Declaração de Conflitos de Interesse

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Márcia Porto Damásio
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1 Declaração de Conflitos de Interesse Nada a declarar. Elias Fernando Miziara - DF

2 MR A biologia viral na indução do câncer por HPV Epidemiologia no Brasil Dr. Elias Fernando Miziara

4 Lesâo provocada por HPV HPV no colo uterino forma aplanada

6 HPV na mão forma condilomatosa

7 HPV no freio da língua forma condilomatosa

8 HPV no pênis forma condilomatosa

10 Condiloma perianal

11 HPV no colo uterino forma condilomatosa

12 HPV vulva forma condilomatosa

13 HPV na parede vaginal forma condilomatosa

14 HPV na vulva forma condilomatosa

15 HPV na vulva - forma condilomatosa

17 HPV na vulva HPV na vulva

19 Colo uterino normal Partículas virais infecciosas Novas partículas virais infecciosas Epissomo Infecçã ção o pelo HPV/ NIC a 1 Liberação perinuclear (coilocitose) Câncer do colo do útero/nic 2/NIC 3 DNA viral integrado a NIC= neoplasia intra-epitelial cervical Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med 2003;349:

(coilocitose) Câncer do colo do útero/nic 2/NIC 3 DNA viral integrado a NIC=

20 Superfície do colo do útero Eliminaçã ção o dos vírus v células epiteliais sobrecarregadas Camada escamosa madura Camada escamosa Células parabasais Células basais (tronco) Membrana basal Epitélio normal Adaptado de Frazer IH. Nature Rev Immunol 2004;4: Epitélio infectado Ajuntamento viral (L1 e L2) Replicaçã ção o do DNA viral (E6 e E7) DNA viral epissomal no núcleo n da célula c (E1 e E2, E6 e E7) Infecçã ção o das células basais (E1 e E2)

30 PREVALÊNCIA DO HPV Estudos de caso-controle (IARC = 9 países) 2288 casos de carcinoma escamoso 141 casos de adenocarcinoma 2513 casos-controle DNA-HPV PRESENTE EM 90-98% DOS CASOS Bosch FX, 2001

31 PREVALÊNCIA DO HPV NA POPULAÇÃO GERAL (40 ANOS) Espanha = 5% Brasil, Colômbia, Tailândia, Filipinas = 13-20% Europa e EUA = < 10% Bosch FX, % NAS MULHERES COM CIN Schiffman M, 1993

32 CARCINOGÊNESE CERVICAL Alta prevalência de infecção HPV-induzida em mulheres sexualmente ativas; Infecção por HPV oncogênico é fator necessário para a gênese do câncer cervical;? Pequena fração de mulheres infectadas com HPV oncogênicos cursarão com HSIL/câncer

33 CARCINOGÊNESE CERVICAL CO-FATORES AMBIENTAIS CO-FATORES RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO CO-FATORES RELACIONADOS AO HPV

34 CARCINOGÊNESE CERVICAL CO-FATORES AMBIENTAIS Paridade ACO Fumo Co-infecção com HIV DST (Chlamydia, HSV 2) Dieta Castellsagué X, 2001

35 CARCINOGÊNESE CERVICAL CO-FATORES RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO Co-fatores relacionados à resposta imunológica (imunidade celular) Genética - HLA (human leukocyte antigens) Persistência da infecção viral Castellsagué X, 2001; Cox J T, 2001

36 CARCINOGÊNESE CERVICAL CO-FATORES RELACIONADOS AO HPV Genotipo HPV- variante Integração viral Co-infecção com outros tipos de HPV Carga viral Castellsagué X, 2001

37 REGRESSÃO REGRESSÃO REGRESSÃO MODELO SIMPLIFICADO DE zur Hausen HPV CÉLULA NORMAL CO-FATORES CÉLULA MODIFICADA PROGRESSÃO DISPLASIA CA IN SITU CA INVASOR

38 CICLO LÍTICO VIRAL NÃO-PERMISSIVA CÉLULA BASAL (MICROTRAUMATISMO) MULTIPLICAÇÃO CELULAR PERMISSIVA (MULTIPLICAÇÃO VIRAL) MATURAÇÃO CELULAR VÍRION

39 INFECÇÃO HPV-INDUZIDA INFECÇÃO CLÍNICA HPV NÃO- ONCOGÊNICO INFECÇÃO SUB-CLÍNICA HPV ONCOGÊNICO INFECÇÃO LATENTE DNA VIRAL EPISSOMAL DNA VIRAL INTEGRADO LESÕES LESÕES AUSÊNCIA TÍPICAS ATÍPICAS DE LESÃO

40 HPV LATE REGION (L1 e L2) genes que codificam as proteínas que compõem o capsídeo viral. EARLY REGION INFECÇÃO E1 replicação viral VIRAL E2 regulação da transcrição viral E6 liga-se à ptn p53, levando à degradação E7 liga-se à ptn prb, levando à degradação POTENCIAL ONCOGÊNICO VIRAL

41 GENES SUPRESSORES DE TUMORES São genes antiproliferativos Exercem controle negativo sobre o ciclo celular Perdem função por mutação, deleção de cromossomas ou inativação P53 - cromossoma 17 PRb - cromossoma 13

42 DNA danificado Ação da p53 frente ao DNA danificado níveis da proteína p53 Mecanismo APOPTOSE Parada do ciclo na fase G1 Traduzido de Levine AJ. Scientific American SCIENCE & MEDICINE,2:28,1995.

43 DNA danificado Ação da p53 mutada frente ao DNA danificado proteína p53 MUTADA Não ocorre Não há parada do ciclo na fase G1, célula entra na fase S do ciclo APOPTOSE DNA não pode ser reparado Traduzido e adaptado de Levine AJ. Scientific American SCIENCE & MEDICINE,2:28,1995.

44 A inativação das proteínas p53 e prb pelas proteínas E6 e E7 do HPV E7 HPV Rb E2F-DP1 Sequestro de Rb pela E7 ativado p53 inativada e degradada Transcrição dos genes da fase S E6 HPV As células infectadas não entram em apoptose, continuando no ciclo celular Nucleotídios Enzimas Levine AJ, 1995

45 Integração viral HPV EPISSOMAL HPV INTEGRADO DNA VIRAL CROMOSSOMA HOSPEDEIRO E1 e E2 E6 e E7 MATURAÇÃO CELULAR Linearização DNA viral p53 e Rb E1 e E2 E6 e E7 CÉLULA INDIFERENCIADA FORMAÇÃO CAPSÍDEO VIRAL (L1 e L2) NAS CÉLS. SUPERFICIAIS LESÃO BENIGNA AUSÊNCIA DE PTN TARDIA CÉLULA TRANSFORMADA LESÃO MALIGNA

46 HPV - ESTUDOS DE COORTE CONCLUSÕES Os HPV oncogênicos estão presentes em cerca de 85% das lesões de baixo grau. O HPV 16 variante desencadeia maior persistência de infecção quando comparado ao HPV 16 Lesões de Alto Grau. HPV é necessário p/ o desenvolvimento e persistência das CIN. A infecção por HPV não confere imunidade contra nova infecção (mesmo tipo ou tipo diferente).

47 Tempo de persistência da infecção por HPV de altorisco é de 8 meses. Para o HPV 16 é o dobro do tempo. Dos mais de 35 tipos de HPV que acometem o trato genital inferior, 10 (16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58 e 59) estão relacionados c/ o câncer cervical, c/ RR > 30. Desaparecimento do HPV prediz a regressão das CIN. A infecção por HPV precede em anos o surgimento do câncer cervical. Bosch, FX, 2001; Cox, JT, 2001; Castellsagué X, 2001

49 Segundo a OMS, cerca de meio milhão de mulheres desenvolvem Câncer cervical por ano, em todo o mundo. Destas, mais de morrerão da deste Câncer prevenível.

50 MORTALIDADE NO BRASIL 6,00 Taxa (bruta e padronizada) de Mortalidade por Câncer de Colo de Útero ,00 4,00 taxas 3,00 2,00 1,00 0, Anos Taxa Bruta Taxa Padronizada(1) Taxa Padronizada(2)

51 Distribuição do número médio de óbitos por câncer do colo do útero, conforme a faixa etária, para o período compreendido entre 1996 e Número médio de óbitos a 14 anos 15 a 24 anos 25 a 34 anos 35 a 44 anos 45 a 54 anos 55 a 64 anos 65 a 74 anos 75 anos e mais Faixa Etária

52 Incidences rates for Cervical Cancer per women By regions 1999 (estimates ) North 43,86 Northeast 33,14 Middle west 30,34 Southeast 18,23 South 26,72

53 ATUALIDADE 1- A maioria dos casos de Câncer Cervical apresenta seqüência gênica do HPV, de onde hoje se diz não existir CC sem HPV. 2- Todos os Programas de Prevenção de CC são funmentados no Teste de Papanicolaou, que é o único projeto efetivamente testado e aprovado. 3- Há diferentes métodos para o Teste de Papanicolaou, sendo que o convencional ainda é o mais usado. A Citologia em Meio Líquido vem assumindo cada vez este papel, agora em associação com a CH. EFM-SBC

54 EDUCAÇÃO SEXUAL DOMÉSTICA E NAS ESCOLAS CONSCIENTIZAÇÃO POPULACIONAL RELAÇÃO HPV E CÂNCER IMPORTÂNCIA DA PREVENÇÃO MANUTENÇÃO E PERIODICIDADE DO PAPANICOLAOU VACINAÇÃO COMO PREVENÇÃO PRIMÁRIA DEVE HAVER UM ESFORÇO CONJUNTO NA ESTRATÉGIA DA PREVENÇÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA DO CA CERVICAL

55 Qual a real eficácia a longo prazo Deve ser aplicado dose de reforço Será necessário a inclusão de outros tipos de HPV na vacina Quais os benefícios de vacinar mulheres adultas Porque não vacinar também homens Qual o impacto sócio-econômico ( aceitação e custo atual )

57 MUITO OBRIGADO!

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