1. Perceber o interesse e as limitações inerentes aos modelos farmacocinéticos

Transcrição

1 1. Perceber o interesse e as limitações inerentes aos modelos farmacocinéticos Para uma descrição adequada da evolução temporal dos níveis do fármaco recorre-se a modelos nos quais se expressam matematicamente as velocidades dos diferentes processos e que levam a equações que permitem descrever e predizer as quantidades/concentrações do fármaco no corpo em função do tempo. Nota: Os modelos compartimentais são os mais utilizados. O número de parâmetros necessários para descrever um modelo dependerá da complexidade dos processos implicados e da via de administração considerada; Por outro lado, devido ao facto da determinação dos parâmetros ser feita a partir da informação proveniente de pares de valores de concentração vs tempo, a limitação do número de dados disponíveis é determinante sempre e quando se pretenda uma determinação fiável de parâmetros farmacocinéticos. Um compartimento representa uma fracção de material biológico no qual se supõe um fármaco uniformemente distribuído e no qual apresenta as mesmas propriedades cinéticas. Assim, um compartimento tende a agrupar zonas orgânicas semelhantes mas, na realidade, trata-se apenas de um conceito cinético cuja entidade não é necessariamente fisiológica no sentido estrito apesar de abarcar zonas com constantes cinéticas semelhantes. Têm como principais funcões: 1) Prever concentrações plasmáticas, tecidulares e urinárias associadas a qualquer regime medicamentoso; 2) Calcular o regime de classificação óptimo para cada doente, permitindo a individualização posológica; 3) Avaliar uma possível acumulação no organismo do fármaco e/ou dos seus metabolitos; 4) Correlacionar concentrações de fármaco com o efeito farmacológico e/ou toxicológico; 5) Avaliar diferenças na biodisponibilidade e bioequivalência das formulações; 6) Explicar interacções farmacológicas É de realçar que os modelos farmacocinéticos, independentemente da sua complexidade, são apenas simplificações dos sistemas biológicos, desta forma deverá existir precaução na sua aplicação especialmente se não foram devidamente validados. 2. Diferenciar farmacocinética linear e não linear Modelo farmacocinético linear- Se todos os processos de transferência/reacção do modelo proposto forem processos de ordem 1, isto é, se as velocidades de transferência/reacção forem directamente proporcionais à concentração ou à diferença de concentrações entre os compartimentos. 1

2 A linearidade de um modelo farmacocinético é demonstrada pela relação linear existente entre a dose administrada pela via intravenosa e a concentração plasmática observada num determinado momento a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo. Se a dose for duplicada ou triplicada, a concentração plasmática, num determinado momento (ou a área sob a curva) aumentará proporcionalmente. A equação representa a taxa de variação da concentração do fármaco no sangue ou plasma ao longo do tempo e K el é a constante de velocidade de eliminação de 1ªordem do corpo. As equações das taxas são escritas em relação à quantidade de fármaco num compartimento especial. Modelo farmacocinético não-linear Quando a velocidade de transferência/reacção é de ordem 0 o modelo é não linear Deixa de existir relação linear entre a dose administrada e a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo (ex.:saturação das enzimas de biotransformação). A taxa não está, portanto relacionada linearmente com a concentração. 1. No caso de saturação de uma via metabólica: a área sob a curva concentração plasmática - tempo aumenta não-linearmente com a dose e, muitas vezes, apresenta um acentuado aumento nas concentrações plasmáticas que pode conduzir a toxicidade. 2. No caso de elevada afinidade às proteínas do plasma: a concentração total do fármaco no plasma também aumenta e a fracção de fármaco livre pode aumentar porque o local de ligação plasmático está saturado. Acima do nível de saturação de ligação, ocorre a distribuição não-linear que pode levar à toxicidade. Não relacionado à não-linearidade está o caso em que um segundo fármaco pode ser administrado com afinidade para o mesmo sítio de ligação, levando à deslocação do fármaco ligado e aumentar marcadamente a concentração de fármaco livre e também levar à toxicidade (ex: varfarina e outros fármacos anticoagulantes) 3. Aprender a calcular a AUC Método 1: estimativa numérica simples da área pela regra do trapézio. A vantagem deste método é que apenas requer uma simples extensão de uma tabela com dados experimentais. Outros métodos envolvem uma enorme complexidade numérica ou equações convenientes para as observações e cálculo da área por integração da equação adaptada. Caso geral Considere os dados concentração no sangue-tempo (as duas primeiras colunas da tabela A-1) obtidos após a administração oral de 50mg de fármaco. Qual a AUC? 2

3 Tabela A-1 Cálculo da AUC total usando a regra do trapézio ; Fig. A-1 Gráfico dos dados concentraçãotempo da tabela A1. Se se desenhar uma linha a partir da concentração na primeira hora (7mg/L) até ao eixo do tempo, a área pintada entre o tempo zero e a primeira hora é um trapézio com uma área dada pelo produto da concentração média e o intervalo de tempo. Obtida pela adição das concentrações no início e no fim do intervalo de tempo e dividindo por 2. Como no primeiro intervalo as concentrações correspondentes são 0 e 7 mg/l e o intervalo de tempo é 1h, obtém-se: AUC mg/l 2 1h Área do trapézio dentro do primeiro intervalo Concentração média no primeiro intervalo Intervalo de tempo Ou, AUC 1 = 3,5 mg.h/l Neste exemplo, a concentração no tempo zero é 0. Se o fármaco fosse dado como um bólus intravenoso (IV), a concentração no tempo zero teria de ser o valor extrapolado, C(0). A área sob a curva em cada intervalo de tempo pode ser obtida numa maneira análoga à mostrada anteriormente. A AUC total de todos os tempos é dada por: AUC total = soma das áreas individuais. Neste exemplo a AUC total é 26,6mg.h/L. Usualmente, a AUC total representa a área sob a curva desde o tempo zero até ao infinito. Na prática, o tempo infinito é considerado o tempo após o qual a área é insignificante. Caso especial Bólus intravenoso: num declive da concentração plasmática monoexponencial, a AUC total é calculada mais rapidamente pela divisão da concentração extrapolada no tempo zero (C(0)) pela constante de eliminação (k). Por exemplo, se C(0) for 100mg/L e k for 0,1h -1, a AUC total seria 1000mg.h/L. A AUC total é dada por: Mas C = C(0). e -kt, e como C(0) é uma constante, segue-se que: Pela integração entre o tempo 0 e o infinito obtemos: Quando o declive é logarítmico: o método numérico usado para calcular a AUC pela regra trapezoidal assume uma relação linear entre observações. Frequentemente, durante o declínio da concentração de 3

4 fármaco, a queda é exponencial. Assim, o método mais rigoroso para calcular a área durante o declínio é o log da regra do trapézio. Considerarando duas observações consecutivas C(t i) e C(t i+1) aos tempos t i e t i+1 respectivamente. Estas observações estão relacionadas por: Onde k i é a constante que permite que a concentração diminua de forma exponencial de C(t i) para C(t i+1) no intervalo de tempo t i+1 - t i, ou seja, Δt i. O valor de k i é dado colocando o log em ambos os lados da equação anterior e rearranjando-a. A AUC durante um intervalo de tempo Δt i é a diferença entre as áreas totais desde o t i até o infinito e desde t i+1 até ao infinito, respectivamente. Pode-se então concluir que: E por uma substituição apropriada de k i na equação anterior obtém-se: Este cálculo é depois repetido para todas as equações que fiquem antes do pico da concentração. Na prática uma maior discrepância aparece entre o método acima descrito e o que utiliza a regra trapezoidal (linear) apenas quando observações consecutivas diferem para mais do dobro. 4. Entender os princípios subjacentes à análise farmacocinética compartimental 4.1 Entender a noção de compartimento e as propriedades respectivas. Diferenciar modelo compartimental linear e não linear. Modelos Compartimentais Consideram o organismo como sendo constituído por um ou mais compartimentos reversivelmente ligados entre si e baseiam-se em sistemas físico-químicos de transferência de matéria, regidos por constantes de velocidade. É assumida para cada compartimento uma incorporação (entrada de fármaco no compartimento) instantânea e homogénea cujo resultado se traduz na existência de uma concentração que, para qualquer ponto do mesmo, é representativa do resto do compartimento. O modelo compartimental mais simples é aquele que considera o organismo como um compartimento único modelo monocompartimental. O organismo pode ser dividido em vários compartimentos (modelos bicompartimentais,, multicompartimentais), nos quais o fármaco apresenta um comportamento cinético diferente. Na prática clínica, utilizam-se essencialmente os modelos mono e bicompartimentais os modelos mais complexos são de difícil aplicação. Geralmente, os processos cinéticos considerados são do tipo linear, embora seja possível incluir termos ou elementos matemáticos que descrevem processos cinéticos não-lineares implicados na disposição de fármaco no organismo (ex. metabolismo de acordo com a equação de Michaelis-Menten). Propriedades de um Compartimento Farmacocinético Clássico Cinética homogénea um compartimento contém tecidos agrupados de acordo com propriedades cinéticas semelhantes permitindo ao fármaco uma rápida distribuição reversível entre os tecidos. 4

5 As barreiras entre os compartimentos, (representadas pelas setas na figura), são limitadas pela difusão e podem representar o transporte através de barreiras anatómicas (ex.: epitélio do TGI ou os glomérulos no rim), conversão metabólica, ou, se desconhecido, o transporte para dentro ou fora de um grupo de tecidos com diferentes propriedades cinéticas. Os compartimentos encontram-se relacionados por constantes de primeira ordem. As constantes de saída e entrada podem ser de ordem zero. Compartimento É definido por sectores aquosos que ocupam um determinado volume (V) e que contêm uma quantidade determinada de fármaco (Q). Assim, a concentração de fármaco (C) no compartimento é dada por: C = Q/V. Uma representação esquemática de um compartimento pode ser feita mediante um quadrado/rectângulo com setas que indicam a entrada/saída do fármaco. Exemplo: representação de um compartimento com saída do fármaco de acordo com uma cinética de 1ª ordem será a seguinte:, sendo k a constante de velocidade de primeira ordem. Atenção: nem sempre um compartimento engloba uma entidade fisiológica, tratando-se de uma unidade conceptual, e zonas próximas e relacionadas do organismo podem pertencer a compartimentos diferentes. Modelos Farmacocinéticos Lineares e Não-Lineares Modelo Farmacocinético Linear- Os processos cinéticos respondem a uma cinética de 1ª ordem. Desta forma, os valores dos parâmetros farmacocinéticos não devem variar com a dose. A linearidade de um modelo farmacocinético é demonstrada pela relação linear existente entre a dose administrada pela via intravenosa e a concentração do fármaco num determinado momento a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo. FIGURE 1.1 The three most commonly used pharmacokinetic models in explaining the pharmacokinetic behavior of drugs. The symbols C, P, S, and D represent central, peripheral, shallow, and deep compartments, whereas the first-order rate constants, symbolized by kij, represent drug transport from compartment i to compartment j. DIV, ka, and k0 represent a bolus IV dose, the absorption rate constant, and Modelo Farmacocinético Não Linear- A velocidade de transferência/reacção é de ordem 0 e o modelo é não linear.observa-se que ao variar a dose de um fármaco, o valor de um ou mais parâmetros farmacocinéticos varia e a concentração num determinado momento não é directamente proporcional à variação da dose. 5

6 4.2 Conhecer os principais tipos de modelos farmacocinéticos compartimentais: modelos monocompartimentais e modelos multicompartimentais (ênfase particular nos modelos bicompartimentais) Modelos Farmacocinéticos Compartimentais Lineares Um compartimento pode ser constituído por um conjunto de órgãos ou de tecidos, que têm quase o mesmo débito sanguíneo e a mesma afinidade pelo princípio activo. Modelo Farmacocinético Monocompartimental Assume-se que o fármaco se distribui de forma instantânea e homogénea no espaço fisiológico acessível não supõe que em qualquer instante exista a mesma concentração de fármaco em todos os tecidos, mas sim que qualquer alteração na concentração plasmática reflecte quantitativamente alterações de níveis tecidulares de fármaco. Considera o organismo como compartimento único de carácter fundamentalmente aquoso. Exemplo 1. Supondo-se um fármaco que, devido às suas características físico-químicas, não é capaz de atravessar o endotélio capilar, ficando a sua distribuição restringida à corrente circulatória. Neste caso, o modelo monocompartimental representaria a corrente sanguínea, assumindo-se que a distribuição do fármaco é instantânea em todo o seu volume após a administração. Exemplo 2. Fármaco que após a sua administração intravenosa, distribui-se também no líquido intersticial; o modelo monocompartimental neste caso representaria tanto a corrente sanguínea como o liquido intersticial. Este modelo após administração pela via intravenosa, comporta apenas uma constante de velocidade: velocidade de eliminação (k e). A diminuição da quantidade (Q) do princípio activo, ou a diminuição da concentração (C), é função desta constante de velocidade de eliminação. No caso de uma administração extravascular, é necessário introduzir uma segunda constante de velocidade: constante de velocidade de absorção (k a). A equação que descreve a concentração em função do tempo contém dois termos exponenciais, um representando a absorção e o outro a eliminação. 6

7 A principal característica deste modelo é o facto de se considerar instantânea a distribuição do fármaco. Desta forma, a representação esquemática deste modelo é a seguinte: Div dose de fármaco administrada por via intravenosa Vd volume de distribuição do fármaco C concentração do fármaco no compartimento num determinado momento Q quantidade de fármaco no compartimento nesse mesmo momento Kel constante de eliminação (primeira ordem) Qel quantidade de fármaco eliminada A equação de velocidade de eliminação do fármaco é a seguinte: Dividindo ambos os membros por V d, obtém-se a expressão da velocidade em função da concentração do fármaco no compartimento: Quando a administração é extravascular, existe uma fase durante o qual se absorve fármaco. O modelo, neste caso, é o seguinte: Q a quantidade de fármaco que permanece no local de absorção num determinado momento, após a administração; K a constante de absorção (que se supõe ser de primeira ordem) Neste caso a equação da variação da quantidade de fármaco no organismo: k a. Q a -representa a velocidade de absorção do fármaco; e k el. Q - velocidade de eliminação. Modelo Farmacocinético Bicompartimental Modelo constituído por dois compartimentos apresenta boa capacidade predictiva para uma grande quantidade de fármacos mas peca pelo número de concentrações necessárias para uma correcta determinação dos parâmetros que o caracterizam. Ao contrário do que acontecia com o modelo monocompartimental, não se assume a existência de um equilíbrio instantâneo na distribuição do fármaco a todos os tecidos ao qual ele tem capacidade de acesso. Assim, considera-se a existência de: Compartimento central (Q 1): inclui o sangue e todos os tecidos fortemente irrigados e que se caracteriza por um volume específico (Vc volume do compartimento central). Compartimento periférico (Q 2): agrupa os tecidos menos acessíveis ao fármaco;caracterizado por um volume aparente de distribuição diferente (Vp volume do compartimento periférico). O equilíbrio entre os compartimentos central e periférico é regulado por microconstantes de transferência k 12 e k 21, que por sua vez, dependem das propriedades físico-quimicas do fármaco: k 12 : caracteriza a velocidade de distribuição do compartimento central para o periférico k 21: caracteriza a velocidade de distribuição do compartimento periférico para o central. A constante de velocidade de eliminação do compartimento central é representada por k 10. 7

8 A equação que descreve a concentração plasmática em função do tempo contém os expoentes α e β, que são macroconstantes, ou constantes híbridas, que compreendem as microconstantes k 12, k 21 e k 10. Uma vez alcançado o equilíbrio de distribuição entre ambos os compartimentos, completa-se dessa forma a denominada fase α ou fase de rápida disposição; no caso da eliminação ser linear (mais frequente), esta irá decorrer de acordo com um processo monoexponencial, o que indica uma homogeneidade cinética em todos os fluidos e tecidos do organismo (fase β ou fase de lenta disposição). O esquema que representa este modelo é o seguinte: Qc- quantidade de fármaco existente no comp. Central Vc- volume do comp. Central Qp- quantidade de fármaco existente no comp. Periférico K12- constante de distribuição do fármaco desde o comp. central até ao comp. periférico K21- constante de distribuição do fármaco desde o comp. periférico até ao comp. central Kel- constante de eliminação A equação da variação da quantidade de fármaco no compartimento central: Caso a administração seja feita por via extravascular e a absorção seja de 1ª ordem, o modelo é o seguinte: A equação de velocidade é a seguinte: Apesar de se poderem aplicar modelos bem mais complexos (com três ou mais compartimentos), na prática, o modelo bicompartimental permite uma adequada descrição farmacocinética da maioria dos fármacos. 8

9 Modelos Farmacocinéticos Compartimentais Não Lineares Os processos de absorção, distribuição e eliminação dos fármacos não são sempre de 1ª ordem, e em alguns casos podem tratar-se de processos saturáveis. A absorção pode ter lugar mediante um processo activo de transporte. A distribuição pode ser afectada pela natureza saturável da união do fármaco às proteínas plasmáticas, a união saturável aos tecidos e o transporte saturável através das membranas celulares. A eliminação pode ser afectada pela união saturável às proteínas plasmáticas ou pela natureza dos mecanismos próprios de eliminação que respondem a cinéticas de Michaelis-Menten, como a secreção tubular passiva e o metabolismo. Na maioria dos casos, a não linearidade deve-se a um processo de eliminação saturável com cinética de Michaelis-Menten. Assim: Modelo monocompartimental Modelo bicompartimental Dado que as equações de velocidade estão expressas em função da quantidade de fármaco no organismo (modelo monocompartimental) ou no compartimento central (modelo bicompartimental), a constante de Michaelis (K m) tem, nestas equações, unidades de massa e V m, unidades de massa x tempo Entender o porquê da larga aplicação do modelo monocompartimental na clínica. A principal vantagem do modelo monocompartimental reside na sua boa capacidade preditiva aliada a uma simplicidade matemática, embora não lhe possa ser atribuída qualquer tipo de realidade fisiológica. Mais usada também devido à escassez de informação disponível-> neste modelo qualquer alteração na concentração plasmática reflecte quantitativamente alterações de níveis tecidulares de fármaco. Apesar da biofase residir nos tecidos (podendo ou não residir no compartimento central), as concentrações plasmáticas foram escolhidas para a medição devido à facilidade de amostragem e porque são referência para uma dose apropriada, através do estabelecimento da janela terapêutica. 9

10 Justificação para o uso clínico do modelo monocompartimental, em vez do modelo multicompartimental, teoricamente mais correcto: 1. O fármaco distribui-se rapidamente apenas para os tecidos perfundidos e fluidos circulantes localizados no compartimento central (ex. fármacos hidrofílicos, como as penicilinas e as cefalosporinas) 2. O fármaco distribui-se tanto para os tecidos centrais como periféricos; contudo, a concentração do fármaco no compartimento periférico encontra-se abaixo da janela terapêutica (ex. aminoglicosídeos) 3. O fármaco distribui-se ao compartimento periférico em concentrações significativas. Ignorando a distribuição nos compartimentos periféricos e utilizando as equações do modelo monocompartimental, o erro encontra-se dentro dos limites aceitáveis )ex. teofilina). 5. Estudar a farmacocinética de dose única mediante a administração intravenosa rápida (tipo bólus), administração intravenosa contínua (perfusão contínua) e administração extravascular. 5.1 Entender a aplicação do modelo farmacocinético monocompartimental para descrever a cinética da administração intravenosa rápida (tipo bólus) de fármacos: curva da concentração plasmática em função do tempo, estimação dos parâmetros farmacocinéticos e o seu significado. Ct concentração plasmática ao tempo t; D dose administrada Vd volume de distribuição; Ke constante de velocidade de eliminação Parâmetros derivados: Semi-vida de eliminação: Clearance: Constante de eliminação Geralmente, o fármaco parental ou activo é medido no compartimento vascular. A remoção total ou eliminação do fármaco parental do compartimento vascular é afectado pelo metabolismo (biotransformação) e excreção. A constante de eliminação representa a soma de cada um destes processos: Km taxa de 1ª ordem do processo de metabolismo Ke taxa de 1ª ordem do processo de excreção Cada um destes processos tem a sua própria constante de eliminação. A expressão para a figura 3.1 é: DB fármaco no corpo no tempo t D 0 B fármaco no corpo no tempo t=0 10

11 Esta expressão mostra que a taxa de eliminação do fármacono corpo é um processo de 1ª ordem. A sua integração é: A equação 3.3 também pode ser expressa por: Volume de distribuição aparente Representa o volume que deve ser considerado para estimar a quantidade de fármaco no corpo a partir da concentração do fármaco encontrada no compartimento de amostra. É também o volume aparente (V D) no qual o fármaco está dissolvido (equação 3.5) A quantidade de fármaco no corpo não é determinada directamente. Em vez disso, uma amostra de sangue é colhida em intervalos periódicos e analisada a concentração de fármaco. O V D relaciona a concentração de fármaco no plasma (C p) e a quantidade de fármaco no corpo (D B): Substituindo na equação 3.3: C p concentração do fármaco no plasma no tempo t C 0 p concentração do fármaco no plasma no tempo t=0 A equação 3.6 também pode ser expressa por: EXEMPLO: Exactamente 1g de fármaco é dissolvido num volume de água desconhecido. Após o ensaio, a concentração nesta solução é 1 mg/ml. Qual é o volume original desta solução? O volume original da solução pode ser obtido pela seguinte proporção e lembrando que 1g = 1000mg Portanto, o volume original é 1000 ml ou 1 L. Se no exemplo acima o volume de solução fosse 1L e a concentração da solução 1 mg/ml, para calcular a quantidade total de fármaco presente: Portanto, a quantidade total de fármaco presente na solução é 1000 mg ou 1 g. Do exemplo anterior, se o volume de solução no qual o fármaco está dissolvido e a concentração do fármaco na solução fossem conhecidos, a concentração total de fármaco presente na solução podia ser calculada. Esta relação entre a concentração de fármaco, volume e a concentração total de fármaco presente é dada pela seguinte expressão: O corpo pode ser considerado um sistema de volume constante. Assim, o volume de distribuição aparente para um dado fármaco é geralmente constante. 11

12 Cálculo do volume de distribuição (eq.3.8) Quando determinado por extrapolação, C 0 p, representa a concentração instantânea de fármaco (concentração do fármaco a t=0) após o fármaco ter tempo para se equilibrar no corpo. A dose de fármaco dada por bólus IV (injecção IV rápida) representa a quantidade de fármaco no corpo, D 0 B, a t=0. Porque C 0 p e D 0 B são conhecidos a t=0, o volume aparente de distribuição, V D, pode ser calculado a partir da expressão 3.8. O volume aparente de distribuição, V D, pode também ser calculado a partir do conhecimento da dose, constante de eliminação e AUC deste T=0 a t= : A partir da expressão 3.2, a constante de eliminação do fármaco é: Através da substituição da equação 3.5 na equação 3.2: Após rearranjo da eq.3.10: Como k e V D são constantes, a equação pode ser integrada: A equação 3.12 mostra que uma pequena alteração no tempo (dt) resulta numa pequena alteração na quantidade de fármaco no corpo, D B O integral representa o usualmente estimado pela regra do trapézio. Após integração, a equação 3.12 Rearranjada:, que é a área debaixo da curva de t=0 a t=, O é fica: O cálculo do V D por esta expressão é um método independente do modelo uma vez que nenhum modelo farmacocinético é considerado e a AUC é determinada directamente pela regra do trapézio. Significado do volume aparente de distribuição A equação 3.8 mostra que o V D aparente é dependente da C 0 p A partir da equação 3.8 podemos deduzir: 1. Se C 0 p for pequena -> o V D é alto -> O fármaco está mais concentrado no tecido extravascular e menos concentrados no intravascular. 2. Se C 0 p for alta (no caso de ligação às proteínas plasmáticas ou se o fármaco permanecer na região vascular) -> o V D é pequeno. Expressão do V D em termos de percentagem do peso corporal: 12

13 1 L de volume é assumido ser equivalente ao peso de 1 Kg. Por exemplo, se o V D for 3500 ml para uma pessoa com um peso de 70 Kg, o V D será expresso como percentagem de peso corporal da seguinte forma: Expressando o V D em termos de percentagem do peso corporal, os valores de V D podem corresponder a verdadeiros valores anatómicos (tabela 3.1). Contudo pode ser apenas ocasional que o valor do V D aparente para um fármaco seja o mesmo que o volume anatómico real-> é necessária depois uma investigação para testar esta hipótese. Em certos casos patológicos, o V D aparente do fármaco pode ser alterado se a distribuição deste for alterada: Se o valor de V D for um número grande (isto é, > 100% do peso do corpo) então pode-se assumir que o fármaco está concentrado em certos compartimentos do tecido. Deste modo, o V D aparente é um parâmetro útil em considerar as quantidades relativas do fármaco nos tecidos vascular e extravascular. 1. Em condições edematosas (água corporal e extracelular total aumentam aumento do V D) 2. Alterações do peso corporal total e perda de massa corporal (normalmente com a idade) Clearance do fármaco no modelo monocompartimental Volume de plasma que é limpo de fármaco por unidade de tempo ou a fracção de fármaco removido por unidade de tempo. Eliminação do fármaco expressa como QUANTIDADE por unidade de tempo (mg/min, mg/hr) a) Para um processo de eliminação de ordem 0: A expressão da taxa de eliminação do fármaco como massa por unidade de tempo é conveniente porque a taxa é constante (Fig. 3-4A). b) Para um processo de eliminação de ordem 1: O processo de eliminação não é constante e altera em relação à concentração de fármaco no corpo. A clearance é expressa como volume por unidade de tempo (L/h ou ml/min) porque é constante. Eliminação do fármaco expressa como VOLUME por unidade de tempo Comum na farmácia: Fig 3-4 Diagrama que ilustra 3 diferentes formas de eliminação do fármaco após a injecção IV de uma dose de 100 mg num volume 13

14 Exemplo: a um paciente pode ser dada uma dose na proporção de 2 colheres de chá (teaspoonsful) (10 ml) de um medicamento líquido diariamente (10 mg/ml), ou, em alternativa, uma dose (peso) de 100 mg do mesmo fármaco diariamente. Uma vez que um volume constante de plasma (cerca de 120 ml/min em humanos) é filtrado através dos glomérulos, a taxa de fármaco removido é dependente da concentração do fármaco no plasma em todos os tempos. A clearance para um processo de 1ª ordem é constante independentemente da concentração do fármaco porque a clearance é expressa em volume por unidade de tempo. Matematicamente a taxa de eliminação do fármaco é semelhante à equação 3.10: Dividindo a expressão em ambos os lados por Cp dd B/dt taxa de eliminação do fármaco no corpo em relação ao tempo (mg/hr) C p concentração do fármaco no plasma (mg/l) k constante de 1ª ordem (hr -1 ou 1/hr) V D volume de distribuição aparente Cl Clearance (L/hr, neste exemplo) O sinal negativo refere-se à saída do fármaco do corpo Mostra que a clearance é uma constante porque tanto o V D como o k são ambos constantes. Rácio da clearance e volume de distribuição, Cl/V D Exemplo: 100 mg de fármaco são dissolvidos em 10 ml de fluido e 10 mg do fármaco são removidos no primeiro minuto. O processo de eliminação do fármaco pode ser descrito como: a) mg de fármaco eliminado por minuto. b) ml de fluído de fármaco cleared por minuto. c) Fracção de fármaco eliminado por minuto Se a concentração de fármaco é C p, a taxa de eliminação do fármaco é: Para um processo de primeira ordem: Equacionando as duas expressões: rearranjo da equação 3.15 Equação em termos de Cl e VD - Modelo de um compartimento. 14

15 A equação 3.20 pode ser reescrita em termos de clearance e volume de distribuição pela substituição de k por Cl/V. Quando apenas uma amostra está disponível, isto é, C p é conhecida a determinado tempo t após uma dose dada, a equação não pode ser determinada sem ambiguidadade, uma vez que dois parâmetros desconhecidos devem ser resolvidos, isto é, Cl e V D. Na prática, os valores médios para Cl e V D de um fármaco são obtidos através de valores teóricos da população (posteriormente ajustados usando um programa de computador). A razão Cl/V D pode ser calculada descuidando o tipo de modelo compartimental, usando as mínimas amostras de plasma. Practical Focus O método cinético mais exacto para determinar o V D e a cinética de distribuição de um fármaco num paciente é dar o fármaco por um bólus único IV. A equação de dose única IV (3.22) pode ser modificada para calcular a constante de eliminação ou o tempo de meia vida de um fármaco num paciente quando duas amostras plasmáticas e os seus tempos de colheita são conhecidos: Se a primeira amostra plasmática for recolhida a t 1, em vez de a t 0 e corresponder à concentração plasmática do fármaco, então C 2 é a concentração ao tempo t 2 e t = (t 2-t 1) Rearranjando: Na prática clínica, várias doses do fármaco podem ter sido administradas ao paciente e os tempos das doses prévias podem não ser exactamente conhecidos. Se o farmacêutico julgar que o fármaco no organismo está numa fase de declínio (i.e., a absorção está completa), esta equação pode ser usada para determinar o tempo de meia vida de um fármaco num paciente recolhendo duas amostras de plasma temporalmente afastadas e registando os tempos de recolha. Clearance a partir de tecidos eliminadores de fármaco Desde que esteja envolvido um processo de eliminação de primeira ordem a clearance total representa a soma das clearances para cada órgão eliminador de fármaco: t1 = tempo da primeira colheita c1 = concentração plasmática em t1 t2 = tempo da segunda colheita c2= concentração plasmática em c2 Onde: Cl R - a clearance renal. Cl NR - a clearance não renal, através de outros órgãos. A Cl NR é principalmente devida à clearance hepática (Cl H) na ausência de outras clearances não significativas tais como a eliminação através do pulmão ou da bílis tal como se mostra na equação 3.27: 15

16 Alternativamente, Cl T pode ser definida como a taxa de eliminação dividida pela concentração plasmática. Onde: D E é a quantidade de fármaco eliminado e dd E/dT é a taxa de eliminação. Rearranjando a equação 3.29, obtém-se a equação 3.30: Onde: Cl T é a constante para um fármaco específico e representa o declive da recta obtida traçando dd E/dT vs C P. Para fármacos que seguem uma eliminação de 1ª ordem, a taxa de eliminação é dependente da quantidade de fármaco remanescente no corpo: Substituindo a taxa de eliminação na equação 3.30 por kc PV D na equação 3.31 e resolvendo em ordem a Cl T: Esta equação mostra que a clearance é o produto de V D e k (similar à equação 3.19) À medida que a concentração plasmática de fármaco diminui, dd E/dT também diminui, mas a clearence permanece constante (desde que a taxa de eliminação seja um processo de 1ª ordem). Para alguns fármacos, o processo de taxa de eliminação é mais complexo e para calcular certos parâmetros farmacocinéticos como a clearance pode ser usado um método não-compartimental. A clearance pode ser determinada directamente a partir das concentrações plasmáticas de fármaco versus curva de tempo: Onde, D 0 é a dose e Nenhum modelo compartimental é assumido porque é calculada a partir da concentração plasmática de fármaco versus a curva de tempo a partir de 0 ao usando a regra do trapézio. Contudo para extrapolar os dados para o infinito para obter a ou é usualmente assumida uma eliminação de primeira ordem. Neste caso, se o fármaco segue uma cinética de modelo monocompartimental, a Cl T é numericamente similar ao produto de V D e o k obtido ajustando os dados para um modelo monocompartimental. Cálculo de k a partir de dados da excreção urinária O termo k e é a constante de excreção renal e D u é a quantidade de fármaco excretada na urina 16

17 A partir da equação 3.34, D B pode ser substituído por Colocando o logaritmo natural em ambos os lados e transformando em logaritmos comuns: Uma linha recta é obtida a partir desta equação num traçado semilogaritmico ddu/dt em relação ao tempo (Figura 3-5 e 3-6) O declive desta curva é igual a e y intercepta-a em 0 0 Para uma administração IV rápida D B é igual a dose D 0. Assim, se D B for conhecido, a constante de excreção renal (k e) pode ser obtida. k e e k podem ser determinados por este método e a constante não-renal (K nr) para qualquer via de eliminação além da excreção renal pode ser encontrada por: Contudo, como a eliminação do fármaco é normalmente afectada pela excreção renal e pelo metabolismo (biotransformação) do fármaco: A substituição de k m por k nr na equação 3.37 origina a equação 3.1 A taxa de excreção urinária de um fármaco (dd u/dt) não pode ser determinada experimentalmente a qualquer instante. Assim, a taxa média de excreção urinária de um fármaco, D u / t é traçada versus o tempo médio, t* para a amostra colhida de urina. PROBLEMAS PRÁTICOS 1- Uma única dose IV de um AB é dada a uma mulher de 50kg com uma dose de 20 mg/kg. Amostras de sangue e de urina foram removidas periodicamente e ensaiadas para o fármaco parental. Foram obtidos os seguintes dados: 17

18 SOLUÇÃO Configurando a seguinte tabela: t* - ponto médio do período de colheita t intervalo de tempo para a colheita da amostra de urina Construindo um gráfico numa escala semilogaritmica de D u/t versus t*. O declive desta linha mostra-se igual a k /2.3. O t 1/2 de eliminação é mais fácil determinar-se directamente a partir da curva e depois calculado o k a partir: Aqui, t 1/2=1,0 hr e k = 0,693 hr -1. Um gráfico semelhante dos valores de Cp versus t pode originar uma curva com um declive com o mesmo valor do derivado da curva anterior. Note-se que o declive da constante de excreção log é uma função da constante de eliminação k e não da constante de excreção urinária k e (Figura 3-6). Um método alternativo para calcular a constante de eliminação k a partir dos valores de excreção urinária é o método sigma-minus ou o método quantidade de fármaco que falta excretar. O método sigma-minus é por vezes preferido em relação ao método anterior porque as flutuações na taxa de eliminação são minimizadas. A quantidade de fármaco não alterada na urina pode ser expressa como uma função do tempo através da seguinte equação: Onde D u é a quantidade cumulativa de fármaco não alterado excretado na urina. A quantidade de fármaco não alterada que é, em última instância, excretada na urina pode ser determinada tornando o tempo igual ao infinito. Assim, o termo fica desprezível e é obtida a seguinte expressão: Substituindo por na equação 3.39 e rearranjando: A equação 3.41 pode ser escrita na forma logarítimica para obter uma equação linear: A equação 3.42 descreve a relação entre a quantidade de fármaco que falta excretar versus o tempo. É obtida uma curva linear através do gráfico em escala logaritmica da quantidade de fármaco não alterada ainda a ser eliminada log versus o tempo. O declive desta curva é k /2.3 e a intercepção de y é 2- Usando os dados no problema anterior, determine a constante de eliminação 18

19 SOLUÇÃO Construindo a tabela seguinte: Plot log semilogaritmica para do declive. versus tempo. Usando uma escala. Estimar k e t 1/2 a partir Comparação dos métodos Rate e Sigma-Minus O método Rate não requer conhecimento do e a parte de uma amostra de urina não invalida o estudo inteiro da excreção urinária do fármaco. O método Sigma-Minus requer uma determinação exacta do o que requer uma colheita de urina até que a excreção urinária do fármaco esteja completa. Um pequeno erro no acesso do introduz um erro em termos da curvatura pois cada ponto é baseado no versus tempo. Flutuações na taxa de eliminação do fármaco e erros experimentais incluindo esvaziamento incompleto da bexiga para um período de colheita causam afastamento da linearidade usando o método Rate, enquanto a precisão do método Sigma-minus é menos afectada. O método Rate é aplicado ao processo de eliminação de primeira ordem do fármaco, enquanto o método Sigma-minus não o é e a constante de excreção renal no fármaco pode ser obtida pelo método Rate mas não pelo Sigma-minus. Aplicação Clínica O método Sigma-minus e o método de excreção Rate são aplicados à excreção urinária em indivíduos a seguir a terem fumado uma única dose de marijuana. A curva de excreção urinária do 11-nor-carboxi 9- tetrahidrocanabinol (THCCOOH), um metabolito da marijuana, num indivíduo das 24 às 144 horas após ter fumado um cigarro de marijuana é mostrada nas seguintes figuras: Um total de 199,7 g de THCCOOH foi excretado na urina durante 7 dias, o que representa 0,54% do total do 9-tetrahidrocanabinol disponível no cigarro. Usando o método de excreção urinária do fármaco, a meia-vida de eliminação foi determinada ser cerca de 30 horas. Contudo, os dados da excreção urinária pelo método Rate foram mais dispersos (variáveis) e o coeficiente de 19

20 correlação r foi igual a 0,744 (Figura 3-9) comparando o coeficiente de correlação r de 0,992 usando o método Sigma-minus. Problemas na obtenção de dados válidos da excreção urinária Certos factores podem tornar difícil a obtenção de dados válidos da excreção urinária. Alguns destes factores são: 1. Uma fracção significante de fármaco não alterado pode ser excretada na urina. 2. A técnica de ensaio pode ser específica para o fármaco não alterado e não deve ter interferências devido aos metabolitos dos fármacos que têm semelhantes estruturas químicas. 3. São necessárias amostras frequentes para a descrição de uma boa curva. 4. Amostras de urina devem ser colhidas periodicamente até quase todo o fármaco ser excretado. Um gráfico do fármaco cumulativo excretado versus tempo originará uma curva que se aproxima a uma assimptota ao tempo infinito. Na prática, aproximadamente 7 meias vidas de eliminação são necessárias para que 99% do fármaco seja eliminado. 5. Variações no ph urinário e volume podem causar variações significativas nas taxas de excreção urinária. Os sujeitos devem ser cuidadosamente instruídos quanto à necessidade de uma amostra completa de urina (i.e. esvaziamento completo da bexiga). 5.2 Entender a aplicação do modelo farmacocinético monocompartimental para descrever a cinética da administração intravenosa contínua (perfusão contínua) de fármacos: curva da concentração plasmática em função do tempo (concentração no estado de equilíbrio estacionário e tempo para a alcançar), estimação dos parâmetros farmacocinéticos e o seu significado. Perceber o conceito e o interesse de uma dose de carga (bólus) seguida de perfusão contínua. Para fármacos com uma margem terapêutica estreita, a infusão IV mantém uma concentração plasmática do fármaco eficaz, eliminando as grandes flutuações entre o pico (máximo) e o mínimo da concentração plasmática do fármaco. Porque não existe fármaco no corpo para t=0, os níveis de fármaco aumentam a partir da concentração zero e gradualmente se torna constante quando um determinado nível ( plauteau ou steady-state ) é atingido. No steady-state, a taxa de fármaco que é eliminada iguala a taxa de fármaco que entra no corpo (taxa de infusão). A taxa de mudança da concentração plasmática do fármaco é dada por: dc p/dt=0 Perfusão contínua (via intravenosa) No modelo monocompartimental, os fármacos seguem uma cinética de infusão de ordem zero e uma cinética de eliminação de ordem 1. Assim sendo, uma alteração da quantidade de fármaco no corpo num dado momento é igual à velocidade de infusão menos a velocidade de eliminação. 20

21 Integrando esta equação, e substituindo D B por C PV D vem que: D B quantidade de fármaco no corpo R taxa de infusão (ordem zero) k taxa de eliminação constante (ordem 1) A próxima equação dá-nos a concentração plasmática do fármaco a qualquer tempo durante a infusão IV. A eliminação segue uma cinética de ordem 1 as concentrações do fármaco decrescem de acordo com uma constante de eliminação de primeira ordem, sendo o declive da recta k/2.3 (fig. 14-2) C t - concentração plasmática a tempo t k 0 velocidade de perfusão V d volume de distribuição k e - constante de velocidade de eliminação t qualquer tempo após o início da perfusão T tempo real da perfusão (t-t) - tempo ocorrido após o término da perfusão Parâmetros derivados: t 1/2= o,693 /k e ; semi-vida de eliminação CL= V d. k e ; clearance Se a administração for interrompida antes do estado estacionário (steady state/ SS) ser atingido, o declive da curva permanece igual (fig.14-2 B) Matematicamente: todas as infusões são interrompidas antes do estado estacionário porque teoricamente, este só é atingido após um tempo de infusão infinito (porque a eliminação do fármaco é de ordem 1). Na prática clínica: a concentração plasmática de um fármaco a aproximar-se do estado estacionário é considerada a concentração plasmática do fármaco no SS. À medida que o fármaco é infundido, t aumenta; enquanto aproxima-se de zero. Concentração do fármaco no estado estacionário (C ss) e tempo necessário para o atingir O tempo requerido para se atingir o estado estacionário da concentração plasmática do fármaco depende da constante de eliminação do fármaco para um volume constante de distribuição. 21

22 Processo de ordem zero: se a velocidade de infusão é maior que a velocidade de eliminação, a concentração no plasma aumenta e não é atingido nenhum estado estacionário. Nota: Isto é potencialmente perigoso devido à saturação do processo metabólico. Processo de ordem 1: se a infusão é constante (e, portanto, a velocidade de infusão é constante), enquanto que a velocidade de eliminação aumenta gradualmente até se atingir o estado estacionário (C P aumenta até se atingir SS). A concentração plasmática do fármaco no estado estacionário está relacionada com a taxa de infusão e inversamente relacionada com a clerance (eq.5.5) Na prática clínica, a actividade do fármaco será observada quando a concentração de fármaco está perto da concentração plasmática desejada, que é geralmente a concentração no estado estacionário. O tempo para atingir 90, 95 e 99% do estado estacionário pode ser calculado (tabela 14.1) Depois de uma infusão IV de fármaco para 5 meias-vidas a concentração plasmática estará entre 95% (4,32 t 1/2) e 99% (6,65 t 1/2) do estado estacionário. O tempo para o fármaco cujo t 1/2 é 6 h para alcançar >95% do estado estacionário será 5 t 1/2 ou 5x6h = 30h. Um aumento na velocidade de infusão não encurta o tempo para se atingir a C SS, se o fármaco é administrado mais rapidamente, é obtido um nível mais elevado no estado estacionário, mas o tempo para o atingir é igual. No estado estacionário, a velocidade de infusão equivale à velocidade de eliminação, por isso a velocidade de alteração da concentração plasmática é igual a zero. C SS depende do volume de distribuição, constante da velocidade de eliminação e velocidade de infusão. A alteração de qualquer um destes factores afecta a C SS. Exemplo 1: Um antibiótico tem um volume de distribuição de 10 L e k=0,2h -1. É desejado um estado estacionário de 10 µg/ml. A taxa de infusão necessária para manter esta concentração pode ser determinada: 22

23 Assumindo que o doente tinha uma condição urémica e a constante de eliminação diminuiu para 0,1h -1, para manter o estado estacionário é necessário determinar uma nova taxa de infusão: Quando a constante de eliminação diminui, a taxa de infusão deve diminuir proporcionalmente para manter a mesma C SS. Contudo, porque a constante de eliminação é pequena (ie, o t 1/2 é longo), o tempo para alcançar C SS será longo. Exemplo 2: É necessário um tempo infinito para alcançar o estado estacionário. Contudo, na prática isto é bastante aceitável para alcançar 99% CSS (ie, 99% do estado estacionário). Então, 99% do estado estacionário é dado por: Substituindo na eq.5.2 por C P, podemos encontrar o tempo necessário para atingir o estado estacionário, resolvendo em ordem a t. Fazendo o logaritmo natural em ambos os lados: Substituindo (o,693/t1/2) por k, O tempo necessário para alcançar o estado estacionário não é dependente da taxa de infusão mas é-o da meia vida de eliminação. Usando cálculos similares, o tempo necessário para alcançar qualquer percentagem do estado estacionário pode ser obtido (tabela 14.1). A infusão IV pode ser usada para determinar a clearance se a taxa de infusão e o nível do estado estacionário forem conhecidos: Porque a clearance total, CL T, é igual para V Dk: Exemplo 3: Um doente está a tomar um antibiótico (t 1/2 = 6h) por infusão IV constante a uma taxa de 2mg/h. Ao fim de 2 dias, a concentração de fármaco no soro era 10mg/L. Calcular a clearance total, CL T, para este antibiótico. A clearance total pode ser estimada a partir da equação: A amostra de soro foi obtida 2 dias (ou 48h) após infusão, o qual representa 8 t 1/2. A concentração de fármaco no soro aproxima-se de C SS. 23

24 Método de infusão para calcular o tempo de meia vida de eliminação A equação 5.2 pode ser usada para calcular k, ou indirectamente o tempo de meia vida de eliminação do fármaco num doente. O conhecimento da meia vida na população ajuda a determinar se a amostra é colhida no estado estacionário do paciente. Como: Substituindo a equação acima na equação 5.2: Rearranjando e colocando o log em ambos os lados: CP concentração no plasma no tempo t CSS concentração no estado estacionário Exemplo 1 Um antibiótico tem um tempo de meia vida de 3 a 6 h na população em geral. Um doente recebe uma infusão IV de um antibiótico a uma taxa de infusão de 15 mg/h. Amostras de sangue são recolhidas às 8 e 24h e as concentrações plasmáticas eram 5,5 e 6,5 mg/h, respectivamente. Estimar o tempo de meia vida de eliminação do fármaco neste doente. Porque a segunda amostra é recolhida às 24h, ou 24/6=4 meias vidas depois da infusão, a concentração plasmática do fármaco na amostra é aproximadamente 95% da verdadeira concentração plasmática no estado estacionário, assumindo um caso extremo de t 1/2=6 horas. Substituindo na equação 5.8: O tempo de meia vida de eliminação calculado desta forma não é tão preciso quanto ao cálculo do t 1/2 usando vários pontos do tempo de concentração do fármaco após uma dose única em bólus IV ou após a interrupção da perfusão IV. Como a segunda amostra é recolhida mais perto do estado estacionário, a precisão deste método melhora. Às 30h, por exemplo, a concentração plasmática deverá ser 99% do verdadeiro valor do estado estacionário (correspondendo a 30/6 ou 5 meias vidas de eliminação), e um menor erro poderia resultar na aplicação da equação 5.8. Quando esta equação é usada,como no exemplo acima para calcular o t 1/2 do fármaco no doente, a segunda concentração plasmática do fármaco é assumida teoricamente como C SS. Note que C SS é o mesmo que a concentração obtida às 24h no exemplo acima. Na prática, antes do início da infusão IV, uma taxa de infusão (R) apropriada é geralmente calculada a partir da equação 5.8. São recolhidas 2 amostras de plasma e os tempos são registados. Se o tempo de meia vida de eliminação calculado confirmar que a segunda amostra foi recolhida no estado estacionário, a concentração plasmática é simplesmente assumida como o estado estacionário e uma nova taxa de infusão pode ser calculada. 24

25 Exemplo 2 Se a concentração plasmática terapêutica desejada é 8 mg/l para o doente do exemplo 1, qual é a taxa de infusão adequada para o doente? Para o exemplo 1, a taxa de infusão era 15 mg/h. Assumindo que a segunda amostra de sangue está no estado estacionário, 6,5µg/L, a clearance do doente é: A nova taxa de infusão pode ser: Neste exemplo, o t 1/2 deste doente é um pouco mais curto, cerca de 3h comparando com as 3 a 6h reportadas para a população em geral. A taxa de infusão pode aumentar um pouco a fim de manter o nível de estado estacionário desejado de 15µg/L. Dose de carga e perfusão contínua A dose de carga D L, ou bólus inicial de fármaco, é usado para obter rapidamente um estado estacionário. A concentração de fármaco no corpo para o modelo monocompartimental depois de um bólus IV é descrita por: A concentração por infusão a uma taxa R é dada por: Assumindo que um bólus IV, D L, de fármaco é administrado e que uma infusão IV é iniciada ao mesmo tempo, a concentração total, C P, às t horas depois do início da infusão seria igual a C 1 + C 2 devido à soma das contribuições do bólus e da infusão, ou: A dose de carga (D L) é igual à quantidade de fármaco no corpo no estado estacionário: Como e pela equação temos que: Substituindo na equação 5.12 na equação 5.11 a expressão entre parênteses é igual a zero. Logo: Se uma dose de carga IV de R/k é dada por infusão IV, as C SS são obtidas e mantidas imediatamente. Por diferenciação no estado estacionário: 25

26 Para manter o nível do SS constante instantâneo, a dose de carga deve ser igual a R/k. Curva b: níveis sanguíneos após dose de carga de R/k mais infusão da qual se obtém o SS. Curva a: dose de carga é aumentada->concentração plasmática demora mais tempo a atingir o SS. Se a dose de carga é diminuída, a concentração plasmática vai aumentar lentamente até ao SS, mas mais rapidamente que sem qualquer dose de carga (curva c). Outro modo para calcular a dose de carga é baseado no conhecimento da C SS desejada e o volume aparente de distribuição: Para muitos fármacos, C SS é descrito na literatura como sendo a concentração terapêutica efectiva. EXERCÍCIOS 1- Um médico quer administrar um anestésico a uma taxa de 2 mg/h por infusão IV. A constante de eliminação é 0,1 h -1 e o volume de distribuição (monocompartimento) é 10 L. Qual a dose a administrar de o médico pretender alcançar uma concentração imediata de 2µg/mL? Solução: Para alcançar C SS imediatamente, 2- Qual é a concentração de fármaco 6 h depois da administração de uma dose de carga de 10 mg e simultaneamente uma infusão de 2mg/h (o fármaco tem um t 1/2 de 3h e um volume de distribuição de 10L)? Solução: 3- Calcular a concentração de fármaco no sangue após a infusão ser tido parada. Solução: Esta concentração pode ser calculada em 2 partes (ver fig A). Primeiro, calcular a concentração do fármaco durante a infusão, e segundo, calcular a concentração presente, C 0. Em seguida, utiliza-se a equação do bólus IV (C=C 0e -kt ) para cálculos a qualquer outro ponto do tempo. Por conveniência, as 2 equações podem ser combinadas. ( equação igual à da página 21 C t para cada tempo) b extensão do tempo do período de infusão t tempo total (infusão e pós-infusão) (t-b) extensão do tempo depois da infusão ser parada 26

27 4- Um doente está com uma infusão à 6h (k=0,01h -1 ; V d=10l) a uma taxa de 2mg/h. Qual é a Solução: concentração de fármaco no corpo 2 h depois do término da infusão? Alternativamente, quando a infusão pára, C P é calculado: 5- Um homem adulto asmático (78 kg, 48 anos) com uma história de tabagismo intenso recebe uma infusão IV de aminofilina a uma taxa de 0,5mg/kg por h. Uma dose de carga de 6 mg/kg é administrada num bólus IV apenas antes do início da infusão. 2 h depois do início da infusão IV, a concentração plasmática de teofilina foi medida, sendo de 5,8 L/kg. O V D aparente para a teofilina é 0,45 L/kg. Aminofilina é o sal etilenodiamina da teofilina e contém 80% da base de teofilina. O doente não tem respondido bem à terapia com aminofilina e, portanto, o médico aumentou a concentração plasmática de teofilina no doente para 10µg/mL. Qual a recomendação de dosagem que daria ao médico? Recomendaria outra carga de dose? Solução: Se não fosse dada outra carga de dose e a taxa de infusão IV fosse aumentada, o tempo para alcançar o estado estacionário seria cerca de 4 a 5 t 1/2 para alcançar 95% de C SS. Uma segunda carga de dose deve ser recomendada para aumentar rapidamente a concentração plasmática de teofilina para 10µg/mL. A taxa de infusão pode também ser aumentada para manter a C SS desejada. O cálculo da carga de dose D L pode ser considerado como a concentração plasmática de teofilina presente. S sal do fármaco F fracção de fármaco biodisponível Para a aminofilina S é igual a 0,80 e para um bólus IV F é igual a 1. A manutenção da taxa de infusão IV pode ser calculada depois da estimativa da clearance do doente, CL T. porque uma dose de carga e uma infusão IV de 0,5 mg/h por kg pode ser dada ao doente, a concentração plasmática de teofilina de 5,8 mg/l está no estado estacionário C SS. A clearance total pode ser estimada por: A normal CL T para um adulto, não fumador com asma não complicada é aproximadamente 0,65 ml/min por kg. Tabagismo intenso aumenta a CL T da teofilina. Uma nova taxa de infusão, R, é calculada por: 27

28 6- A um homem adulto (43 anos, 80kg) é administrada um antibiótico por infusão IV. De acordo com a literatura, o antibiótico tem um t 1/2 de 2h, V D de 1,25 L/kg, e é efectivo a uma concentração plasmática de 14mg/L. O fármaco é fornecido em ampolas de 5 ml contendo 150 mg/ml. a. Recomenda-se uma taxa de infusão inicial em miligramas por litros por hora. Solução: Assume-se que a concentração plasmática efectiva é a concentração do fármaco alvo ou C SS. Porque o fármaco é fornecido a uma concentração de 150 mg/ml, Então, b. Amostras de sangue são recolhidas do doente às 12, 16 e 24 h depois do início da infusão. Para este dado adicional, calcular a clearance total CL T do fármaco no doente. Solução: Porque as concentrações plasmáticas às 12, 16 e 24h são semelhantes, o estado estacionário foi atingido. Nota: um aumento contínuo nas concentrações plasmáticas pode ser causado por acumulação do fármaco para um segundo compartimento, ou por variação da quantidade de fármaco. Assumindo um C SS de 16,3 mg/ml, CL T é calculado. c. A partir dos dados acima, estimar a meia vida de eliminação para o antibiótico no doente. Solução: Geralmente, o volume aparente de distribuição (V D) varia menos que o t 1/2. Assumindo que o valor da literatura para V D é 1,25 L/kg, então o t 1/2 pode ser estimado a partir da CL T. Deste modo, o t 1/2 para o antibiótico no doente é 2,32 h, que está mais ou menos de acordo com o valor da literatura de 2h. d. Depois de rever a farmacocinética do antibiótico no doente, a taxa de infusão para o antibiótico deve ser mudada? Solução: Para decidir correctamente se a taxa de infusão deve ser mudada, o farmacêutico deve ter em conta a farmacodinâmica e a toxicidade do fármaco. Assumindo que o fármaco tem uma grande janela terapêutica e não tem grandes efeitos adversos, a taxa de infusão de 485,1 mg/h, calculada de acordo com os valores farmacocinéticos da literatura para o fármaco, parece ser correcta. 28

29 Estimativa da clearance do fármaco e V D a partir de dados de infusão A concentração plasmática de um fármaco durante uma infusão constante é descrita em termos de volume de distribuição a constante de eliminação k na equação 5.2. Alternativamente, a equação pode ser escrita em termos de clearance substituindo k=cl/v D na equação: Neste modelo, o tempo para o estado estacionário e a concentração neste é dependente da clearance e do volume de distribuição. Quando o volume de distribuição é constante, o tempo para o estado estacionário está inversamente relacionado com a clearance Entender a aplicação do modelo farmacocinético monocompartimental para descrever a cinética da administração extravascular (oral, rectal, ) de fármacos: curva da concentração plasmática em função do tempo (absorção de ordem um), estimação dos parâmetros farmacocinéticos, incluindo a constante de velocidade de absorção, e seu significado. Farmacocinética da absorção oral do fármaco A taxa de absorção do fármaco pode ser descrita matematicamente como um processo de primeira ordem ou de ordem zero (maioritariamente como 1ª ordem). A taxa de mudança da quantidade de fármaco no corpo, Dd B/dt, depende das taxas de absorção e eliminação. A taxa de acumulação do fármaco no corpo, a qualquer tempo, é igual à taxa de absorção menos a taxa de eliminação: Durante a fase de absorção a sua taxa é maior que a taxa de eliminação. No pico de concentração no plasma, a taxa de absorção é igual à taxa de eliminação, e não há mudança na quantidade de fármaco no corpo. Imediatamente depois do pico de absorção, algum fármaco pode ainda estar no sítio de absorção (ie, no tracto GI). Contudo, a taxa de eliminação é, neste tempo, maior que a taxa de absorção. Quando o fármaco no sítio de absorção se esgota, a taxa de absorção aproxima-se de zero, ou dd GI/dt = 0. Durante a fase de eliminação a taxa de mudança da quantidade de fármaco no corpo é descrito como um processo de ordem 1. Onde k é a constante de eliminação de ordem 1. Modelo de absorção de ordem zero 29

30 Neste modelo, o fármaco no TGI, D GI, é absorvido sistemicamente a uma taxa constante, k 0. O fármaco é eliminado do corpo por um processo de ordem 1, com uma constante de ordem 1, k->a taxa de eliminação, a qualquer tempo, é igual a D Bk. A mudança de quantidade de fármaco por unidade de tempo pode ser expressa por: Integrando esta equação com substituição de V DC p por D B: O tempo em que a absorção do fármaco é contínua é igual a D GI/k 0 -> depois deste tempo, o fármaco já não está disponível para absorção no intestino, e a equação 7.7 já não faz sentido. Modelo de absorção de ordem 1 Este modelo assume como primeira ordem o processo de absorção através da parede intestinal e o processo de eliminação. Nota:Fármacos administrados por injecções intramusculares aquosas também pode ser descrito como um processo de ordem 1. A taxa de desaparecimento do fármaco do tracto GI é descrita como: Onde ka é a constante de absorção de ordem 1 a partir do tracto GI, F é a fracção absorvida, e DGI é a quantidade de fármaco em solução no tracto GI a qualquer tempo t. Integrando a equação diferencial 7.8 obtém-se: A taxa de eliminação é igual a kd B. D 0 é a dose do fármaco. A taxa de fármaco no corpo, dd B/dt, é, portanto, a taxa de fármaco dentro, menos a taxa de fármaco fora, como demonstrado pela equação diferencial 7.10: Desde que o fármaco no TGI também siga um processo de declínio de ordem 1, a quantidade de fármaco no TGI é igual a D 0e -kat. Nota: F pode variar de 1, para fármacos absorvido completamente, a zero, para fármacos que não são absorvidos. F é a fracção de fármaco absorvido sistemicamente Esta equação pode ser integrada para originar uma equação geral para a absorção oral para calcular a concentração de fármaco (C p) no plasma a qualquer tempo t: O tempo necessário para alcançar a C máx é independente da dose e é dependente das constantes de absorção (k a) e eliminação (k) (equação 7.13a). C t concentração plasmática a tempo t F fracção absorvida D dose administrada k a constante de velocidade de absorção V d volume de distribuição k e constante de velocidade de eliminação 30

31 A taxa de mudança de concentração na C máx é igual a zero pode ser obtida pela diferenciação da equação 7.11: Simplificando, O tempo para a concentração máxima, t máx, é dependente apenas das constantes de absorção (k a) e eliminação (k) (eq.7.13a). Para calcular o pico da concentração plasmática, o valor para t máx é determinado pela equação 7.13a e depois substituindo-se na equação 7.11, resolve-se em ordem a C máx. A equação 7.11 mostra que a C máx é directamente proporcional à dose administrada (D 0) e à fracção de fármaco absorvido (F). Intervalos de tempo mais tarde, quando a absorção do fármaco está completa, a equação 7.11 reduz-se à expressão seguinte: Colocando o logaritmo natural na expressão: Substituição dos logaritmos comuns: Com esta equação, o gráfico construído pelo traçado do log C p versus o tempo originará uma recta com uma inclinação de k/2,3 (fig. 9-6A). 31

32 A taxa de excreção de fármaco depois de uma dose única oral de fármaco origina: O gráfico construído pelo traçado de dd u/dt versus o tempo originará uma curva idêntica à curva nível plasmático tempo (fig. 9-7B) Depois da absorção do fármaco estar virtualmente completa, aproxima-se de zero, e a equação 7.17 reduz-se para a expressão seguinte: dd u/dt = taxa de excreção urinária do fármaco, k e = constante de ordem 1 da excreção renal, e F = fracção de dose absorvida Fazendo o logaritmo natural em ambos os lados da expressão e substituindo os termos dos logaritmos comuns: Quando o log (dd u/dt) é traçado em função do tempo, o gráfico resulta numa recta com declive k/2,3 (fig. 9-6B). Porque a taxa de excreção urinária do fármaco, dd u/dt, não pode ser determinada directamente, obtém-se uma média, e este valor é traçado contra o ponto médio do período de colheita para cada amostra de urina. Para obter a excreção cumulativa do fármaco na urina, a equação 7.17 deve ser integrada: O traçado de D u vs tempo origina a curva de excreção urinária do fármaco (fig. 9-8). Quando todo o fármaco já foi excretado, a t =, a equação 9.20 reduz-se a: Onde é a quantidade máxima de fármaco excretado. Determinação das constantes de absorção para dados de absorção oral Método dos resíduos 32

33 Assumindo na equação 7.11, o valor para a segunda exponencial pode tornar-se insignificantemente pequeno com o tempo é virtualmente completa. A equação 7.11 reduz-se à equação 7.22: e pode ser omitido neste caso a absorção Para isto, pode-se também obter a intercepção com o eixo dos y (fig. 9-9)., onde A é uma constante. A equação 7.22 torna-se: O declive para o traçado gráfico da equação é igual a k/2,3. O valor para k a pode ser obtido usando o método do resíduos ou uma técnica de revestimento. É obtido pelo seguinte procedimento: Traçar o gráfico da concentração (logaritmo) do fármaco vs tempo; Obter o declive da fase terminal (linha BC, fig. 9-9) por extrapolação; Tomar quaisquer pontos da linha BC (p.e., x 1, x 2, x 3, ) e baixar verticalmente para obter os pontos correspondentes na curva (p.e., x 1, x 2, x 3, ); Ler os valores de x 1 e x 1 e x 2 e x 2,. Traçar os valores das diferenças nos pontos correspondentes 1, 2, 3, obtém-se uma linha com declive de k/2,3 (fig. 9-9). No método dos resíduos devem-se usar, no mínimo, 3 pontos para traçar a recta. Se a absorção do fármaco começa imediatamente após a administração oral, as linhas residuais obtidas por feathering da curva nível plasmático tempo (fig. 9-9) intersecta o eixo dos y no ponto A este valor representa uma constante híbrida composta por k a, k, V D e FD 0 (equação 7.23). Tempo de atraso (atraso na absorção) 33

34 O tempo decorrido antes do início da absorção de ordem 1 é conhecido como tempo de atraso-> observado se duas linhas residuais obtidas por feathering do nível plasmático de absorção oral-tempo se intersectarem num ponto depois de t=0 no eixo dos x -> o tempo no ponto de intersecção no eixo dos x é o tempo de atraso (fig. 9-10). O tempo de atraso, t 0, representa o início da absorção, e não deve ser confundido com o tempo de latência, que representa o tempo necessário para o fármaco alcançar o efeito terapêutico mínimo. A curva pode ser descrita por duas equações. Numa o t 0 é subtraído a cada ponto do tempo: Onde é o valor de y no ponto de intersecção das linhas residuais na fig A segunda equação descreve a curva omitindo o tempo de retardação: Onde A e B representam os pontos de intercepção no eixo dos y depois da extrapolação das linhas residuais para a absorção e eliminação, respectivamente. Flip-flop de k a e k Usando o método dos resíduos para obter uma estimativa de k a e k, a fase terminal da curva de absorção oral é geralmente representada pela constante de eliminação (k) já o declive é representado pela constante de absorção (k a) (fig. 9-11). Em poucos casos, k obtido pelos dados da absorção oral não estão de acordo com os obtidos após a injecção de um bólus IV. Por exemplo: o k obtido depois de uma injecção de um bólus IV de um broncodilatador era 1,72 h -1 ; considerando que o k calculado depois da administração oral era 0,7 h -1 (fig. 9-11). Quando k a é obtido pelo método dos resíduos, resulta, surpreendentemente, num k a igual a 1,72 h -1. Aparentemente, o k a e o k obtidos pelo método dos resíduos têm sido trocados. Este fenómeno é chamado de flip-flop ou reversão das constantes k a e k e pode ocorrer sempre que k a e k são estimados a partir de dados de absorção oral. Depois de uma injecção IV o declive nos níveis plasmáticos de fármaco ao longo do tempo 34

35 representa a verdadeira constante de eliminação. Nota: A maioria dos fármacos que têm características flip-flop são fármacos com rápida eliminação (ie, k>k a). Os fármacos usados oralmente com longas meias vidas de eliminação, podem usar a fase terminal da curva na fig como constante de eliminação. Para fármacos com K elevado (k>0,69h -1 ), a mudança para flip-flop de k a e k é muito maior-> são considerados inadequados como fármaco oral, devido à sua grande constante de eliminação, correspondendo a um pequeno t 1/2 de eliminação. Fármacos de libertação prolongada podem retardar a absorção, tal que o k a seja mais pequeno que o k, produzindo uma situação flip-flop. Determinação de k a pela percentagem de fármaco não absorvido versus o (método de Wagner-Nelson) Após uma única dose oral de um fármaco, o total deve ser contabilizado a partir da quantidade presente no corpo, a quantidade presente na urina e a quantidade presente no TGI. A dose (D 0) é expressa da seguinte forma: Seja Ab = D B + D u = à quantidade de fármaco absorvida e Ab = à quantidade de fármaco absorvida quando t =. Para qualquer tempo a fracção de fármaco absorvida seria Ab / Ab, e da fracção não absorvida seria 1 - (Ab / Ab ). A quantidade de fármaco excretada em qualquer tempo t pode ser calculado através: A quantidade de fármaco no corpo (D B), em qualquer momento = C pv D. A qualquer tempo t, a quantidade de fármaco absorvida (Ab) é: Em t =, C p = 0 (i.e, a concentração plasmática é insignificante) e a quantidade total de fármaco absorvida é: A fracção de fármaco absorvida em qualquer momento é: A fracção de fármaco não absorvida em qualquer momento t é: Porque o fármaco restante no trato gastrointestinal em qualquer momento t é: Portanto, a fracção do fármaco restante é: Porque D GI/D 0 é a fracção de fármaco não absorvida, ou seja, 1 - (Ab / Ab ) - gráfico de 1 - (Ab / Ab ) versus tempo dá - k a / 2,3 como o declínio (fig. 9-12). Os passos seguintes devem ser úteis na determinação de K a: 1-Traçar log da concentração do fármaco versus o tempo. 2-Encontrar k da parte terminal de declive, quando a inclinação = - k/ Encontrar [AUC] t 0 para traçar C p versus t. 4 - Encontrar k [AUC] t 0 pela multiplicação de cada [AUC] por k. 5 -Encontrar [AUC] 0 pela soma de todas as partes de [AUC] a partir de t = 0 para t =. 35

36 6 - Determinar de 1 - (AB / Ab ) o valor correspondente a cada ponto de tempo t, usando tabela Traçar 1 - (Ab / Ab ) em função do tempo em papel semilogaritmo, com 1 - (AB / Ab ) no eixo logarítmico. Se a fracção de fármaco não absorvido, dá uma linha de regressão linear num gráfico semilogaritmo, então a taxa de absorção do fármaco, dd GI / dt, é um processo de primeira ordem. Nota: Lembrar que 1 - Ab / Ab é igual a dd GI / dt (Fig. 9-12). Como o fármaco atinge 100% de absorção, C p torna-se muito pequeno e difícil para fazer um ensaio com precisão. A parte terminal da linha descrita por 1-Ab/Ab em função do tempo tende a ficar dispersa ou nãolinear. Esta parte terminal da curva é excluída, e somente o segmento linear inicial da curva é usada para a estimativa do declive. Exemplo 1 As concentrações do fármaco no sangue em vários momentos estão na Tabela 9.1. Assumindo que o fármaco segue um modelo monocompartimental, encontrar o k a, e compará-lo com o valor de k a obtido pelo método dos resíduos. Solução: A AUC é aproximada pela regra trapezoidal. Este método é bastante preciso quando há um número suficiente de dados. A área entre cada ponto do tempo é calculado da seguinte forma: onde C n e C n-1 são as concentrações. Por exemplo, com n = 6, [AUC] é: Para obter [AUC] 0, adiciona-se todas as parcelas da área sob a curva de zero ao infinito. Neste caso, 48h é tempo suficiente para ser considerado como infinito, porque a concentração de sangue nesse momento já caiu para uma concentração de fármaco insignificante, 0,1 ug / ml. O resto da informação necessária é dado na tabela 9.1. Observe que k é obtido a partir do gráfico de log C p versus t; k foi encontrado para ser 0,1 h -1. O 36

37 gráfico de 1-(AB/Ab ) vs t no papel semilogaritmo é mostrado na Figura Um método mais completo de obter [AUC] 0 é estimar a área residual da última concentração de plasma, C pn, no t n de tempo igual ao infinito. Esta equação é: O total [AUC] 0 é a soma das áreas obtidas pela regra do trapézio, [AUC] t 0, [AUC] t 0 e a área residual [AUC] t, conforme descrito na seguinte expressão: Estimativa do k a a partir dos dados urinários A constante de absorção também pode ser estimada a partir dos dados de excreção urinária, através de uma percentagem de fármaco não absorvido em função do tempo. Para um modelo monocompartimental: D e = quantidade total de fármaco excretado (fármaco e metabolitos). O diferencial da equação de 9.38 em relação ao tempo dá: Ab= D B + D E (7.38) Assumindo uma cinética de primeira ordem de eliminação com a eliminação renal constante, k e, Assumindo um modelo monocompartimental: Substituindo V DC p na equação 9.39, O rearranjo da equação 7.40: Substituindo por dc p/ dt na equação 7.41 e kd u / k e por D e Quando a expressão acima é integrada a partir de zero ao tempo t, A t =, todo o fármaco que é finalmente absorvido é expresso como Ab, e dd u/ dt = 0. A quantidade total de fármaco absorvido é a seguinte: Onde D u é a quantidade total de fármaco excretado na urina na forma inalterada. A fracção de fármaco absorvido em qualquer tempo t é igual à quantidade de fármaco absorvido no tempo, (Ab) t, dividido pela quantidade total de fármaco absorvido, Ab. O gráfico da fracção do fármaco não absorvido [1 - (Ab / Ab )] em função do tempo dá -k a / 2,3 como declive (eq.7.34). 37

38 Se o fármaco é rapidamente absorvido, pode ser difícil a obtenção de várias amostras de urina para descrever com precisão a fase de absorção. Além disso, fármacos com absorção muito lenta terão baixas concentrações, podendo apresentar problemas analíticos. Efeito do k a e k na C max, t max e AUC Alterações no k a e k podem afectar t max, C max e AUC como mostra na tabela 9.2. Se os valores para k a e k estão invertidos, então o t max é obtido, mas a C max e AUC são diferentes. Se k é mantido a 0,1hr -1 e k a muda de 0,2 para 0,6 h -1 (taxa de absorção aumenta), então o t max torna-se mais curto (de 6,93 para 3,58 h), C max aumenta (de 5,00 para 6,99 ug / ml), mas a AUC permanece constante (100 ug / ml). Pelo contrário, quando k a é mantida constante a 0,3 h -1 e k muda de 0,1 para 0,5 h -1 (aumenta a taxa de eliminação), então diminui t max (de 5,49 para 2,55 h), C max diminui (de 5,77 para 2,79 ug / ml), e diminui a AUC (de 100 para 20 µmg h / ml) Entender a aplicação de modelos farmacocinéticos bicompartimentais para descrever a cinética da administração intravenosa rápida (tipo bólus), intravenosa contínua (perfusão 38

39 contínua) e extravascular (oral, rectal, ) de fármacos: curva da concentração plasmática em função do tempo, estimação dos parâmetros farmacocinéticos e seu significado. Os modelos multicompartimentais foram desenvolvidos para explicar o facto da curva do nível plasmáticotempo não diminuir linearmente como um processo de primeira ordem, numa injecção I.V. rápida. Isto ocorre porque alguns fármacos se distribuem a taxas diferentes em grupos diferentes do tecido. A análise cinética de um modelo multicompartimental pressupõe que todos os processos de transferência para a passagem do fármaco para dentro ou para fora de compartimentos individuais são processos de 1ª ordem-> a curva concentração plasmática-tempo para um fármaco é melhor descrita pela soma de uma série de termos exponenciais, cada um correspondendo a processos de primeira ordem associados com um dado compartimento. Lembrar que os fármacos geralmente se concentram de forma desigual nos tecidos, e que diferentes grupos de tecidos acumularam o fármaco a diferente velocidade. Modelo dois compartimentos abertos 39

40 Muitos fármacos dados numa única dose intravenosa em bólus demonstram uma curva nível plasmático-tempo que não declina como um processo exponencial simples (de primeira ordem)-> mostra que a concentração da substância no plasma declina biexponencialmente como a soma de dois processos de primeira ordem - distribuição e eliminação. O fármaco distribui-se rapidamente e uniformemente no compartimento central(sangue, fluidos extracelulares ou tecido altamente perfundidos). Um segundo compartimento, conhecido como o tecido ou compartimento periférico, contém tecidos em que a fármaco equilibra de forma mais lenta. Existem vários modelos possíveis de dois compartimentos. O modelo A é usado com mais frequência e descreve a curva nível plasmático-tempo. A maioria dos modelos de dois compartimentos assume que a eliminação ocorre a partir do modelo de compartimento central, como mostrado no modelo A, porque os principais locais de eliminação do fármaco (a excreção renal e metabolismo hepático) ocorrem em órgãos como o rim e o fígado, que são altamente perfundidos com sangue. IV rápida (bólus) A curva nível plasmatico-tempo para uma fármaco que segue um modelo de dois compartimentos pode ser dividido em duas partes, uma fase de distribuição (α) e uma fase de eliminação (β). O modelo de dois compartimentos pressupõe que, em t = 0, não existe nenhum fármaco no compartimento do tecido. Depois de uma injecção IV em bólus, o fármaco equilibra-se rapidamente no compartimento central. A fase de distribuição da curva representa o rápido declínio do fármaco a partir do compartimento central para o compartimento de tecido (linha, a). Embora a eliminação do fármaco ocorra simultaneamente durante a fase de distribuição, há uma transferência líquida de fármaco a partir do compartimento central para o compartimento de tecido. Em concentrações teciduais máximas, a taxa de entrada do fármaco no tecido é igual à taxa de saída de fármaco a partir do tecido. Plasma level time curve for a twocompartment open model. The rate constants and intercepts were calculated by the method of residuals. A fracção de fármaco no compartimento de tecido agora está em equilíbrio (equilíbrio de distribuição) com a fracção do fármaco no compartimento central, e as concentrações do fármaco, tanto no compartimento central como tecidual diminuem em paralelo e mais lentamente em comparação com a fase 40

41 de distribuição. Este declínio é um processo de primeira ordem e é chamado a fase de eliminação ou β (linha b). As concentrações da substância no plasma fornecem alguma indicação sobre a concentração do fármaco no tecido. Uma típica curva de nível de fármaco nos tecidos após uma única dose intravenosa é apresentada no gráfico ao lado. As concentrações do fármaco no tecido são apenas teóricas. As diferenças na concentração do fármaco no tecido é reflectido na fracção K 12 / K 21. A eliminação do fármaco do compartimento do tecido pode não ser o mesmo que a eliminação do compartimento central. Por exemplo, se K 12.Cp é maior do que K 21. C t (taxa in> taxa out), as concentrações teciduais do fármaco irão aumentar e as concentrações plasmáticas de fármacos vão diminuir. A curva do nível plasmático-tempo dos fármacos representa uma fase de equilíbrio inicial rápido com o compartimento central (a fase de distribuição), seguido por uma fase de eliminação após o compartimento de tecido também estar em equilíbrio com o fármaco. No modelo descrito acima, K 12 e K 21 são constantes de velocidade de primeira ordem que regem a taxa de variação de fármaco dentro e fora dos tecidos: A relação entre a quantidade de fármaco em cada compartimento e a concentração do fármaco no compartimento é mostrado pelas equações 4.2 e 4.3: Dp = quantidade de fármaco no compartimento central, Dt = quantidade de fármaco no compartimento de tecido, Vp = volume de fármaco no compartimento central, e Vt = volume de fármaco no compartimento de tecido. Resolvendo as equações 4.4 e 4.5 dará as equações 4.6 e 4.7, que descrevem a variação da concentração do fármaco no sangue e nos tecidos em relação ao tempo. D 0 p= dose administrada por via intravenosa, t = tempo após a administração da dose, e a e b são constantes que dependem exclusivamente de K.. 12, K 21, e K. 41

42 A quantidade de fármaco remanescente no plasma e compartimento de tecido, a qualquer momento pode ser descrita de forma realista pelas equações 4.8 e 4.9. As microconstantes não podem ser determinados por medição directa, mas podem ser estimados por um método gráfico. As derivadas após a integração das eq. 4.4 e 4.5: A equação 4.6 pode ser transformada na seguinte expressão: As constantes A e B são interceptadas no eixo y para cada segmento da curva exponencial na Equação Estes valores podem ser obtidos graficamente pelo método de resíduos ou por computador. Intercepções A e B são actualmente constantes híbridos, como mostrado nas equações 4.13 e 4.14, e não tem significado fisiológico real. Método dos resíduos O método dos resíduos (também conhecidas como franjas ou peeling) é um procedimento útil para ajustar uma curva de dados experimentais de um farmaco, o que demonstra a necessidade de um modelo multicompartimental. Por exemplo, 100 mg de um fármaco foi administrado por injecção IV rápida a um adulto homem saudável de 70kg. Amostras de sangue foram recolhidas periodicamente após a administração do fármaco, e a fração de plasma de cada amostra foi analisada para a fármaco. Os dados obtidos estão na tabela ao lado. Quando estes dados são plotados em papel de gráfico semi-logarítmico, observa-se uma linha curva.a relação da linha curva entre o logaritmo da concentração plasmática e do tempo indica que o fármaco é distribuído em mais de que um compartimento. A fase de distribuição rápida é confirmada com a constante a ser maior do que a taxa constante b. Portanto, algum tempo depois, o termo Ae at se aproximará de zero, enquanto Be bt continua a ter um valor. Neste tempo, a equação 4.12 reduz-se a: que, em logaritmos comum, é: Da equação 4.16, a constante de velocidade pode ser obtida a partir do declive (-b/2.3) de uma linha reta que representa a fase terminal exponencial. O t 1/2 para a fase de eliminação pode ser derivada da seguinte relação: No caso da amostra aqui considerada, b mostrou ser 0,21 h

43 A partir desta informação a linha de regressão exponencial para a fase terminal ou b é extrapolada para o eixo y; o intercepto y é igual a B, ou 15 g / ml. Valores da linha extrapolada são então subtraídos aos pontos originais dos dados experimentais e uma linha recta é obtida. A nova linha obtida graficamente do logaritmo da concentração plasmática residual (C p C' p) em função do tempo representa a fase a. O valor de a é de 1,8 h -1, e o valor da intercepção de y é 45 µg/ml. A eliminação t 1/2b é calculado a partir de B pelo uso da equação 4.17 e tem o valor de 3,3 hr. Um certo número de parâmetros farmacocinéticos podem ser derivados por substituição adequada das constantes de velocidade a e b e y intercepta A e B nas equações seguintes: Simulação do nível plasmático e tecidual de um modelo de dois compartimentos do fármaco digoxina em pacientes normais e com falha renal Uma vez que os parâmetros farmacocinéticos são determinados para um indivíduo, a quantidade de fármaco remanescente no plasma e compartimento de tecido pode ser calculado utilizando as equações 4.8 e 4.9. Os dados farmacocinéticos da digoxina foram calculados em sujeitos normais e com deficiência renal, com 70-kg utilizando os parâmetros da tabela 4.4 conforme relatado na literatura. O montante remanescente de digoxina no plasma e compartimento de tecido estão tabelados e plotados abaixo. 43

44 Pode ser visto que a digoxina armazenada no plasma diminui rapidamente durante a fase inicial de distribuição, enquanto a quantidade da fármaco no compartimento de tecido leva 3-4 horas (5 t 1/2 = 5 x 35 min) para se acumular. Na simulação abaixo, a quantidade de fármaco no compartimento de plasma em qualquer momento dividido por V p (54,6 L para o sujeito normal) irá produzir o nível de digoxina no plasma. 4 Horas após uma dose intravenosa de 0,25 mg, Cp = Dp/Vp = 24,43 mcg/54.6 L = 0,45ng/ml, correspondentes a 3 x 0,45 ng/ml = 1,35 ng/ml se uma dose de carga completa de 0,75 mg é administrada em dose única. Embora os níveis plasmáticos do fármaco inicial sejam muito superiores, após o equilíbrio, as concentrações plasmáticas de digoxina são geralmente considerados como não tóxicas, uma vez que a distribuição do fármaco ocorre rapidamente. Os níveis do fármaco no tecido não foram calculados. A concentração do fármaco no tecido representa a hipotética mistura de tecidos, que não podem representar concentrações reais do fármaco no miocárdio. Em contrapartida, a quantidade de fármaco remanescente na mistura de tecidos é real, pois a quantidade de fármaco é calculada através do balanço de massas. Ambas as taxas podem ser calculadas a partir da tabela 4.5 usando k 12 e k 21 e valores referidos na tabela 4.4. A figura 4.5 mostra que para pacientes com insuficiência renal o tempo para atingir a níveis estáveis de fármaco no tecido é maior que o tempo para um sujeito normal. Problema Prático Ver tabela 4.4 ou figura 4.5. Quantas horas leva para o estado de equilíbrio ser alcançado no paciente normal e no paciente com insuficiência renal? Solução: Em estado de equilíbrio, a taxa de entrada de fármaco no compartimento de tecido é igual à taxa de saída (ou seja, no pico da curva do tecido, onde o declive = 0 ou não muda). Isso ocorre em cerca de 3-4 horas para os pacientes normais e em 7-8 horas para o paciente renal. Isto pode ser verificado através da análise em que o tempo DpK 12 = DpK 21 a partir dos dados da tabela 4.4 e 4.5. Antes do estado de equilíbrio ser alcançado, há um fluxo líquido de fármaco no tecido, ou seja, DpK 12> DpK 21, e além deste ponto, existe um fluxo líquido de fármaco para fora do compartimento de tecido, ou seja, D tk 12 > DpK 12. Fig Amount of digoxin (simulated) in plasma and tissue compartment after an IV dose to a normal and a renalfailure (RF) patient. 44

45 Volume do compartimento central O volume do compartimento central (geralmente > que 3L) é útil para determinar a concentração de fármaco logo após uma injecção intravenosa no corpo assim como a CL. Também conhecido como V i (volume inicial de distribuição). Para muitos fármacos polares, um volume inicial de 7-10 L pode ser interpretada como uma rápida distribuição de fármacos no plasma e outros fluidos extracelulares. Por exemplo, o V p de intervalos de moxalactam entre 0,14-0,15 L/kg, corresponde a cerca de 9,8-10,5L para um típico paciente com 70 kg. Em contraste, o V p hidromorfona é de cerca de 24 L, possivelmente por causa da sua rápida saída do plasma para os tecidos, mesmo durante a fase inicial. No tempo zero, nenhum fármaco é eliminado, D 0 =Vp.Cp. O pressuposto básico do modelo é: a concentração do fármaco no plasma é representativa da concentração do fármaco dentro do fluido de distribuição. Se esta afirmação é verdadeira, então o volume de distribuição será de 3L e, se ele não for, então a distribuição de fármaco pode ocorrer também fora da rede vascular. No tempo zero (t = 0), todo o fármaco está no compartimento central. C 0 p pode ser igual a A+B pela seguinte equação. Em t = 0, e 0 = 1. Portanto, Vp é determinado pela equação 4.24 medindo A e B, após a difusão da curva, como discutido anteriormente: Alternativamente, o volume do compartimento central pode ser calculada a partir da [AUC] 0 de um modo semelhante ao cálculo do V D aparente no modelo de um compartimento. Para o modelo de um compartimento, Em contraste, [AUC] 0, para o modelo de dois compartimentos é: Rearranjo da equação: Volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio Estas taxas de transferência de fármacos são descritas pelas seguintes expressões: Como a quantidade de fármaco no compartimento central, D p, é igual a V pc p, por substituição na equação acima, A quantidade total de fármaco no corpo em estado de equilíbrio é igual à soma da quantidade de fármaco no compartimento de tecido, D t, e à quantidade de fármaco no compartimento central, D p. 45

46 Portanto, o volume aparente de fármacos no estado de equilíbrio (V D ) SS pode ser calculado dividindo a quantidade total de fármaco no corpo pela concentração de fármaco no compartimento central no estado de equilíbrio: Pela substituição da equação 4.30 na equação 4.31, e expressando Dp como VpCp, uma equação mais útil para o cálculo (VD) ss é obtida: o que reduz a: Volume extrapolado de distribuição O volume extrapolado de distribuição (VD) exp é calculado pela seguinte equação: Porque o intercepto y é um híbrido constante, como mostrado pela equação 4.14, (VD) exp também pode ser calculado pela seguinte expressão: B é o intercepto y obtido por extrapolação da fase b da curva de nível plasmático para o eixo y. Esta equação mostra que uma mudança na distribuição de um fármaco, que é observada por uma mudança no valor de Vp, será reflectida numa mudança do (VD) exp. Volume de Distribuição por Área O (V D) área, também conhecido como (VD)β, é obtido através de cálculos similares aos utilizados para encontrar Vp, excepto no facto da taxa constante b ser usada em vez da K total. (V D)β é frequentemente calculado a partir da clearance corporal total dividida por b e é influenciada pela eliminação da fármaco na fase β. A redução da clearance de fármacos do organismo pode aumentar a AUC, tal que (V D)β é reduzido ou sem alterações, dependendo do valor de b, como mostrado pela equação Geralmente, a redução da clearance do fármaco é acompanhada por uma diminuição da constante b (ou seja, um aumento da meia-vida de eliminação de b). Porque a clearance corporal total é igual a D 0/[AUC] 0, (VD)β pode ser expresso em termos de clearance e da taxa constante b: Pela substituição de kvp para a clearance na equação 4.37, obtém-se: Teoricamente, o valor de b pode permanecer inalterado em pacientes que mostram diversos graus de insuficiência renal moderada. Neste caso, uma redução de (VD)β pode ser responsável por todas as diminuições da Cl, enquanto b é inalterada na equação Dentro do corpo, a redistribuição de fármacos entre o plasma e o tecido vai mascarar o declínio esperado em b. 46

47 O exemplo a seguir de dois pacientes mostra que a taxa de eliminação constante b permanece a mesma, enquanto a constante de velocidade de distribuição muda. Curiosamente, Vp é inalterado, enquanto o (VD)β que seria elevado mudou no exemplo simulado. Problema Prático Simulando a concentração do fármaco no plasma após uma dose IV em bolus (100mg) de um antibiótico em dois pacientes paciente 1 com um k normal, e o paciente 2, com um K reduzido, como é mostrado na figura. Os dados nos dois pacientes foram simulados com parâmetros usando a equação do modelo de dois compartimentos. Os parâmetros utilizados são os seguintes: - Paciente 1: k = 0.3 hr 1, V p = 10 L, Cl = 3 L/hr; k 12 = 5 hr 1, k 21 = 0.2 hr 1 - Paciente 2: k = 0.1 hr 1, V p = 10 L, Cl = 1 L/hr ; k 12 = 2 hr 1, k 21 = 0.25 hr 1 1. Será uma redução na Cl do fármaco, geralmente acompanhada por aumento na sua [] plasmática, independentemente do modelo compartimental seguido pelo fármaco? 2. Será uma redução na Cl do fármaco geralmente acompanhada por um aumento do seu t 1 / 2 de eliminação b? [Localizar (VD)β usando a eq. 4.37, e depois b usando eq ] 3. Muitos antibióticos seguem perfis multiexponenciais de concentração plasmática, mostrando a distribuição do fármaco em compartimentos teciduais. Na farmacocinética clínica, a meia-vida terminal é frequentemente determinada com dados recentes limitados. Com base nos dados da simulação, qual o doente que tem maior meia-vida terminal? Solução: 1. A concentração plasmática do fármaco deve ser maior em indivíduos com reduzida clearance em comparação com indivíduos com uma clearance normal, independentemente de qual modelo de compartimento é usado. 2. A Cl no modelo de dois compartimentos é afectada pela taxa constante de eliminação, b, e pelo volume de distribuição na fase β, o que se reflecte nos dados. Uma diminuição no (VD)β com b inalterado é possível, embora este não seja o caso comum. Quando isto acontece, os dados do pico concluem que a semi-vida de eliminação dos pacientes 1 e 2 é a mesma, devido ao b similar. Na verdade, a semi-vida real de eliminação do fármaco deriva de k que é um parâmetro muito melhor, desde que k reflicta a evolução da função renal, mas não b, que permanece inalterado uma vez que é mascarado pelas mudanças do (VD) β. 3. Ambos os pacientes têm o mesmo valor de b (b = 0,011 h-1); os picos do declive são idênticos. Ignorando os pontos de início e tendo em conta apenas dados terminais, levaria a uma conclusão errónea de que o processo de eliminação renal é inalterada, enquanto o volume de distribuição do paciente com insuficiência renal é menor. Neste caso, o paciente com insuficiência renal tem uma clearance de 1 L/h em comparação com 3L/h para o sujeito normal. A rápida distribuição do fármaco no tecido do sujeito normal provoca uma fase de distribuição mais íngreme e longa. Mais tarde, a redistribuição de fármaco para fora dos tecidos 47

48 mascara o efeito da rápida eliminação do fármaco através dos rins. No paciente com insuficiência renal, a distribuição do tecido é reduzida, como resultado, pouco fármaco é redistribuído para fora do tecido na fase β. Assim, as fases β aparentam ser idênticas nos dois pacientes. Significado dos volumes de distribuição A magnitude dos vários volumes de distribuição aparente tem as seguintes relações entre si: (VD) ss é muito maior do que Vp; aproxima-se de (VD)β, mas difere um pouco em termos de valor, em função das constantes de transferência. Um aumento da AUC de um cardiotónico num paciente CHF deve-se a uma redução na clearance de fármacos, uma vez que o volume de distribuição não foi alterado. A meia-vida de eliminação foi reduzida devido à redução da clearance do fármaco. O fluxo sanguíneo é um parâmetro independente que irá afectar tanto a clearance como a distribuição. Para os fármacos que seguem uma cinética de modelo de dois compartimentos, as mudanças em estados da doença não podem resultar em diferentes parâmetros farmacocinéticos. Fármaco no compartimento de tecido O volume aparente do compartimento de tecido (Vt) é um volume apenas conceitual e não representa os verdadeiros volumes anatómicos. O Vt pode ser calculado a partir do conhecimento das constantes de taxa de transferência e Vp: O cálculo da quantidade de fármaco no compartimento de tecido não implica o uso de Vt e fornece uma estimativa para a acumulação do fármaco nos tecidos do corpo-> informação vital para estimar a toxicidade crónica e relatar a duração da actividade farmacológica da dose. Juntamente com V P e C p, que calcula a quantidade de fármaco no plasma, o modelo de compartimento fornece informações de balanço de massa. Além disso, a actividade farmacodinâmica pode-se relacionar melhor com a curva concentração do fármaco no tecido-tempo. Para calcular a quantidade de fármaco no compartimento tecidual, Dt: Problema práctico: A concentração plasmática terapêutica da digoxina é entre 1 e 2 ng / ml e como tem uma semi-vida longa leva muito tempo para chegar a um nível estável. A dose de carga geralmente é dada no início da terapêutica com digoxina. Considere as implicações da dose de 1 mg sugerido para um sujeito com 70-kg. A fonte clínica cita que um volume de distribuição aparente para a digoxina é de 7,3 l / kg. Use os parâmetros farmacocinéticos da digoxina da tabela 4.4. Solução: A dose de carga foi calculada considerando-se o corpo como um compartimento durante o estado de equilíbrio, momento em que o fármaco também penetra no compartimento de tecido. O volume de distribuição 48

49 (VD)β da digoxina é muito maior do que Vp, ou o volume do compartimento de plasma. Clearance do fármaco Clearance é frequentemente calculada por uma abordagem monocompartimental, como na equação 4.41, em que a dose IV em bólus é dividida pela área abaixo da curva de concentração plasmática-tempo de zero ao infinito, [AUC] 0. Equação 4.41 pode ser rearranjada à equação 4.42 para mostrar que a CL no modelo de dois compartimentos, é o produto de (VD)β e b. Se ambos os parâmetros são conhecidos, então a determinação da clearance é simples e mais precisa do que utilizando a regra do trapézio para obter a área. Eliminação Constante Por causa da redistribuição de fármaco para fora do compartimento de tecido, a curva do nível plasmático diminui mais lentamente na fase b. Assim b é menor do que k que é uma verdadeira constante de eliminação, enquanto b é uma constante da taxa de eliminação híbrida sendo influenciado pela taxa de transferência de fármacos dentro e fora do compartimento de tecido. Quando for impraticável determinar k, b é calculado a partir do declive b. O t 1/2β é frequentemente usado para calcular a dose do fármaco. Modelo de dois compartimentos: relação entre a distribuição e a semi-vida aparente (ß) Um tecido com pouco suprimento de sangue não pode atingir uma concentração de fármaco suficiente ( quando existe uma eliminação rápida) para exercer o seu impacto e influência global no perfil de concentração plasmática. Em contraste, fármacos como a digoxina tem uma semi-vida longa, e concentração do fármaco diminui lentamente para permitir mais tempo para a distribuição aos tecidos. Determinação do ka de dados de absorção oral de dois compartimentos (método de Loo-Riegelman) Plotting a percentagem de fármaco absorvida vs tempo para determinar o ka pode ser calculado para um fármaco que exibe um modelo de dois compartimentos cinéticos. Após a administração oral de uma dose de um fármaco que apresenta uma cinética de modelo de dois compartimentos, a quantidade de fármaco absorvida é calculada como a soma das quantidades de fármaco no compartimento central (Dp) e no compartimento de tecido (Dt) e a quantidade de fármaco eliminada por todas as vias (Du). Cada um destes termos pode ser expressa em termos de constantes cinéticas e das concentrações da substância no plasma, como se segue: 49

50 Substituindo a expressão acima para Dp e Du na equação 7.46: Ao dividir essa equação por Vp expressar a equação em concentrações de fármaco, obtemos: Em t = esta equação torna-se: A equação 7.53 dividida pela equação 7.54 dá a fracção de fármaco absorvido a qualquer momento. A parcela da fracção do fármaco não absorvido, [1 - Ab / Ab ], em função do tempo dá -ka/2.3 como o declive do qual o valor para a taxa de absorção constante é obtido. Cp e [AUC] t 0 são calculados a partir de uma parcela de Cp em função do tempo. Valores de (Dt /Vp) podem ser aproximados pelo método de Loo Riegelman, como se segue: O cálculo dos valores de Ct é mostrado na tabela 7.3, utilizando um conjunto típico de dados de absorção oral. Após o cálculo dos valores de Ct, a percentagem do fármaco não absorvido é calculada com a equação 7.54, como mostrado na tabela 7.4. Um gráfico de percentagem de fármaco não absorvido em função do tempo dá ka de aproximadamente 0,5 h -1. Ct é t Dt/Vp-> concentração de tecido aparente; t = tempo de amostragem para amostra n, tn-1 = tempo de amostragem para o ponto de amostragem anterior à amostra n, e (Cp)tn-1 = concentração de fármaco no compartimento central para a amostra n 1. Para o cálculo do ka por este método, o fármaco deve ser administrado por via intravenosa para permitir a avaliação da distribuição e das constantes de velocidade de eliminação. 50

51 Para os fármacos que não podem ser administrado por via IV, o ka não pode ser calculado pelo método de Loo Riegelman-> fármacos administradas somente por via oral, usa-se o método de Wagner-Nelson para fornecer uma estimativa inicial de ka. Se o medicamento for administrado por via intravenosa, não há maneira de saber se há alguma variação nos valores da taxa de eliminação, k, e a taxa de distribuição constante k 12 e k 21. Tais variações alteram as constantes de velocidade. Portanto, um modelo de um compartimento é usado para ajustar a curva plasmática após uma dose oral ou intramuscular. O nível de plasma previsto a partir do ka obtido por este método desvia-se do nível de plasma real. No entanto, em muitos casos, esse desvio não é significativo. Fracção relativa cumulativa absorvida A fracção de fármaco absorvida em qualquer tempo t que pode ser resumida ou acumulada para cada período de tempo. Da equação 7.31, o termo Ab /Ab torna-se a fracção cumulativa relativa absorvida (CRFA). C pt é a concentração plasmática no tempo t. Na equação de Wagner-Nelson, Ab / Ab ou CRFA irá eventualmente igualar à unidade, ou 100%, embora a fármaco não possa estar 100% sistemicamente biodisponível. A percentagem de fármaco absorvido é baseada na quantidade total de fármaco absorvida (Ab ) em vez da dose D. Como a quantidade de fármaco absorvido, em última instância, Ab, é igual a k[auc] 0, o numerador será sempre igual ao denominador, se a fármaco é de 10, 20 ou 100% biodisponível. A percentagem de fármaco absorvido com base em Ab/Ab é, portanto, diferente da real percentagem de fármaco absorvido a menos que F = 1. No entanto, para o cálculo do ka, o método é aceitável. 51

52 Um medicamento de referência foi administrado e as concentrações da substância no plasma foram determinadas ao longo do tempo. Tendo em conta que: Ab é o montante acumulado de fármaco absorvido do medicamento e Ab ref é o montante acumulado final do fármaco absorvido de uma forma dose de referência; calculou-se CRFA dividindo Ab/Ab ref. Onde K ref e [AUC] ref são a constante de eliminação e a área sob a curva determinada a partir do produto de referência. Os termos no numerador da equação 7.57 referem-se ao produto, como na equação Cada fracção do fármaco absorvida é acumulada e plotted em função do intervalo de tempo em que a amostra da substância no plasma foi obtida. Fraction of drug absorbed. (Wagner Nelson method). Mean cumulative relative fractions of tolazamide absorbed as a function of time. Mean serum tolazamide levels as a function of time. Significado da Taxa de Absorção Constante O processo real de absorção do fármaco pode ser de ordem 0, 1ª ordem, ou uma combinação de processos taxa que são dificilmente quantificados. Para muitas formas farmacêuticas de libertação imediata, o processo de absorção é de 1ª ordem, devido à natureza física da difusão de fármacos. Para certos medicamentos de libertação controlada, a taxa ordem 0 constante será mais adequada. O conhecimento do ka e K permite a previsão de picos e concentrações mínimas de fármacos no plasma após doses múltiplas. Em estudos de bioequivalência, os medicamentos são dados em doses químicas equivalentes e as respectivas taxas de absorção sistémica não podem diferir muito. Então, t max, ou o tempo do pico da concentração do fármaco, pode ser muito útil na comparação das respectivas taxas de absorção de um fármaco de um produto quimicamente equivalente. IV contínua Muitos fármacos, administradas por infusão IV seguem cinética de dois compartimentos. 52

53 Equação que descreve a concentração do fármaco no plasma em função do tempo: a e b são constantes de velocidade híbridas e R é a taxa de infusão. No estado de equilíbrio, (ou seja, t = ), a equação 5.22 reduz-se a: Rearranjando esta equação, a taxa de infusão para a concentração desejada de fármaco no plasma no estado de equilíbrio é calculada por: IV-Modelo bicompartimental A concentração plasmática de um fármaco que segue este tipo de modelo, após várias doses de carga é mostrada na figura 5.6. Não é possível manter instantaneamente, um nível sanguíneo estável no estado de equilíbrio para um fármaco que segue uma cinética de dois compartimentos com uma taxa de infusão de ordem 0. Portanto, uma dose de carga produz inicialmente um nível de sangue ligeiramente superior ou inferior ao nível constante de sangue no estado de equilíbrio. Para superar este problema: várias injecções IV bólus administrado como infusão IV curta intermitente pode ser usado como um método para administrar uma dose de carga para o paciente. 6.Entender os princípios subjacentes à análise farmacocinética não-compartimental 6.1. Comparar a análise farmacocinética não-compartimental com a análise farmacocinética compartimental Abordagens para a modelagem de dados farmacocinéticos Existem 3 abordagens básicas para modelar dados farmacocinéticos: modelos compartimentais tradicionais, modelos não compartimentais e modelos baseados na fisiologia. Modelos compartimentais tradicionais São escolhidos compartimentos para representar o corpo, como já foi abordado (rever). Modelo não-compartimental Neste modelo a estrutura que suporta compartimentos e os parâmetros correspondentes não é modelada, mas a resposta é-> Baseado em sistemas lineares para modelar os dados. Fig.5.6-Plasma drug level after various loading doses and rates of infusion for a drug that follows a two-compartment model: a, no loading dose; b, loading dose = R/k (rapid infusion); c, loading dose = R/b (slow infusion); and d, loading dose = R/b (rapid infusion). 53

54 O modelo simplificado na Figura 13.2 assume que o fármaco entra num espaço cinético central; algum fármaco deixa irreversivelmente o espaço e abandona o sistema (corpo), enquanto algum fármaco adicional deixa o espaço central e vai para o compartimento periférico onde abandona irreversivelmente o corpo; Para a maioria dos fármacos isto despreza-se, excepto para anestésicos inalatórios e fármacos com alta excreção biliar; Algum fármaco deixa o compartimento central e mais tarde volta depois de passar através do sistema periférico; O fármaco é distribuído através de processos estocásticos (aleatórios). Existem 2 suposições inerentes a esta abordagem: Sobreposição Quando um input origina uma certa resposta e é dado outro input com outra resposta-> nestas circunstâncias quando ambos os inputs são dados juntos, a resposta vai ser a soma das 2 respostas separadas; Ex.: se uma dose IV e uma dose oral foram dadas e a resposta a isto é conhecida, depois quando são dadas simultaneamente, a resposta será a soma das duas respostas em separado. É o princípio usado na determinação da resposta a múltiplas doses; Tempo invariável Uma certa dose é dada e uma certa resposta é obtida, então se essa dose é dada noutro tempo, a mesma resposta devia ser observada. Para a maioria dos fármacos é verdade, mas alguns fármacos que têm farmacocinética dependente do tempo não obedecem a esta suposição-> uma dose dada de manhã pode não produzir o mesmo resultado quando dada à noite. Também é possível que a taxa de eliminação se altere se a eliminação hepática se tornar saturada. Modelos baseados na fisiologia Nestes modelos os compartimentos são escolhidos para representar compartimentos fisiológicos do corpo, a figura 13.3 é uma simplificação desta abordagem. Alguns pressupostos aplicados aos compartimentos dos modelos tradicionais podem também ser aplicados neste modelo. O fluxo sanguíneo pode ser conhecido ou estimado através de cada compartimento e a quantidade de fármaco que entra e sai do compartimento pode ser determinada. Cada sistema de órgãos forma um compartimento separado-> O fármaco é homogeneamente e instantaneamente distribuído (ln C vs. t). 54