ERITROPOETINA. EritropoetinaHumanaRecombinante EritropoetinaHumanaRecombinante. Memento Terapêutico. Bio-Manguinhos / Fundação Oswaldo Cruz

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1 ERITROPOETINA Memento Terapêutico

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3 Eritropoetina Humana Recombinante Forma Farmacêutica e Apresentações Eritropoetina Humana Recombinante UI, solução injetável Embalagem com 10 frascos (contendo 1 ml cada) Eritropoetina Humana Recombinante UI, solução injetável Embalagem com 10 frascos (contendo 1 ml cada) Eritropoetina Humana Recombinante pode ser administrada por injeção subcutânea ou intravenosa. Uso Adulto e Pediátrico Composição Cada ampola de 1 ml contém UI ou 4.000UI de eritropoetina alfa humana recombinante; excipientes: albumina humana; citrato de sódio; cloreto de sódio; ácido cítrico e polissorbato 20 em água para injeção (USP XXIII). Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde Características Farmacológicas A eritropoetina é uma glicoproteína responsável pela estimulação da formação de eritrócitos, atuando como fator hormonal de estimulação mitótica e diferenciação e aumentando a formação de eritrócitos a partir dos precursores do compartimento celular de origem. A Eritropoetina Humana Recombinante contém 165 aminoácidos e é obtida por tecnologia de DNA recombinante. Possui um peso molecular de Dalton e é produzida por células CHO (células de ovário de hamster chinês), nas quais o gene da eritropoetina humana foi transfectado. O produto contém uma seqüência de aminoácidos idêntica à da eritropoetina natural (endógena). Pacientes com Insuficiência Renal Crônica A produção endógena de eritropoetina normalmente é regulada pelo nível de oxigenação dos tecidos. A hipóxia e a anemia geralmente in-

4 Memento Terapêutico crementam a produção de eritropoetina, que, por sua vez, estimula a eritropoiese. Em pessoas normais, os níveis plasmáticos de eritropoetina oscilam num intervalo entre 10 e 30 mui/ml e podem ser incrementados até 100 vezes durante períodos de hipóxia ou anemia. No entanto, em pacientes com insuficiência renal crônica, a produção de eritropoetina endógena é deficiente e ainda que a patogenia da anemia nestes pacientes seja multi-fatorial, esta deficiência é a causa primária. A insuficiência renal crônica é a situação clínica na qual ocorre uma diminuição progressiva e geralmente irreversível da função renal e a anemia se apresenta como seqüela desta disfunção. Os pacientes em estágio final de insuficiência renal requerem diálise ou transplante para a sua sobrevida. Foi demonstrado que a eritropoetina estimula a eritropoiese em pacientes anêmicos, tanto os que se submetem à diálise quanto os que não o fazem regularmente. A primeira evidência de resposta à eritropoetina é o incremento na contagem de reticulócitos nos primeiros 10 dias de tratamento, seguido de um incremento na contagem de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito, geralmente nas 2-6 semanas seguintes. Uma vez alcançada a meta proposta de hematócrito (33% - 36%), este nível deve ser mantido, se não existir deficiência de ferro ou outra doença concomitante. Pacientes com AIDS O desenvolvimento da anemia nos pacientes com AIDS está potencializado pelo tratamento com AZT, requerendo, por este motivo, transfusões. Nestes pacientes, a resposta ao tratamento com Eritropoetina Humana Recombinante depende do nível endógeno da eritropoetina. Pacientes com nível endógeno superior a 500 mui/ml não respondem ao tratamento. Pacientes com Câncer A anemia é freqüentemente um sintoma concomitante em pacientes com câncer. A origem depende de uma combinação de fatores, onde os efeitos tóxicos diretos dos agentes quimioterápicos utilizados desempenham um papel importante. Nestes pacientes, a resposta ao tratamento com Eritropoetina Humana Recombinante também depende do nível endógeno da eritropoetina. Pacientes com nível endógeno superior a 200 mui/ml não respondem ao tratamento.

5 Resultados de Eficácia Foram realizados dois estudos clínicos para a avaliação do efeito terapêutico e da farmacocinética do uso intravenoso e subcutâneo da Eritropoetina Humana Recombinante no tratamento da anemia. O primeiro estudo teve como objetivo caracterizar a farmacocinética do medicamento, avaliar seu efeito terapêutico no tratamento da insuficiência renal crônica terminal (IRCT) e determinar a tolerância e surgimento de eventos adversos pela sua administração. Para o cumprimento desses objetivos, realizou-se um ensaio clínico fase I-IIa, prospectivo, aberto, com um único grupo submetido ao tratamento durante 16 semanas. A dose inicial utilizada foi de 50 UI/kg, três vezes por semana, por via intravenosa. Foram selecionados 25 pacientes com IRCT em hemodiálise ou diálise peritoneal, com diagnóstico de anemia com valores de hematócrito 28 % e de hemoglobina 9,5 g/dl e idade entre 18 e 70 anos. Para avaliação da farmacocinética, as variáveis primárias analisadas foram T1/2, AUC, MRT, Vc, CL, Cmáx e para avaliação de seu efeito terapêutico, os níveis de hematócrito, hemoglobina (semanal) e número de transfusões de sangue durante o tratamento. A avaliação da tolerância dos efeitos adversos foi verificada através de exames laboratoriais, parâmetros bioquímicos e clínicos. Os resultados encontrados mostraram que 92% dos pacientes tratados com a Eritropoetina Humana Recombinante alcançaram o hematócrito alvo em 12 semanas de tratamento. Obteve-se um aumento global médio de hematócrito de 9,5% e de hemoglobina de 2,7 g/dl nas 16 semanas de tratamento. Não houve necessidade de transfusões por anemia associada à IRCT, a não ser para reposição sangüínea por perda aguda em virtude de cirurgia ou acidente dialítico. Houve reações adversas moderadas, sendo que o aumento da hipertensão arterial preexistente foi controlado em todos os casos com aumento das doses dos fármacos anti-hipertensivos. As características de disposição farmacocinética deste produto foram similares às reportadas para moléculas comerciais de eritropoetina humana recombinante. O segundo estudo teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia clínica da administração por via subcutânea do medicamento no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica. Foi realizado um estudo clínico em 24 pacientes com insuficiência renal crônica terminal em hemodiálise ou diálise peritoneal, com diagnóstico de anemia com valores de hematócrito 28% e idade superior a 18 anos. A dose inicial utilizada foi de 20 UI/kg, três vezes por semana,

6 Memento Terapêutico por via subcutânea após sessão de hemodiálise. Para a avaliação do efeito terapêutico, as variáveis analisadas foram hematócrito, hemoglobina e número de transfusões de sangue durante o tratamento. A avaliação da tolerância dos efeitos adversos foi verificada através de registro em banco de dados. Os resultados encontrados mostraram que 88,88% dos pacientes tratados com Eritropoetina Humana Recombinante alcançaram hematócrito alvo (30% - 36%) durante as 12 semanas de tratamento. As necessidades transfusionais se reduziram de 94% antes do uso do medicamento a 14% depois de 12 semanas. Houve reações adversas moderadas, sendo que o aumento da hipertensão arterial preexistente foi controlado em todos os casos com aumento das doses dos fármacos anti-hipertensivos. Indicações Tratamento da Anemia Associada à Insuficiência Renal Crônica Eritropoetina Humana Recombinante está indicada no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica, incluindo pacientes que estejam ou não em diálise. Este produto é indicado para elevar ou manter o nível de eritrócitos no sangue que se manifesta ou expressa pelo nível de hematócrito ou de hemoglobina e, assim, reduzir o número de transfusões necessárias nestes pacientes. Eritropoetina Humana Recombinante não é indicada para resolver os casos de anemias graves que requerem correção imediata. Este produto substitui a necessidade de tratamento da anemia com transfusão, mas não a transfusão de emergência em qualquer que seja o caso. As reservas de ferro devem ser avaliadas em todos os pacientes antes e durante o tratamento com o produto. A saturação de transferrina (ferro sérico dividido pela capacidade ligadora do ferro) deve ser de no mínimo 20% e a ferritina sérica de no mínimo 100 ng/ml. A pressão arterial deve ser monitorada e cuidadosamente controlada antes e durante o tratamento com o produto. Pacientes anêmicos que não se encontram em tratamento dialítico devem possuir hematócrito inferior a 30% para iniciar o tratamento.

7 Tratamento da Anemia de Pacientes com AIDS em Regime Terapêutico com Zidovudina Recomenda-se avaliar previamente o nível de eritropoetina endógena, porque foi descrito que, nesta situação, quando houver níveis endógenos superiores a 500 mui/ml, não há resposta ao tratamento. Eritropoetina Humana Recombinante está indicada neste grupo de pacientes para elevar ou manter o nível de hematócrito ou de hemoglobina, e assim reduzir o número de transfusões. Eritropoetina Humana Recombinante não está indicada para os casos de anemia grave que requerem correção imediata. Este produto substitui a necessidade de tratamento com transfusão, mas não a transfusão de emergência em qualquer que seja o caso. Também não é indicada para a correção da anemia neste grupo particular de pacientes quando esta for devida a outros fatores como a deficiência de folato, hemólise ou sangramento gastrointestinal. Tratamento de Pacientes Oncológicos em Quimioterapia Eritropoetina Humana Recombinante está indicada para pacientes oncológicos com malignidades de origem não mielóide, cuja anemia se deva diretamente ao efeito concomitante de quimioterapia administrada por no mínimo 2 meses, com o objetivo de elevar ou manter o nível de hematócrito e hemoglobina e reduzir a necessidade de transfusões sangüíneas. Eritropoetina Humana Recombinante não está indicada para os casos de anemia grave que requeiram correção imediata. Este produto substitui a necessidade de tratamento com transfusão, mas não a transfusão de emergência em qualquer que seja o caso. Também não é indicada para a correção da anemia neste grupo particular de pacientes quando esta for devida a outros fatores como a deficiência de folato, hemólise ou sangramento de qualquer etiologia. Contra-Indicações O produto é contra-indicado para pacientes que apresentam hipersensibilidade a quaisquer componentes da formulação, pacientes com hipertensão arterial não controlada, leucemia eritróide, gravidez e lactação.

8 Memento Terapêutico Modo de Uso Não agite o conteúdo do frasco. A agitação vigorosa pode desnaturar a glicoproteína e afetar sua atividade biológica. Todo produto deve ser examinado visualmente para identificar que não existe formação de partículas e se ele se mantém incolor. A Eritropoetina Humana Recombinante é fornecida em frascos de uso único. A parte não utilizada deve ser descartada imediatamente. Utilize técnicas assépticas. Não dilua o conteúdo do frasco nem o misture com outros medicamentos. As vias de administração são subcutânea ou intravenosa. Posologia Pacientes com Insuficiência Renal Crônica Dose Inicial Via intravenosa: 40 UI/kg, três vezes por semana. Via subcutânea: 20 UI/kg, três vezes por semana. Estas doses têm se mostrado efetivas e seguras para incrementar os níveis de hematócrito e para eliminar a dependência e a necessidade de transfusões. A dose do produto deve ser diminuída quando o nível de hematócrito alcançar 36%. A Eritropoetina Humana Recombinante pode ser administrada por via subcutânea ou intravenosa. Em pacientes em hemodiálise pode ser administrada em bolo intravenoso. A administração pode ser independente da diálise, mas pode ser administrada na veia, ao final do procedimento de diálise. Ajuste de Dose Após o tratamento com a Eritropoetina Humana Recombinante, devese esperar um período de 2 a 4 semanas para que as células progenitoras eritróides amadureçam e sejam liberadas para a circulação e que seja finalmente produzida a elevação dos níveis de hematócrito. O ajuste de dose não deve ser realizado por mais de uma vez num mês, se não for clinicamente imprescindível. Se o nível de hematócrito não incrementar em 5 ou 6 pontos no período de 8 semanas, a dose deve ser incrementada e avaliada de novo, depois de 2-4 semanas, e novamente pode-se voltar a incrementar depois de intervalos de 4-6 semanas. Se o nível de hematócrito for elevado, ultrapassando 36%, a dose deve ser reduzida para que se mantenha no intervalo 33% - 36%. Se isso não

9 for conseguido, recomenda-se suspender o tratamento, até que o hematócrito caia para o intervalo de 33% - 36%. Dose de Manutenção Ainda que a dose de manutenção deva ser individualizada, a média de dose de manutenção pode ser de 60 UI/kg para pacientes em diálise, três vezes por semana. Resposta Diminuída ou Retardada Cerca de 95% dos pacientes com insuficiência renal crônica que foram tratados com a Eritropoetina Humana Recombinante responderam ao tratamento. Se for encontrado algum paciente que não responda ao tratamento, deve-se analisar o nível de reserva de ferro ou deve-se analisar outra possível etiologia para a anemia. Pacientes com AIDS em Tratamento com Zidovudina Dose Inicial 100 UI/kg, por via subcutânea, três vezes por semana durante 8 semanas, se o nível de eritropoetina endógena for inferior a 500 mui/ml e a dose de zidovudina for inferior a mg por semana. Incremento de Dose Se a resposta não for satisfatória para reduzir transfusões ou elevar o hematócrito em 8 semanas, a dose pode ser incrementada em 50 ou 100 UI/kg, três vezes por semana, e a resposta poderá ser avaliada em 4-8 semanas. Se for necessário, incrementar novamente em UI/kg somente até 300 UI/kg. Doses mais altas não são recomendadas. Pacientes com Câncer em Tratamento Quimioterápico Dose inicial 150 UI/kg, por via subcutânea, três vezes por semana. Incremento de Dose Se a resposta não for satisfatória para reduzir transfusões ou elevar o

10 Memento Terapêutico hematócrito em 8 semanas, a dose pode ser incrementada em 50 ou 100 UI/kg, três vezes por semana, e a resposta poderá ser avaliada em 4-8 semanas. Se for necessário, incrementar novamente em UI/kg somente até 300 UI/kg. Doses mais altas não são recomendáveis. Precauções e Advertências Gerais A administração parenteral de qualquer produto biológico deve ser cuidadosa e devem ser tomadas as devidas precauções em caso de alergia ou reação inesperada. Antes e durante o tratamento com o produto deve-se avaliar o status de ferro corporal. Todos os pacientes requererão suplemento de ferro para uma eritropoiese efetiva. Por via intravenosa, deve ser administrada em bolo. Não administrar em diluição com soros intravenosos ou em conjunto com outras soluções de medicamentos. Pacientes com Doença Renal Crônica Hipertensão: nos pacientes com doença renal é muito importante o controle da pressão arterial. É recomendável que a dose de Eritropoetina Humana Recombinante seja diminuída se o nível de incremento de hematócrito exceder 4 pontos em qualquer período de 2 semanas (ver Reações Adversas). Convulsões: foi relatada uma convulsão em um paciente tratado com Eritropoetina Humana Recombinante. Recomenda-se que seja diminuída a dose do produto se o hematócrito incrementar 4 pontos em um período qualquer de 2 semanas (ver Reações Adversas). Eventos trombóticos: durante a hemodiálise, os pacientes em tratamento com Eritropoetina Humana Recombinante podem requerer um incremento de anticoagulantes para evitar aumento de coagulação no dialisador (ver Reações Adversas). Pacientes com AIDS em Regime Terapêutico com Zidovudina e Pacientes com Câncer Neste grupo de pacientes, o tratamento com Eritropoetina Humana Recombinante não foi vinculado com exacerbação de hipertensão, convulsões e eventos trombóticos.

11 Uso na Gravidez e Lactação A Eritropoetina Humana Recombinante deve ser administrada durante os períodos de gravidez e lactação somente em caso claramente necessário e se existir um equilíbrio risco-benefício aceitável para a mãe e o feto ou a criança. Não se sabe se o produto pode causar prejuízos fetais ao ser administrado a mulheres grávidas nem se pode afetar a capacidade reprodutora. Interações Medicamentosas Não existem evidências indicativas de que o tratamento com a Eritropoetina Humana Recombinante possa alterar o metabolismo de outros medicamentos. Reações Adversas Pacientes com Insuficiência Renal Crônica A Eritropoetina Humana Recombinante é bem tolerada. Os eventos adversos relatados são freqüentemente seqüelas da doença de base e não necessariamente atribuíveis ao tratamento com o produto. Os efeitos secundários mais importantes do ponto de vista clínico nos pacientes com insuficiência renal crônica são a hipertensão, convulsões, trombose de acessos vasculares, cefaléia, taquicardia, náuseas, vômitos e hiperpotassemia. Nos estudos clínicos foram observados ocasionalmente exantemas cutâneos. No entanto, não foi observada nenhuma reação alérgica sistêmica, nem reação anafilática. Hipertensão: o incremento na pressão arterial foi relatado nos diferentes estudos clínicos, freqüentemente durante os primeiros 90 dias do tratamento. Nos resultados de um estudo clínico com o produto foi observada uma tendência à ocorrência de hipertensão arterial naqueles pacientes que incrementavam rapidamente seu hematócrito em mais de 4 pontos, com uma incidência de 5% nos pacientes tratados. No entanto, em ensaios duplos cegos foram encontrados resultados semelhantes nos dois grupos estudados. Convulsões: a incidência de crises convulsivas é de aproximadamente 5% em pacientes em diálise tratados com Eritropoetina Humana Recombinante. Ainda que este número seja realmente baixo, parece haver uma tendência ao incremento do risco de convulsões nos primeiros 90 dias do tratamento.

12 Memento Terapêutico Eventos trombóticos: durante a hemodiálise, os pacientes em tratamento com a Eritropoetina Humana Recombinante podem requerer um incremento de anticoagulantes caso haja evidências de aumento de coagulação no dialisador. Não foi encontrada uma relação estatisticamente significativa entre o incremento do hematócrito e a incidência de eventos trombóticos (incluindo trombose de acesso vascular). Nos ensaios clínicos, a incidência anual de trombo de acesso vascular foi de 0,25 por paciente por ano, incidência esta que não é maior do que nos pacientes não tratados que foram submetidos a tratamento dialítico. Eventos sérios de tromboembolismo foram relatados muito raramente, incluindo tromboflebite migratória, trombose microvascular, embolia pulmonar e trombose da artéria da retina. Em geral, a freqüência tem sido de 1 evento por pacientes por ano. Pacientes com AIDS em Tratamento com Zidovudina Os eventos adversos relatados em ensaios clínicos com o produto, em pacientes com AIDS tratados com zidovudina, estavam relacionados ao avanço da doença. Foi registrada uma incidência de eventos adversos igual ou superior a 10% e não houve diferença significativa entre os grupos de pacientes tratados com o produto e os tratados com placebo. Os eventos registrados foram: febre, cefaléia, tosse, diarréia, exantema, congestão nasal, náuseas, dispnéia, astenia e tonturas. O tratamento com Eritropoetina Humana Recombinante não foi associado ao incremento da incidência de infecções oportunistas nem de mortalidade. A incidência de convulsões neste grupo de pacientes está relacionada a patologias subjacentes, tais como meningite ou neoplasias cerebrais, e não ao tratamento com o produto. Pacientes com Câncer em Tratamento com Quimioterapia Os efeitos adversos relatados em pacientes com câncer, tratados com o produto, correspondem ao estágio da doença de base. Os eventos relatados neste grupo de pacientes foram: febre, diarréias, vômitos, edema, astenia, fadiga, dispnéia, parestesias, infecções do trato respiratório superior e tonturas. A incidência relatada foi superior a 10% e, ainda que tenham sido observadas algumas diferenças significativas entre os grupos tratados e os controles, considera-se que o perfil de segurança do produto foi consistente com o processo de uma doença neoplásica avançada. Não foram relatadas reações alérgicas nem anafiláticas durante a ad- 10

13 ministração da Eritropoetina Humana Recombinante. Superdosagem Não foi determinada a quantidade máxima de Eritropoetina Humana Recombinante que pode ser administrada em dose simples ou múltipla. Foram administradas doses superiores a UI/kg três vezes por semana. Este tratamento pode produzir policitemia se o hematócrito não for monitorado cuidadosamente e as doses não forem ajustadas. Cuidados de Conservação Conservar sob refrigeração entre 2º e 8º C ao abrigo da luz. Não congelar nem agitar. Após o uso, descartar o frasco. As sobras não utilizadas devem ser descartadas imediatamente. Prazo de Validade Desde que observados os devidos cuidados de conservação, o prazo de validade da Eritropoetina Humana Recombinante é de 24 meses a partir da data de fabricação. DISPENSAÇÃO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA PROIBIDA A VENDA AO COMÉRCIO 11

14 Memento Terapêutico Registro no M.S. nº Responsável Técnico: Maria da Luz F. Leal CRF/RJ nº 3726 Fabricado por: Centro de Inmunologia Molecular - CIM La Habana - Cuba Calle 216, esq. a 15, Siboney, Playa Ciudad de La Habana - Cuba Importado, rotulado e embalado por: Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos / Bio-Manguinhos / FIOCRUZ Av. Brasil, Manguinhos Rio de Janeiro - RJ - CEP CNPJ / Indústria Brasileira Lote, fabricação e validade: vide cartucho SAC - Serviço de Atendimento ao Consumidor sac@bio.fiocruz.br 12

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16 Assessoria de Comunicação (ASCOM) de Bio-Manguinhos Av. Brasil, Pavilhão Lima - Manguinhos Rio de Janeiro - RJ - CEP Tel. (21) / Fax (21)