Cristiane Lamas Infectologista, MD PhD Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas-Fiocruz, Rio de Janeiro

Transcrição

1 Cristiane Lamas Infectologista, MD PhD Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas-Fiocruz, Rio de Janeiro

2 Agente etiológico Criptocococos, fungos encapsulados, saprofíticos 2 espécies principais, Cryptococcus neoformans e C.gatii O reservatório é ambiental para ambos, em fezes de aves, matéria orgânica ( madeira principalmente) em decomposição e solo

3 Descrito em 1894 por Sanfelice Dividido em 2 espécies baseado em aglutinação capsular: C.neoformans var. grubii ou sorotipo capsular D, responsável por 82% da doença criptocócica em todo o mundo C.neoformans var. neoformans ou sorotipo capsular A (Europa) Ambos causam doença predominantemente em imunocomprometidos, mas não exclusivamente Dispersão mundial C.neoformans

4 C.gatii Tradicionalmente associado a doença em imunocompetentes de regiões tropicais e subtropicais ex Nordeste e Norte do Brasil Em expansão geográfica, com surtos no Canadá, Austrália e nos EUA na última década 4 subtipos moleculares, VGI ( var.gatii I) _ Australásia VGII ( var. gatii II), descrito no surto no Canadá

5 Criptococose, a doença Micose sistêmica, potencialmente letal, que afeta homens e animais Tem como manifestação clínica mais comum a meningoencefalite É adquirida pela inalação de propágulos viáveis Trilles et al. Regional pattern of the molecular types of Cryptococcus neoformans and C.gatii in Brazil, MIOC 2008 ; 103:

6 Geral

7 No mundo todo Criptococose é uma doença importante em todo o mundo A maioria dos casos ocorre em pacientes HIV positivos Em países em de média ou baixa renda, HIV é o fator de risco em 95% dos casos Em países de renda alta, HIV corresponde a 80% dos casos Sloan and Parris. Cryptococcal meningitis: epidemiology and therapeutic options. Clinical Epidemiology 2014; 6:

8 No mundo todo A apresentação clínica mais frequente é a meningite, com 1 milhão de casos e mortes por ano Apresentações pulmonares e cutâneas ocorrem, e criptococcemia pode disseminar-se para vários órgãos Criptococose ocorre em 3 a 8% de transplantes de órgãos sólidos, sendo os transplantados renais os mais afetados; o tempo mediano para diagnóstico nesta situação é de 20 meses pós transplante

9 Sloan & Parris 2014

10 Com a TARV, o número de casos vem caindo nos países de alta renda Sloan &Parris 2014.

11 Em alguns estados do Brasil, também caindo Vidal JE et al.strategies to reduce mortality and morbidity due to AIDS-related cryptococcal meningitis in Latin America. BJID 2013;17(3):

12 C.gatii Em dispersão Nas 2 últimas décadas, surtos, sendo os mais notórios o da British Columbia e ilha de Vancouver ( Canada) e do Pacífico; crianças no norte do Brasil; Psitacídeos cativos em São Paulo Ovinos na Austrália ocidental Genótipo anteriormente raro, AFLP6/VGII Variações climáticas ( aquecimento global, ciclones) facilitando a dispersão Hagen F et al. Ancient dispersal of the human fungal pathogen Cryptococcus gattii from the Amazon Rainforest. PLOSOne 2013; 8:e71148

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14 BRASIL

15 Padrões regionais de Cryptococcus no Brasil Estudo de 443 isolados de C.neoformans e C.gatii foram analisados para avaliar a distribuição geográfica e os hospedeiros Estudo molecular por DNA fingerprinting ( sequenciamento de mini-satélites), RFLP do gene URA 5 e amplified fragment length polymorphism (AFLP) O tipo molecular mais frequentemente encontrado no Brasil foi a VNI (64%), seguido pela VGII (21%) Trilles et al 2008

16 Padrões regionais de Cryptococcus no Brasil Criptococose causada por neoformans presente em todas as regiões do Brasil Macroregião Norte compreendendo os estados do Amazonas, Roraima, Pernambuco, Piauí e Bahia endêmica para C.gatii Macroregião Sul compreendendo os estados de Mato Grosso do Sul, Minas Gerais, São Paulo, Rio de Janeiro, Paraná e Rio Grande do Sul com casos esporádicos de infecções por gatii.

17 Trilles et al 2008

18 Neoformans Gatii

19 Criptococose na Bahia Trabalho cujo objetivo era determinar a sensibilidade e os genótipos de criptococos na Bahia Avaliados 62 isolados obtidos de pacientes com meningite, nos anos de 2006 a 2010, H.Couto Maia C.neoformans representou 79% dos criptococos identificados e C. gatii 21% 98% dos neoformans eram do genótipo VNI e todos os gatii eram genótipo VGII Matos CS et al. Microbiological characteristics of clinical isolates of Cryptococcus spp in Bahia, Brazil: molecular types and antifungal susceptibilities. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; 31:

20 Criptococose em Uberaba, Minas Incluidos pacientes com criptococose de 1998 a 2010 Inclusão prospectiva Gerais 131 casos, 119 ( 90,8%) tinham AIDS, 4 tinham recebido um transplante renal, 2 tinham LES e 6 eram imunocompetentes 91 (69%) eram homens, idade mediana era 38,7 anos Diagnóstico clínico de meningoencefalite em 103 (78,6%) Foi a doença definidora de AIDS em 65%

21 Criptococose em Uberaba, Minas Gerais Cefaléia, convulsões, papiledema e nível alterado de consciência foram associados a desfecho ruim Dos 163 isolados, 155 (95%) eram neoformans, 5% gatii 51% de óbito na apresentação de meningoencefalite, 29% de óbito nas outras formas de criptococose Mora DJ et al. Clinical, epidemiological and outcome features of patients with cryptococcosis in Uberaba, Minas Gerais, Brazil. Mycopathologia 2012; 173 (5-6):

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23 Clínica A meningite tem evolução subaguda, com cefaléia e confusão Há hipertensão intracraniana que pode resultar em convulsões e paresia de nervos cranianos Rigidez de nuca ocorre em menos de 20% dos pacientes Pode haver lesão de massa ( criptococomas), que é mais frequente na infecção por gatii. Sloan and Parris 2014

24 Clínica 40% dos pacientes com meningite criptocócica tem acometimento ocular, incluindo papiledema e uveíte com coriorretinite multifocal Pode haver dano ao nervo óptico mediada imunologicamente na infecção por gatii O acometimento pulmonar é variável, de pauci sintomático a pneumonia grave e criptococomas pulmonares

25 Múltiplas lesões amareladas em todo o polo posterior compatíveis com coroidite multifocal Foto cedida gentilmente pelo Dr André Curi, IPEC.

26 Diagnóstico Para a confirmação de meningite, é preciso punção lombar com análise do líquor Há aumento da pressão de abertura, pleocitose linfocítica, hipoglicorraquia e proteinorraquia Contudo o líquor pode ser totalmente normal em 10 a 17% dos pacientes, sobretudo HIV positivos Tinta nanquim, com sensibilidade variável(60ª 80%) pois operador dependente

27 Detecção de antígeno criptocócico pelo látex ou por ensaio lateral flow são melhores ( líquor, soro, urina) Antígeno criptocócico pelo látex é caro e requer recurso técnico e laboratorial Mais recentemente, o Ag criptocócico ( CRAG, do inglês cryptococcal antigen) em fita, imunocromatografia, lateral flow assay(lfa) tem sido apontado como ideal, pois mais barato e não requer infraestrutura ( 2 dólares em país de baixa renda) 90 % sensibilidade Diagnóstico

28 Padrão ouro Hemoculturas positivas em 55% de HIV positivos Líquor em 95% de HIV positivos com meningite Crescimento do criptococo até 7 dias em ágar Sabouraud Universidade do Mexico (UNAM)

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30 Sloan & Parris 2014

31 Problemas Não disponibilidade de 5 flucitosina no Brasil e outros países de baixa renda Publicação recente mostrando que a adição de fluconazol 800 mg/dia na indução não reduz mortalidade em 14 e 70 dias, e não há rápida eliminação do fungo do líquor como ocorre com a associação anfotericina e flucitosina (NEJM) Vários relatos de caso e um estudo da África do Sul recente mostrando recaídas de meningite criptocócica relacionada a resistência a fluconazol Day J et al. Combination antifungal therapy for curptococcal meningitis. N Engl J Med 2013; 368: Bicani T et al. Symptomatic Relapse of HIV-Associated Cryptococcal Meningitis after Initial Fluconazole Monotherapy: The Role of Fluconazole Resistance and Immune Reconstitution. Clin Infect Dis 2006; 43:

32 Questão da identificação do criptococo: gatii ou neoformans? Matos et al 2012

33 A resistência de gatii é estatisticamente significativa

34 Estudo in vitro com gatii Aumento da dose de fluconazol causou efeito antagonista quando associado a anfotericina B A quantificação de ergosterol foi feita, e seu conteúdo diminuiu com o aumento da dose de fluconazol, que por sua vez causou diminuição da atividade da anfotericina B Santos JRA et al. Dynamic Interaction between Fluconazole and Amphotericin B against Cryptococcus gattii. Antimicrob Agents Chem 2012; 56:

35 Outras questões Anfotericina B por PELO MENOS 2 semanas. Para interromper o esquema de indução, é preciso que se demonstre que a cultura do líquor está negativa após 2 semanas. Para se antecipar esta resposta, sugestão de microscopia quantitativa : numero de leveduras/mcg de líquor, se > ou igual a 10 por mcl alta chance de cultura positiva Vidal JE et al 2013

36 Controle da hipertensão intracraniana é fundamental Consenso em Criptococose 2008, RSBMT

37 Desfecho depende também do controle adequado da HIC Na América Latina, mortalidade por meningite criptocócica varia de 30 a 63% Mas pode ser menor Peru, anfo B mais controle estrito da HIC: 19% de mortalidade em 10 semanas Brasil, 26% ( série de 34 casos, não publicado) em 10 semanas Na Itália, 2,5% em 10 semanas, logo é possível reduzir mortalidade

38 Como abordar a HIC Punção com retirada de 20 a 30 ml de líquor a cada vez, de modo a diminuir para metade a pressão de abertura Todos os dias até melhora consistente de sinais e sintomas Corticoide e manitol com nível ruim de evidência (CIII) não devendo ser utilizado Tampouco acetazolamida

39 Quando iniciar TARV Síndrome da reconstituição imune é frequente em meningite criptocócica ( 30%) A chance de ocorrer é maior nos naive para TARV, com cv alta, pouca resposta inflamatória inicial no líquor TARV aumenta a mortalidade se iniciado precocemente por aumentar incidência e gravidade de SRI Iniciar entre 2 a 10 semanas pós tratamento Sloan & Parris 2014

40 Consenso em Criptococose 2008, RSBMT

41 Como melhorar morbidade e mortalidade na meningite criptocócica relacionada ao HIV? Diagnóstico mais precoce de HIV ( cerca de 50% de indivíduos apresentam-se tardiamente na América Latina) Prover TARV e monitora manutenção do tratamento: cerca de 60% apenas de retenção dos pacientes em TARV Diagnosticar precocemente a meningite e tratar com esquemas fungicidas, por tempo adequado

42 Terapia preemptiva Triagem dos indivíduos HIV positivos com CD4< 100 para Ag criptocócico Se positivo, afastar meningite por punção Afastada meningite, tratar preemptivamente com fluconazol oral 400 mg 2x/dia por 2 semanas e seguido de 400 mg dia por 8 semanas ( OMS) Estratégia vale a pena em países com prevalência 3% de CRAG positivo

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44 Considerações Criptococose é uma doença em expansão, sobretudo a variedade gatii. Em HIV positivos, tem importante mortalidade em países de baixa renda. O tratamento é complicado por resistência a fluconazol para neoformans e gatii Esta resistência é muito problemática para os países que não dispõem de flucitosina É preciso considerar a profilaxia estratégica neste cenário