão). Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 13 g/dl (8,1 mmol/l), o ajuste da dose detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2). Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Retacrit), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar). Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas. Potencial crescimento do tumor A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Contudo, não se pode exclui a possibilidade de a eritropoetina poder actuar como um factor de crescimento para qualquer tipo de tumor, particularmente neoplasia mielóide (ver secção 5.3). Os receptores da eritropoetina também estão presentes na superfície de algumas linhas de células malignas e em amostras de biopsia tumoral. Contudo, não se sabe se estes receptores estão funcionais. Dois estudos clínicos controlados em doentes com várias neoplasias, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, e a neoplasia da mama, aos quais foi administrado eritropoetina, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade (ver secção 5.1). 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos. 8

9 Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interacções com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta. Não existe evidência que indique uma interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia. 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Retacrit sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. 4.8 Efeitos indesejáveis Retacrit é um medicamento biológico. Os dados provenientes de estudos clínicos com Retacrit estão em linha com o perfil de segurança de outra eritropoetinas autorizadas. Com base nos resultados dos estudos clínicos com outras eritropoetinas autorizadas, aproximadamente 8% dos doentes tratados com eritropoetina poderão apresentar reacções adversas. Os efeitos indesejáveis, durante o tratamento com eritropoetina, são observados, predominantemente, em doentes com insuficiência renal crónica ou doença maligna subjacente; e são mais frequentemente cefaleias e aumento na pressão arterial, dependente da dose. Podem ocorrer crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme. Gerais Foram descritas erupções cutâneas não específicas em associação com epoetina alfa. Podem ocorrer sintomas de tipo gripal tais como cefaleias, artralgias, sensação de fraqueza, tonturas e cansaço, especialmente no início do tratamento. Foi observada trombocitose mas a sua ocorrência é muito rara (ver secção 4.4). Foram notificados acontecimentos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), crises isquémicas transitórias, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina e coagulação de um rim artificial em doentes a receberem agentes eritropoiéticos. Foram notificadas raramente reacções de hipersensibilidade com epoetina alfa incluindo casos isolados de angioedema e reacção anafilática. Foi notificada eritroblastopenia (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria destes doentes, foram observados anticorpos anti-eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4). Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise A reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reacções em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia 9

10 (p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta. Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomendase a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo. Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas. Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos. Doentes cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efectuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes. 4.9 Sobredosagem A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efectuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Preparações antianémicas, eritropoetina Código ATC: B03XA01 A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um factor estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal. O peso molecular aparente da eritropoetina é de Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos. A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59 Fe, aumentam. Após incubação das células eritróides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detectou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada ( 3 H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afectando a leucopoiese. Não foi detectada acção citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea. 10

11 Como sucede com outros factores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas. 721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas. Num estudo prospectivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mielóides a receber quimioterapia sem platina, verificouse uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da actividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente. A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os receptores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. A informação disponível é insuficiente para estabelecer se a utilização de eritropoetina tem um efeito indesejado no tempo até à progressão do tumor, ou na sobrevivência sem progressão do tumor. Dois estudos clínicos avaliaram o efeito da eritropoetina na sobrevivência e/ou progressão do tumor, da eritropoetina exógena com valores alvo de hemoglobina elevados. Num estudo clínico aleatorizado e controlado com placebo, em 939 doentes com neoplasia da mama metastizada, a epoetina alfa foi administrada para manter os valores da hemoglobina entre 12 e 14 g/dl. Após 4 meses, o número dos casos de morte por progressão da doença foi superior nas mulheres a receber epoetina alfa (6% vs 3%). A mortalidade global foi significativamente superior no grupo que recebeu epoetina alfa. Noutro estudo clínico, controlado com placebo, em 351 doentes com neoplasia da cabeça e pescoço, a epoetina beta foi administrada para manter os valores de hemoglobina de 14 g/dl na mulher e de 15 g/dl no homem. A sobrevivência sem progressão locoregional da doença foi significativamente inferior nos doentes que receberam epoetina beta. Os resultados destes estudos apresentaram viés, pelas diferenças nos grupos de tratamento (pontuação ECOG mais alta, maior extensão da doença no início do estudo para estudar o uso da epoetina alfa; localização do tumor, estado de fumador, heterogeneidade da população do estudo a utilizar epoetina beta). Por outro lado, vários outros estudos mostraram uma tendência para aumento da sobrevivência, sugerindo que a eritropoetina não tem efeito negativo na progressão do tumor. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Por via intravenosa A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semi-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semi-vida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças. Por via subcutânea Após a injecção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injecção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor). Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injecção ou 24 horas após a última injecção. 11

12 A semi-vida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injectável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no HomemHomem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou factores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina). Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno. A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efectuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio Cálcio, cloreto di-hidratado Polissorbato 20 Glicina Leucina Isoleucina Treonina Ácido glutâmico Fenilalanina Água para preparações injectáveis Hidróxido de sódio (regulador de ph) Ácido clorídrico (regulador de ph) 6.2 Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. 6.3 Prazo de validade 2 anos 12

13 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2 C - 8 C). Não congelar. Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE. Cada seringa pré-cheia contém 0,3 ml de solução injectável. Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Instruções de manuseamento para Retacrit: 1. Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis. 2. Retire a tampa de protecção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima. 3. A seringa está agora pronta a usar. Retacrit não deve ser usado se o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado tiver sido congelado acidentalmente Este medicamento destina-se apenas a uma administração. Não agitar. Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO HOSPIRA Enterprises B.V. Taurusavenue NL-2132 LS HOOFDDORP Países Baixos 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO {DD/MM/AAAA} 13

14 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 14

15 1. NOME DO MEDICAMENTO Retacrit 2000 UI/0,6 ml solução injectável em seringa pré-cheia 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Uma seringa pré-cheia com 0,6 ml de solução injectável contém 2000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3333 UI de epoetina zeta por ml. *Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO). Excipiente: Cada seringa pré-cheia contém 0,30 mg de fenilalanina. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Solução injectável em seringa pré-cheia. Solução incolor e límpida. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4). Tratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4). Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia). Pode utilizar-se Retacrit para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (hemoglobina [Hb] g/dl [6,2-8,1 mmol/l], sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia electiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem). 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com Retacrit tem dede ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas. Doentes insuficientes renais crónicos Em doentes com insuficiência renal crónica, o medicamento tem de ser administrado por via intravenosa (ver secção 4.4). 15

16 A concentração de hemoglobina a atingir situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), excepto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina deve ser entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar os riscos de um aumento na hipertensão. Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir. Doentes adultos em hemodiálise O tratamento divide-se em duas fases: 1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana. 2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg, por via intravenosa. Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l). Doentes pediátricos em hemodiálise O tratamento divide-se em duas fases: 1. Fase de correcção: 50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objectivo pretendido ser atingido. 2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento. Dose (UI/kg administrada 3x semana) Peso (kg) Mediana Dose de manutenção usual < > Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l. Doentes adultos em diálise peritoneal O tratamento divide-se em duas fases: 1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana, por via intravenosa. 2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e 50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais. 16

17 Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise O tratamento divide-se em duas fases: 1. Fase de correcção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objectivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas). 2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e 33 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa. A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana. Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia Retacrit deve ser administrado por via subcutânea. A terapêutica com Retacrit deve ser administrada em doentes com anemia (p.ex. Hb 11 g/dl [6,8 mmol/l]). A concentração de hemoglobina a atingir é aproximadamente de 12 g/dl (7,5 mmol/l). A concentração de hemoglobina de 13 g/dl (8,1 mmol/l) não deve ser excedida (ver secção 5.1). A terapêutica com Retacrit deve continuar até um mês após o final da quimioterapia. A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Retacrit com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentou, pelo menos, 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou células/µl acima do valor inicial após 4 semanas de tratamento, a dose deve permanecer em 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 UI/kg uma vez por semana. Se o aumento da hemoglobina for < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária tiver aumentado < células/µl acima do valor inicial, aumente a dose para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se após mais 4 semanas de terapêutica com 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina aumentou 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem reticulocitária aumentou células/µl, a dose deve permanecer em 300 UI/kg 3 vezes por semana. Contudo, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido. O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte: 17

18 150 UI/kg, 3x/semana ou 450 UI/kg, uma vez por semana durante 4 semanas Aumento da contagem de reticulócitos /μl ou aumento de Hb 1 g/d Aumento da contagem de reticulócitos < /μl e aumento de Hb < 1 g/dl Hb alvo (aprox. 12 g/dl) 300 UI/kg 3x/semana durante 4 semanas Aumento da contagem de reticulócitos /μl ou aumento de Hb 1 g/d Aumento da contagem de reticulócitos < /μl e aumento de Hb < 1 g/dl Interromper o tratamento Ajuste da dose A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Retacrit deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) e, depois, reintroduza a terapêutica com Retacrit a uma dose 25% inferior à dose anterior. - Doentes cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga Retacrit deve ser administrado por via intravenosa. Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Retacrit após a conclusão do procedimento de colheita de sangue. Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de 4 unidades de sangue devem ser tratados com Retacrit a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia. Todos os doentes tratados com Retacrit deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Retacrit. 18

19 Modo de administração Injecção intravenosa A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injecção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injecção satisfatória do medicamento na circulação. É preferível uma injecção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais. Retacrit não deve ser administrado por perfusão intravenosa. Retacrit não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2). Injecção subcutânea Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injecção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injecção. As injecções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior. Não se administrou Retacrit por via subcutânea em doentes com insuficiência renal crónica. Tem de utilizar-se por via intravenosa (ver secção Doentes insuficientes renais crónicos). 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritróide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Retacrit ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4). Hipertensão descontrolada. Na indicação para aumentar a colheita de sangue autólogo : enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa. Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Informações gerais Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Retacrit. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Retacrit. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Retacrit deve ser interrompido. Retacrit também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica. Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento. Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B 12 - ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Retacrit. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo 19

20 com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta óptima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados: recomenda-se suplemento de ferro, p.ex mg/dia oralmente ( mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml recomenda-se substituição de ferro na dose de mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20% Todos estes factores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia. Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue. Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria. Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio. Doentes insuficientes renais crónicos Os dados sobre imunogenicidade relativos à administração por via subcutânea de Retacrit em doentes com risco de Aplasia Eritróide Pura (AEP) induzida por anticorpos, ou seja, doentes com anemia renal, não são suficientes. Portanto, em doentes com anemia renal, o medicamento tem de ser administrado por via intravenosa. Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão. Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir, conforme recomendado na secção 4.2. A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos factores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B 12 ; intoxicação por alumínio; infecções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem. Foram notificados muito raramente, casos de AEP mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efectuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B 12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP. Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Retacrit deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efectuar um teste aos anticorpos anti-eritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos anti-eritropoetina apresentam reactividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas ooutras causas de Aplasia Eritróide Pura e deve ser instituída uma terapêutica apropriada. Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detectar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica. 20