Trabalho de Conclusão de Curso. Relato de Caso. Neurocriptococose

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1 Trabalho de Conclusão de Curso Relato de Caso Neurocriptococose Cássia Maria Costa Ventura Neurocriptococose Relato de caso em paciente HIV - negativo

2 2 Resumo A criptococose é uma micose com predileção pelo sistema nervoso central (SNC), sendo de distribuição mundial. Teve sua incidência aumentada após a década de 80 com o aparecimento do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), porém pode acometer indivíduos sem nenhuma comorbidade, como visto no relado de caso apresentado abaixo. Abstract Cryptococcosis is a major fungal infection that affects the central nervous system (CNS), with worldwide distribution. Its incidence increased after 80 years with the emergence of HIV, but can involve individuals with no comorbidity, as seen in Case report below. Keywords: Neurocryptococcosis, neurocriptococose/microbiologia, blastomicose, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gatti. Introdução As infecções fúngicas tornaram-se mais prevalentes após o surgimento do HIV, aumento da sobrevida dos pacientes transplantados, durante tratamentos quimioterápicos e nas doenças comprometedoras do sistema imunológico. Dentre estes patógenos encontra-se a criptococose, a qual pode inclusive prejudicar o SNC. No entanto, não é uma doença exclusiva de

3 3 pacientes imunossuprimidos, pode acometer paciente sem nenhuma comorbidade, com altas taxas de morbi-mortalidade. A Criptococose apresenta as seguintes sinonímias: torulose, blastomicose européia e doença de Busse-Buschke. Trata-se de micose sistêmica, de porta de entrada inalatória causada por fungos do complexo Cryptococcus neoformans, atualmente com duas espécies: Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii. A micose abrange duas entidades distintas do ponto de vista clínico e epidemiológico: o Criptococose oportunista: cosmopolita, associada às condições de imunodepressão celular e causada predominantemente por Cryptococcus neoformans. o Criptococose primária de hospedeiro aparentemente imunocompetente: endêmica em áreas tropicais e subtropicais, causada predominantemente por Cryptococcus gattii. 12 Em ambas há meningoencefalite, de evolução grave e fatal, acompanhada ou não, de lesão pulmonar evidente, fungemia e focos secundários para pele, ossos, rins, supra-renal, entre outros. A principal fonte de infecção da Criptococose é através das fezes de pássaros (pombos) e morcegos, através da via aerógena (inalação do pó). Quanto mais excremento ressecado e pulverizado no ambiente, maiores as chances do homem apresentar a doença. Um forro empoeirado de uma casa freqüentada por pombos é um ambiente muito insalubre e repleto de microorganismos patogênicos inaláveis. Os animais susceptíveis ao contagio dessa doença são os bovinos, caprinos, eqüinos, ovinos, cães, gatos, primatas, homem. Ainda não há conhecimento de casos de transmissão animal-animal, animal-homem ou homem-homem. A mortalidade por criptococose é estimada em 10% nos países desenvolvidos chegando a 43% nos países em desenvolvimento com um tempo médio de sobrevida de 14 dias. 12

4 4 A criptococose ocorre como primeira manifestação oportunista em cerca de 4% dos casos de Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) no Brasil. A criptococose neoformans associada à SIDA predomina nas regiões, sul, sudeste e centro-oeste do Brasil. A criptococose gattii pode ocorrer em áreas de clima temperado e apresentar-se sob forma de surtos. Observamos que a infecção por Cryptococcus gattii humana e de animais é de ocorrência geográfica mais ampla do que o habitualmente descrito e tem aspectos clínicoepidemiológicos pouco conhecidos, perfila-se ao lado das micoses sistêmicas endêmicas e necessita uma abordagem distinta da criptococose oportunista por Cryptococcus neoformans. 12 A meningoencefalite é a forma clínica mais comumente diagnosticada, ocorrendo em mais de 80% dos casos, quer sob forma isolada ou associada ao acometimento pulmonar. 13 Apresenta-se, freqüentemente como meningite ou meningoencefalite aguda ou subaguda, entretanto são observadas no hospedeiro imunocompetente lesões focais únicas ou múltiplas em SNC, simulando neoplasias, associadas ou não ao quadro meníngeo. Esta última apresentação tem sido associada ao Cryptococcus gatti. Cefaléia e febre estão presentes em 76% e 65% respectivamente. Meningite criptocócica deve ser sempre considerada em pacientes com SIDA que apresentam cefaléia e febre inexplicada, demência progressiva e confusão mental; ocorrem nos pacientes com linfócitos T CD4+ < 50 células/mm3 sendo difícil a erradicação permanente do fungo no líquor cefalorraquidiano (LCR) e SNC. A hipertensão intracraniana (pressão liquórica inicial medida por raquimanometria > 200mmH 2 O, com o paciente em decúbito lateral) ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com neurocriptococose, contribuindo para significativo aumento da morbi-mortalidade da doença. O diagnóstico diferencial deve ser feito com outras afecções neurológicas comuns no paciente com SIDA, tais como: tuberculose, toxoplasmose, linfoma, leucoencefalopatia multifocal progressiva, histoplasmose e nocardiose.

5 5 Um episódio de meningite criptocócica pode evoluir com um número significativo de seqüelas e déficits neurológicos. As mais freqüentes são diminuição da capacidade mental (30%), redução da acuidade visual (8%), paralisia permanente de nervos cranianos (5%) e hidrocefalia. Em pacientes, não imunodeprimidos, o quadro clínico resultante da inflamação do sistema nervoso é exuberante: sinais meníngeos (náuseas, vômitos, rigidez de nuca); sinais de meningoencefalite em um terço dos pacientes na admissão (alterações de consciência, déficit de memória, linguagem e cognição); acometimento de pares cranianos (estrabismo, diplopia, ou paralisia facial (III, IV, VI e VII)). Déficit visual ou amaurose, de caráter temporário ou definitivo ao longo da evolução e tratamento, refletem lesão do I par craniano (oftálmico). Há grande pleomorfismo clínico na meningoencefalite criptocócica podendo a demência ser a única manifestação da doença. 12 O diagnóstico da criptococose no SNC pode ser realizado através do exame micológico direto obtido pela confecção de um esfregaço em lâmina com amostra do LCR corado pela tinta da china, realização de cultura para fungos e através do antígeno criptocócico liquórico. O padrão ouro para o diagnóstico é a cultura, sendo positiva em 89 % dos pacientes não infectados pelo HIV e em 95% a 100% dos pacientes com SIDA. A cultura consiste também em parâmetro evolutivo. O exame direto (tinta da China) pode ser positivo em até 50% dos casos em pacientes não infectados pelo HIV e em 80% nos pacientes com SIDA. A Centrifugação do LCR (500rpm, por 10 minutos) aumenta o rendimento do exame direto. Embora, este seja um teste muito útil no diagnóstico da doença, ele não é preditor da evolução da meningite criptocócica. O exame direto deve ser obrigatoriamente com tinta nanquim para observação de células capsuladas, com diâmetro variável (5-20 micrômetros) que dão o diagnóstico presuntivo.

6 6 A cultura é realizada em meio ASD (Ágar Saboraud Dextrose) ou qualquer outro meio que não contenha cicloheximida, a qual inibe o crescimento do Cryptococus. O agente cresce rápido (sete dias) entre 25 37ºC, sob forma de colônias mucóides de coloração creme à parda. A identificação de gênero e espécie é feita através de provas bioquímicas, como: teste de urease e auxanograma. O exame citoquímico do LCR compatível com meningite criptocócica é variável na dependência da imunodepressão, entretanto, a maioria dos pacientes apresentam pleocitose (acima de 10 cels/mm 3 ) linfomonocitária, hiperproteinorraquia e hipoglicorraquia. Predomínio de polimorfonucleares pode ocorrer em imunocompetentes. Em estados de grave imunodepressão a celularidade pode ser normal ou discretamente elevada com associação à elevada carga fúngica. 12 Ao exame físico podem ser evidenciados sinais de irritação meníngea (Brudzinsky, Kernig e Laségue), sinais de hipertensão intracraniana, como o papiledema, que geralmente, corresponde à pressão intracraniana >350mmH2O. Outros sinais neurológicos, tais como ataxia, alteração do sensório e afasia podem ser observados. Complicações como ventriculite fúngica, hidrocefalia obstrutiva por bloqueio sem meningite e, hidrocefalia por má absorção do LCR pela meningite são freqüentes. A tomografia cerebral pode ser normal em até 50% dos casos. 14 A pressão liquórica deve ser medida sempre por ocasião da primeira punção. A hipertensão intracraniana é definida como a pressão liquórica inicial medida por raquimanometria > 200mmH2O com o paciente em decúbito lateral, e ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com neurocriptococose, contribuindo para significativo aumento da morbi-mortalidade da doença. A principal intervenção recomendada para a redução da Hipertensão Intra Craniana (HIC) é a punção lombar intermitente, descrita na literatura desde (Evidência AII).

7 7 A maioria das mortes ocorridas nas primeiras semanas da doença tem sido associada à pressão liquórica elevada A derivação liquórica deve ser considerada em pacientes que não toleram a punção diária e persistem com sinais e sintomas de edema cerebral (Evidência BIII) Quando as punções seqüenciais falham em controlar os níveis pressórios, com persistência ou progressão de sinais, sintomas ou déficits neurológicos persistem ou são progressivos, é indicada a derivação lombo-peritoneal. As exceções se fazem para os pacientes que apresentam HIC e hidrocefalia para os quais está indicada derivação ventrículoperitoneal precocemente. Para os casos ausentes de condições clínicas para a realização de derivação permanente, a utilização de derivação ventricular externa é permitida até que seja possível realizar o procedimento definitivo. O uso de acetazolamida não está indicado. 21 Nas formas graves, principalmente com acometimento do SNC, seja o paciente infectado ou não pelo HIV, a fase de indução tem por objetivo a negativação ou redução efetiva da carga fúngica, tendo duas semanas como período mínimo de tratamento. A fase de consolidação compreende manutenção de negatividade micológica e normalização de parâmetros clínicos e laboratoriais, por pelo menos oito semanas. Segue-se a fase de supressão também chamada de manutenção, por mínimo de um ano com tempo adicional variando de acordo com a condição do estado imune do hospedeiro. 12 As drogas disponíveis são: anfotericina B, anfotericina B formulações lipídicas (complexo lipídico e lipossomal) itraconazol e fluocitosina (5-FC). A anfotericina B reduziu a mortalidade da criptococose em 30%. Os estudos com a combinação, anfotericina nas doses de 0,710 ou 1mg/kg/dia + 5-FC: 100mg/kg/dia, foram associados à esterilização mais rápida dos fungos no LCR em duas semanas, comparadas à anfotericina B sozinha. Um estudo randomizado envolvendo pacientes da Tailândia avaliou 64 pacientes, os quais receberam anfotericina B isoladamente (0,7 mg / kg / dia), a anfotericina B com flucitosina (100 mg / kg / dia), a anfotericina B juntamente com fluconazol (400 mg / dia), ou terapia medicamentosa tripla. 40 A 22 23

8 8 combinação de anfotericina B com flucitosina foi o regime mais rapidamente fungicida. Embora o desenho do estudo não permita a correlação entre as taxas de clearance criptocócica e desfecho clínico, torna possível inferir que a esterilização mais rápida do LCR leva ao aumento da sobrevida aguda, e este estudo reforça as recomendações para o uso de anfotericina B e flucitosina na terapia de indução. Os pacientes tratados com fluconazol morreram em duas semanas após inicio da terapia. 39 A esterilização mais precoce do LCR está diretamente associada à redução da mortalidade e assim, são desejados esquemas terapêuticos que o esterilizem mais rapidamente. Não demonstrou diferença significativa em relação à mortalidade na segunda e décima semanas após o tratamento, entre pacientes tratados com anfotericina B 1mg/kg/dia e anfotericina B 0,7mg/kg/dia associados a 5FC (100mg/kg/dia), embora a queda da hemoglobina na segunda semana tenha sido maior no grupo que recebeu 5FC. A 5-FC é droga com potencial mielotóxico e hepatotóxico, e seu uso deve ser acompanhado com controles laboratoriais por hemograma, hepatograma, e função renal. Na dosagem de 100mg/kg/dia VO ou IV esta droga tem sido usada sem efeitos tóxicos significativos, sem necessidade de dosagens séricas. 22 A formulação lipossomal de anfotericina B (4mg/kg/dia) foi testada comparativamente à anfotericina B (0,7mg/kg/dia) em um grupo pequeno de pacientes e não mostrou diferença na evolução deles, mas apresentou menor toxicidade renal e esterilização mais rápida que a anfotericina B. 24 Do mesmo modo, a anfotericina B complexos lipídico (5mg/kg/dia) foi avaliada em 83 casos de criptococose de SNC e apresentou resposta favorável de 65% e reduzida toxicidade Portanto estas duas formulações lipídicas podem ser usadas em substituição à anfotericina B, quando esta não estiver indicada. 25 Após duas semanas da terapia de indução com sucesso com o uso de anfotericina B + 5FC, recomenda-se seguir o curso terapêutico com fluconazol (400mg/dia), por mínimo de oito semanas ou até que as culturas de LCR se

9 9 tornem negativas. 28 A administração de Fluconazol deverá ser iniciada na fase de consolidação, quando o paciente apresentar melhora clínica definida por: melhora do status mental, febre, cefaléia, sinais meníngeos e/ou negativação da cultura do LCR na segunda semana 29. Um risco adicional do uso de fluconazol é a indução de resistência, embora rara, por ser fungistático e não induzir à esterilização precoce do LCR, por isso não é recomendável para terapêutica de ataque e sim, preferencialmente, para a manutenção. 8 Eventos adversos do fluconazol incluem 68. trombocitopenia (4%) e granulocitopenia (18%) quando associado com 5FC, trombose de seios cavernosos (2,2%). O itraconazol pode ser uma alternativa 30. A combinação de fluconazol (400 a 800mg/dia) + 5-FC (150mg/kg/dia) também foi efetiva no tratamento da meningite criptocócica nos pacientes com SIDA. 31 A adição de flucitosina durante a terapia de indução foi associada com uma taxa de recaída significativamente menor e o uso de itraconazol como terapia de manutenção foi associada com uma taxa de recaída significativamente maior quando comparado ao fluconazol. 39 A concentração da anfotericina B no LCR é baixa, e conseqüentemente sua administração intratecal tem sido uma tentativa em casos graves e refratários. Entretanto, muitos efeitos colaterais têm sido descritos, tais como: cefaléia, vômitos, dor local, parestesias e aracnoidite. Devido à falta de evidência da eficácia deste regime terapêutico e considerando a viabilidade de outros agentes antifúngicos, o uso intratecal deve ser reservado para casos graves e que não responderam aos esquemas habituais. Anfotericina B intratecal ou intraventricular pode ser usada, apenas nos casos refratários, como terapia de resgate, devido à toxicidade e dificuldade de aplicação. Anfotericina B intratecal + anfotericina B IV associada ou não à 5FC foi utilizada com sucesso em 39 de 40 pacientes HIV negativos, tratados com este esquema até a negativação da cultura do LCR e seguido de manutenção com fluconazol ou itraconazol até a negativação da microscopia, por pelo 32 33

10 10 menos três semanas. Este estudo sugere uma alternativa para o tratamento desses casos no Brasil Há relatos que a dexametasona pode contribuir para a melhora clínica do paciente, porém essa conduta é ainda muito discutível. 10 A falência terapêutica é definida como manutenção de cultivo positivo e deteriorização do estado clínico a despeito de terapêutica apropriada, ou seja, manutenção de pressão intracraniana elevada, falta de melhora dos sinais e sintomas clínicos após duas semanas de terapia antifúngica apropriada, ou recaída após a terapêutica inicial. O melhor tratamento, nesta condição, não está determinado. Doses mais alta de fluconazol (800 até 2.000mg/dia) com ou sem 5-fluocitosina também podem ser tentadas. 34 Os novos antifúngicos azólicos (voriconazol e posaconazol) podem ser uma alternativa de resgate nestes pacientes. A avaliação do posaconazol em terapia de resgate de pacientes com meningite e que falharam a terapêutica antifúngica convencional mostrou resposta clínica em 48% dos pacientes 35. O papel do voriconazol na criptococose é ainda menos estudado que o posaconazol 36. Há descrição de recaída da neurocriptococose em paciente com SIDA, em uso de voriconazol, no qual Cryptococcus foi sensível in vitro ao voriconazol 37. As equinocandinas não apresentam eficácia no tratamento da criptococose. Existem relatos de casos de aparecimento de resistência ao fluconazol e itraconazol durante a terapia de manutenção. 38 Sendo assim recomendam-se um novo tratamento com anfotericina B com ou sem 5FC e a manutenção com anfotericina B 50mg 3X/semana. Relato do caso R.R.P, sexo feminino, 24 anos, sem comorbidades, chega ao pronto socorro acompanhada da mãe que refere que há 6 meses a paciente iniciou

11 11 quadro de cefaléia holocraniana, de forte intensidade, acompanhada de náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia, sem fatores de melhora. Veio transferida ao nosso serviço devido à piora progressiva do quadro, apresentando neste momento, confusão mental, agitação psico-motora, ataxia, astenia e febre. Neste mesmo período a paciente estava em investigação ambulatorial devido a nódulo pulmonar. Ao exame físico encontrava-se confusa no tempo e espaço, febril (37,9 ºC), taquicardia (130 bpm), PA: 100 x 70mmHg, estrabismo convergente (lesão de VI par craniano à direita), alteração da coordenação motora e ausência de sinais meníngeos. O hemograma demonstrava uma leucocitose sem desvio à esquerda, VDRL, hepatites, toxoplasmose e HIV todos negativos. Foi realizada Tomografia de Crânio com contraste que não evidenciou nenhuma alteração. Foi colhido o LCR que demonstrou: Proteínas totais 42,4; Glicose: 48,4; Cloretos: 118,0; leucócitos de 211,0 com Linfócitos: 82%, Neutrófilos: 4% e monócitos 14% e tinta da china positivo, sendo diagnosticado neurocriptococose e iniciado anfotericina B. A raquimanometria foi de 66 mmh20, abaixo do valor de referência que é menor que 200 mmh2o. Cryptococcus sp. Coloração Tinta da China (LCR) visualizada em Microscópio óptico. Fonte: asm.org/division/c/photo/cneofrm1.jpg

12 12 Durante a internação, a paciente evoluiu com alternância do nível de consciência até que após 20 dias de tratamento a paciente iniciou quadro de crise convulsiva tônico-clônica generalizada e rebaixamento do nível de consciência, sendo necessário suporte ventilatório invasivo. Foi repetida a tomografia de crânio com contraste que demonstrou imagem atenuante circunscrito, isoatenuante ao líquor, em lobo temporal direito, medindo 1,0 cm, de aspecto cístico. Dois focos hipoatenuantes subcorticais frontais e esquerdo, inespecíficos. Outro na cabeça no núcleo caudado direito. Foi realizada nova punção liquórica que se apresentou turva, proteínas totais: 184 mg/dl; glicose: 1,0 mg/dl; cloretos: 125,0 meq/l, Hemácias: 122,66 mm3 e leucócitos: 3907,55, Neutrófilos: 94%; linfócitos: 4% e monócitos: 2%. Na cultura cresceu leveduras não Candida albicans e Acinetobacter sp. Foi adicionado ao esquema de antibiótico a vancomicina e o cefepime, devido a não resposta clínica o cefepime foi substituído por imipenem e acrescentado polimixina B. Trinta dias após a admissão o paciente evoluiu com sinais de morte encefálica, que foi confirmado após a realização do protocolo e exame de arteriografia. Discussão A criptococose é a principal micose que atinge o sistema nervoso central acometendo principalmente pacientes com algum grau de imunossupressão, seja pelo HIV, uso de medicamentos ou por patologias que comprometam a resposta imune, porém, como visto no relato de caso acima, pode acometer inclusive pacientes imunocompetentes e sem comorbidades, levando às altas taxas de morbi-mortalidade.

13 13 A paciente apresentou-se na forma de meningoencefalite, com meses de evolução, cujo diagnóstico foi realizado tardiamente. Apesar do quadro clínico não ser específico pela análise do LCR através exame direto e culturas, realiza-se o diagnóstico na maioria das vezes, porém neste caso o LCR só foi colhido com seis meses de evolução, o que atrasou o início do tratamento comprometendo todo o prognóstico da paciente. No LCR havia pleiocitose às custa de linfócitos e tinta da china positiva o que não deixou nenhuma dúvida sobre o diagnóstico. Durante a internação foram administrados antifúngicos (anfotericina B sem a associação com a flucitosina) e punções de repetição para acompanhamento clínico, apesar da raquimanometria não ter demonstrado aumento da HIC, o que resultou em complicações fatal a nossa paciente, uma infecção bacteriana por germe multirresistente, o qual sequer respondeu aos antimicrobianos de última geração. Em nenhum momento houve a esterilização do LCR e a infecção bacteriana veio sobreposta à infecção fúngica. Apesar da gravidade do caso, não foi realizado antibiótico terapia intratecal, uma vez que não havia evidências e nem trabalhos demonstrando a sua eficácia. Existem relatos sobre a contribuição da dexametasona na melhora clínica do paciente, porém em nosso caso não mostrou nenhum benefício. Todos os esforços devem ser feitos para a realização do diagnóstico precoce, cujos pacientes com sintomas sugestivos de infecção do SNC deverão ser submetidos a um exame neurológico detalhado seguido por tomografia de crânio e coleta de LCR, a fim de um diagnóstico o mais precocemente possível. Embora exista pequeno número de casos de neurocriptococose em pacientes sem fatores predisponentes, o diagnóstico sempre deve ser afastado.

14 14 Conclusão A neurocriptococose é uma patologia grave que tem sua incidência aumentada nos pacientes portadores de HIV, porém pode acometer pacientes previamente hígidos com alta taxa de morbi-mortalidade mesmo com o tratamento correto. A prevenção pode ser feita com o tratamento das causas de imunodeficiência e evitando à exposição aos ambientes repleto de microorganismos patogênicos inaláveis. O diagnóstico precoce com o início do tratamento adequado é fundamental para a evolução clínica do paciente. Referências Bibliográficas 1. GIORGI D R, et al. Criptococose do SNC. Arq. Neur. Psiq. vol.32(2). p DEIBERT E, HOLLAND N R. A case of SNC cryptococcosis presenting with slowly alternating skew deviation. Clin Neurol Neurosurg. vol. 98(2): p DROMER F, et al. Comparison of efficacy of amphotericin B and fluconazole in the treatment of cryptococcosis in human immunodeficiency virus negative patients. Retrospective analyses of 83 cases. Clin Infect Dis. vol.22. p ROWLAND L P. Merritt. Tratado de Neurologia. 9ª ed. p Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, SHARKEY, et al. Amphotericin B lipid complex compared with amphotericin B in the treatment of cryptococcal meningites in patients with AIDS. Clin Infect Dis. vol.22. p

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