Artigo de Revisão. Papilomavírus humano como fator de risco para o carcinoma bucal e de orofaringe

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1 Artigo de Revisão Papilomavírus humano como fator de risco para o carcinoma bucal e de orofaringe Human papillomavirus as a risk factor for oral and oropharyngeal carcinoma Allan Ulisses Carvalho de Melo 1 Cyntia Ferreira Ribeiro 2 Thiago de Santana Santos 3 Ricardo Luiz Cavalcanti de Albuquerque Júnior 4 Flávia Caló de Aquino Xavier 5 Luciana Maria Pedreira Ramalho 6 Resumo Introdução: Atualmente é bem aceito o papel de agentes infecciosos como importantes fatores de risco para algumas neoplasias malignas. Na década de 1980, foi demonstrada a primeira evidência do papilomavirus humano (HPV) como fator de risco para o CEC de boca. Desde então, centenas de pesquisas já foram publicadas sobre esse assunto. Objetivo: O objetivo deste artigo foi, através de uma revisão da literatura, analisar as evidências científicas a respeito do HPV como fator de risco para o carcinoma bucal e de orofaringe. Método: O HPV é o principal agente infeccioso envolvido na patogênese do CEC bucal e de orofaringe, sendo o subtipo 16 o mais frequentemente encontrado. A partir desta revisão da literatura, fundamentada principalmente em revisões sistemáticas e meta-análises. Conclusão: O HPV é um fator de risco independente para carcinomas espinocelulares de boca e orofaringe, principalmente o de tonsilas. Descritores: Infecções por Papillomavirus; Neoplasias Bucais; Neoplasias Orofaríngeas. Abstract Introduction: Currently, it is well accepted the role of infectious agents as important risk factors for certain malignancies. In the 1980s, the first evidence of human papillomavirus as risk factor for oral SCC was published. Since then, hundreds of papers has been published on this subject. Aim: The aim of this article was, through a review of the literature; analize the scientific evidence of HPV as a risk factor for oral and oropharyngeal carcinoma. Method: HPV is the main infectious agent involved in the pathogenesis of oral and oropharyngeal SCC, being subtype 16 the most often found. From this review of the literature, based mainly on systematic reviews and meta-analysis. Conclusion: HPV is an independent risk factor for oral and oropharyngeal carcinomas, especially the tonsils. Key words: Papillomavirus Infections; Mouth Neoplasms; Oropharyngeal Neoplasms. Introdução O câncer bucal e de orofaringe é uma neoplasia maligna comum no Brasil, com cerca de novos casos detectados a cada ano, principalmente entre aqueles acima de 40 anos de idade, sendo considerado um problema de saúde pública devido aos altos índices de morbidade e mortalidade, a despeito da facilidade para a obtenção de um diagnóstico precoce 1,2. Os fatores de risco para o carcinoma espinocelular (CEC), a forma mais comum de câncer bucal e de orofaringe, são tabagismo, etilismo e exposição ao sol. Embora muitas pessoas estejam expostas a estes fatores apenas uma pequena parte delas desenvolve esta doença. Além disso, tem sido cada vez maior o número de casos em indivíduos jovens e/ou sem os referidos hábitos de risco que apresentam tal enfermidade. Tais fatos sugerem que outros fatores, dentre eles os vírus, podem ter um papel na carcinogênese bucal 3-7. Diversos estudos têm demonstrado que a infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) é capaz de intensificar ou alterar a ação carcinogênica do álcool e do tabaco passando a ser considerado um fator de risco para o câncer de cabeça e pescoço, principalmente o de boca e orofaringe (porção posterior da língua, tonsila, e parte visível da faringe) O objetivo deste artigo foi, através de uma revisão da literatura, analisar as evidências científicas a respeito 1) Doutor em Estomatologia. Professor Titular da Universidade Tiradentes. 2) Mestre em Odontologia. Programa de Pós-Graduação em Odontologia (Doutorado), Universidade de Taubaté (UNTIAU/SP), Brasil. 3) Mestre em CTBMF. Programa de Pós-Graduação em Odontologia (Doutorado), Universidade de São Paulo (FOR/USP), Brasil. 4) Doutor em Patologia Bucal. Professor Doutor Titular da Disciplina de Patologia Oral e Maxilofacial da Universidade Tiradentes (UNIT/SE), Brasil. 5) Pós-Doutora em Patologia Bucal. Professora Doutora Adjunta da Disciplina de Patologia Oral e Maxilofacial da Universidade Federal da Bahia. 6) Doutora em Estomatologia. Professora Doutora Adjunta da Disciplina de Patologia Oral e Maxilofacial da Universidade Federal da Bahia (UFBA), Brasil. Institution: Disciplina de Estomatologia da Universidade Tiradentes (UNIT/SE). Aracajú / SE Brasil. Correspondência: Allan Ulisses Carvalho de Melo - Av. Acrízio Cruz 147, apto 401 Salgado Filho Aracaju / SE Brasil CEP: allanulisses@gmail.com Recebido em 14/02/2012; aceito para publicação em 04/11/2012; publicado online em 17/12/2012. Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 4, p , outubro / novembro / dezembro

2 do HPV como fator de risco para o carcinoma bucal e de orofaringe. Método A metodologia adotada para esta revisão bibliográfica consistiu numa pesquisa de artigos científicos no banco de dados PubMed ( e SciELO( Para a busca dos artigos foram utilizadas as palavras-chave cancer ; papillomavirus ; head and neck ; oral ; oropharyngeal ; nos referidos sites. Os critérios de inclusão consistiram na limitação à língua portuguesa e inglesa e aos últimos 10 anos, com exceção de artigos clássicos mais antigos ou de pesquisas brasileiras que abordassem a mesma temática. Todas as meta-análises e revisões sistemáticas sobre o HPV e câncer bucal e de orofaringe foram incluídas no presente artigo. Também foram selecionados os artigos clínicos (principalmente os do tipo caso-controle) e de revista relevantes para o presente tema. Foi ainda analisada a bibliografia dos artigos obtidos de modo a identificar se referências importantes não foram incluídas na fase inicial de escolha dos artigos. Foram excluídos os estudos que abordavam o papel do HPV em sítios anatômicos como laringe, pulmão, entre outros que não fossem a boca ou a orofaringe e/ou cujo idioma não fosse o inglês ou o português. Após análise segundo os critérios de inclusão e exclusão, foram selecionado cerca de quarenta e cinco artigos. Papiloma Vírus Humano (HPV) Atualmente é bem aceito o papel de agentes infecciosos (principalmente os vírus) como importantes fatores de risco para algumas neoplasias malignas. Vírus oncogênicos são aqueles capazes de contribuir na transformação maligna de uma célula. Existem pelo menos três hipóteses para explicar o mecanismo de ação desses vírus: (1) a integração com genoma hospedeiro e com protooncogene; (2) o gene viral codifica a proteína que induz a reprodução celular do hospedeiro e (3) a integração com genoma hospedeiro, interrompendo sequência de genes supressores de tumor. Isto seria capaz de causar inibição da apoptose, desregulação do ciclo celular, indução de instabilidade genética e indução da angiogênese 13. Neoplasias de cabeça e pescoço, sejam malignas ou benignas, apresentam relação com alguns vírus. O Vírus Epstein-Barr (EBV) está associado com leucoplasia pilosa, carcinoma nasofaringeano e linfoma de Burkitt, mas também já foi detectado em pacientes com CEC bucal O Herpes Vírus Humano-8 (HHV-8) apresenta potencial oncogênico para sarcoma de Kaposi, linfoma e outras neoplasias 17. A associação entre HPV e câncer de colo de útero foi estabelecida na década de Atualmente, ele é detectado em mais de 90% das pacientes com carcinoma de colo uterino, sendo considerado o mais importante fator de risco para câncer na região anogenital 18. A transmissão do HPV para a mucosa bucal acontece através da realização de sexo oral e da auto-inoculação. O diagnóstico da infecção por HPV na mucosa bucal é feito através de exame clínico, citologia, biópsia, técnicas de hibridização (captura híbrida, Southern blot, etc.), Reação de Polimerase em Cadeia (PCR), Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), dentre outros exames 3,19,20. Em 1983, foi demonstrada por um grupo de pesquisadores da Turquia, liderados por Syrjänen, a primeira evidência do HPV como fator de risco para CEC de boca. Desde então, centenas de pesquisas já foram publicadas sobre esse assunto buscando demonstrar a positividade de neoplasias malignas bucais para este vírus 11,21,22. O mecanismo de ação do HPV na carcinogênese acontece através da produção de oncoproteínas inibidoras da regulação do ciclo celular chamadas E6 e E7 que inativam, respectivamente, os genes supressores de tumor p53 e prb. Além disso, o gene do HPV produz a oncoproteína E5 que estimula o fator de crescimento epidérmico que aumenta a proliferação celular e pode influenciar o processo de transformação maligna 13,14,20, O papilomavirus humano é um DNA-vírus com tropismo pelo tecido epitelial (principalmente células escamosas) que possui mais de 100 subtipos e pode levar ao desenvolvimento de diversos tipos de tumores hiperplásicos, verrucosos ou papilomatosos, tendo sido encontrado em lesões de cavidade bucal e nasal, da conjuntiva ocular, seios paranasais, laringe, esôfago, uretra, trato anogenital e pele 3,20,24. De acordo com a localização onde o HPV é mais frequentemente isolado ele é classificado como cutâneo ou mucoso e baseado no seu potencial oncogênico os subtipos de HPV são classificados como de baixo risco (6, 11, 42, 43 e 44) e alto risco (16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 e 70) 3,20,24. O papel do HPV está bem reconhecido em lesões bucais benignas como condiloma acuminado, verruga vulgar, hiperplasia epitelial focal e papiloma. Estas patologias são clinicamente assintomáticas e podem regredir espontaneamente. Papilomas e condilomas são causados por HPV tipos 6 ou 11, enquanto verrugas orais são associados com os tipos 2 ou 4, mais comuns na pele. As lesões da hiperplasia epitelial focal são causadas por HPV tipos 13 e 32, apenas detectados no epitélio bucal 3,20,26,27. De modo similar às infecções anogenitais por HPV, as pesquisas sugerem que os subtipos 6 e 11 estão associados com lesões benignas da cavidade bucal, orofaringe, laringe e mucosa sinusal, enquanto os subtipo 16 e 18 são encontrados nas lesões cancerizáveis e no carcinoma espinocelular de boca 8,20,22,28,29. A prevalência do HPV nos cânceres de cavidade bucal e orofaringe apresenta uma grande variação entre 0% e 100%. Esta grande discrepância encontrada nos resultados de diversos estudos pode ser decorrente de diferentes métodos de detecção utilizados (PCR, hibridização), escolha de primers distintos quando do método 208 e Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 4, p , outubro / novembro / dezembro 2012

3 PCR, diferentes amostras (congeladas, em parafina, em formol ou raspados epiteliais) diferentes aspectos histopatológicos e clínicos (estadiamento e localização) dos grupos pesquisados ou reais diferenças entre as populações estudadas 3,8,12,22,25,28. Em 2001, uma meta-análise feita a partir de 94 estudos que analisaram 4680 amostras apontou que, de modo geral, a probabilidade de detectar o HPV numa lesão cancerizável bucal era 3 vezes maior do que na mucosa normal, sendo que num carcinoma bucal essa probabilidade era 4,7 vezes maior. A probabilidade de encontrar um HPV de alto risco num CEC bucal era 2,8 vezes maior do que a de detectar um HPV de baixo risco. Para os autores, estes achados traziam novas evidências de que a infecção pelo HPV é um fator de risco independente e significante para o CEC bucal 8. Em 2005, numa revisão sistemática, foi constatado que dentre os casos de CEC de cabeça e pescoço analisados a prevalência geral de HPV foi de 25,9%, sendo significativamente maior na orofaringe (35,6%), que na cavidade bucal (23,5%) ou laringe (24%). O HPV-16 foi o subtipo mais encontrado nos CEC de orofaringe (86,7%), comparado com boca (68,2%) e laringe (69,2%). O HPV-18 foi menos frequentemente encontrado nos CEC de orofaringe (2,8%), sendo outros subtipos raramente detectados 29. Em 2008, numa meta-análise com artigos publicados entre 1988 e 2007 foram analisadas sessenta e duas pesquisas que compreendiam um total de 4852 casos de CEC de cabeça e pescoço. A prevalência de HPV foi igual a 34,5% e os autores concluíram que tal valor pode ser afetada pelo método de identificação do DNA viral e pela localização anatômica do tumor 25. A presença do HPV16 na cavidade bucal de indivíduos saudáveis foi analisada numa revisão sistemática de 18 estudos publicados na PubMed, entre 1997 e 2009, totalizando 4581 indivíduos pesquisados. Apenas 1,3% apresentaram HPV16; 3,5% possuíam algum outro subtipo carcinogênico desse vírus e 4,5% demonstraram qualquer outro subtipo de HPV. Os autores concluíram que o HPV16 foi raramente encontrado na cavidade bucal de indivíduos saudáveis 30. O papel do HPV16 e 18 na displasia epitelial da cavidade bucal e orofaringe foi discutida numa meta-análise ( ) de 22 artigos e 458 casos de displasia. A prevalência geral desses dois subtipos virais foi de 24,5%. A presença do HPV16/18 foi três vezes mais comum em lesões displásicas e em cânceres invasivos do que em biópsias normais. Não houve diferenças significantes entre a prevalência de HPV16/18 em lesões displásicas e cânceres ou entre lesões displásicas leves, moderadas e severas. Concluiu-se que a infecção por estes dois subtipos virais ocorre durante uma fase precoce da carcinogênese nestes sítios anatômicos 31. Numa das maiores pesquisas do tipo caso-controle multicêntrico realizado em nove países, foram incluídas 1670 pessoas com diagnóstico de câncer de orofaringe e 1732 no grupo controle, tendo sido realizado PCR para detecção do HPV. Verificou-se que este vírus aparenta ter um papel etiológico em muitos cânceres de orofaringe e possivelmente num pequeno subgrupo de cânceres de boca, sendo o HPV-16 o mais comum dos subtipos encontrados 23. A associação entre HPV16 e câncer de cabeça e pescoço foi pesquisada numa revisão sistemática e meta-análise na qual foram analisados 17 estudos do tipo caso-controle com um total de 2612 casos. Foram calculados o Intervalo de Confiança (IC) e a Odds Ratio (OD) para os diversos sítios anatômicos e concluiu-se que havia uma associação forte para HPV16 e câncer de tonsilas (OR: 15.1, 95% IC: ), moderada para orofaringe (OR: 4.3, 95% IC: ) e fraca para cavidade bucal (OR: 2.0, 95% IC: ) e laringe (OR: 2.0, 95% IC: ). Diante destes resultados, concluiu-se que a associação mais forte e consistente do HPV acontecia com o câncer de tonsilas 19. Recentemente, o Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos da América, confirmou a associação entre HPV e o câncer de orofaringe, mais particularmente o de tonsila 32. Numa revisão da literatura sobre carcinoma tonsilar e infecções por HPV, afirmou-se que este tipo de neoplasia maligna é a forma mais comum de câncer de orofaringe e que sua associação com HPV foi sugerida em virtude dos seguintes fatores: o HPV foi identificado em cerca de 50% dos carcinomas de tonsila; o HPV-16 é a forma predominantemente encontrada; o HPV-16 esta presente nesses carcinomas na sua forma epissomal (não integrado ao genoma da célula hospedeira) e o HPV é transcrito no interior deste tipo de câncer 33. Algumas pesquisas têm indicado que os cânceres de cabeça e pescoço de pacientes positivos para HPV apresentam um comportamento biológico bastante distinto dos negativos para esse vírus. Eles teriam aspectos clínicos e microscópicos, alterações genéticas moleculares, fatores de risco, prognóstico e resposta à terapêutica oncológica diferentes daqueles que são HPV-negativos 12, Numa meta-análise a respeito da sobrevida de pacientes com CEC de cabeça e pescoço os autores identificaram que, de modo geral, os pacientes HPV-positivos tinham um menor risco de morte e de recorrência do que aqueles HPV-negativos. Além disso, verificaram que os indivíduos com tumores de orofaringe HPV-positivos apresentaram um risco de morte 28% menor do que aqueles que eram HPV-negativos 42. Em 2010, uma meta-análise investigou trinta e quatro artigos publicados entre 1980 e A partir de um total de 5681 pacientes com CEC de cabeça e pescoço, a prevalência de tumores positivos para HPV foi de 22%, sendo que 86,7% eram HPV16-positivos. Tratavam-se predominantemente de tumores de orofaringe e exibiam um comportamento biológico distinto incluindo melhor respostas à quimio e radioterapia e melhores índices de sobrevida comparados com os pacientes HPV-negativos 41. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 4, p , outubro / novembro / dezembro

4 Na mais recente revisão sistemática e meta-análise sobre HPV, CEC bucal e desordens potencialmente malignas, foram avaliados estudos publicados entre 1966 e 2010 nas bases de dados PUBMED e EMBASE. Apenas ensaios clínicos randomizados, estudos caso-controle e estudos de coorte foram incluídos. Os resultados desta análise sugeriram uma forte associação causal potencialmente importante entre HPV, CEC bucal e desordens potencialmente malignas. Além disso, os autores puderam confirmar as seguintes assertivas: (1) a infecção viral precede o desenvolvimento deste tipo de câncer; (2) o genoma viral está presente nas lesões tumorais ou no interior de suas células e (3) esse vírus ou suas proteínas são capazes de promover a formação de tumores em animais 43. Conclusão A partir desta revisão da literatura, fundamentada principalmente em revisões sistemáticas e meta-análises, pode-se concluir que o HPV é um fator de risco independente para carcinomas espinocelulares de boca e orofaringe, principalmente o de tonsilas. Referências 1. Warnakulasuriya S. Global epidemiology of oral and oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2009;45(4-5): Melo AUC, Rosa MRD, Agripino GG, Ribeiro CF. Informação e comportamento de cirurgiões-dentistas do Programa Saúde da Família de Aracaju a respeito de câncer bucal. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, 37(2): , Castro TP, Bussoloti Filho I. Prevalence of human papillomavirus (HPV) in oral cavity and oropharynx. Braz J Otorhinolaryngol. 2006; 72(2): Chaturvedi AK, Engels EA, Anderson WF, Gillison ML. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States. J Clin Oncol. 2008; 26(4): Gillison ML, D Souza G, Westra W, Sugar E, Xiao W, Begum S, Viscidi R. 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