MANIFESTAÇÕES ESTOMATOLÓGICAS E SISTÊMICAS DO HPV

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1 Universidade Federal da Bahia Faculdade de Odontologia Disciplina: TCC II Menassuane Correia Viana MANIFESTAÇÕES ESTOMATOLÓGICAS E SISTÊMICAS DO HPV Orientador: Prof. Dr. Antonio Fernando Pereira Falcão Salvador,

2 Universidade Federal da Bahia Faculdade de Odontologia Disciplina: TCC II Menassuane Correia Viana MANIFESTAÇÕES ESTOMATOLÓGICAS E SISTÊMICAS DO HPV Orientador: Prof. Dr. Antonio Fernando Pereira Falcão Trabalho apresentado à disciplina de TCC 2 como parte dos requisitos de conclusão da disciplina e do curso de graduação em odontologia da Universidade Federal da Bahia. Salvador,

3 Sumário Agradecimentos...4 Resumo...5 Abstract...6 Introdução...7 Objetivo e Metodologia...9 Revisão de Literatura...10 Discussão...13 Considerações Finais...15 Referências Bibliográficas

4 Agradecimentos Agradeço especialmente a meus pais Leo e Teresinha por todo amor incondicional, por fazerem dos meus sonhos os seus, por batalharem comigo e me apoiarem nessa conquista, desde o vestibular até a conclusão da minha graduação em odontologia e por sempre priorizarem a minha vida colocando suas vidas em segundo plano. Agradeço a todos os meus familiares que acreditaram no meu sonho e me apoiaram, agradeço especialmente ao meu grande mestre e amigo Professor Falcão pela excelente orientação, disponibilidade de tempo, pelos conselhos, ensinamentos, preocupação com meus problemas pessoais, além de um excelentíssimo mestre tenho no mesmo uma grande admiração como pessoa. Agradeço a todos os componentes da minha turma de , também conhecida como obturassamba``, por fazerem desses 5 anos os melhores desses meus 24 anos de vida, e não tenho dúvidas de que sem essa turma esses 5 anos seriam totalmente diferentes, agradeço também a todos os meus amigos da FOUFBA e a todos os meus outros mestres por fazerem parte dessa etapa em minha vida. Enfim agradeço a todos que me apoiaram, pois a crença de todos foi de fundamental nessa conquista, e aos que não acreditaram no meu potencial e nos meus sonhos, pois isso também foi de fundamental importância para me dar força na conquista dos meus objetivos. 4

5 Resumo O Papiloma Vírus (VPH) é um ADN Vírus do grupo dos papovavirus, que é altamente transmissível sexualmente, sendo freqüente na região ano-genital e raro na mucosa oral. Essa classe viral é considerada agente infeccioso natural responsável pelo desenvolvimento de verrugas em diferentes grupos de mamíferos, inclusive no homem. Essa classe viral pertence a um grupo heterogeneo de DNA vírus, que infecta a pele e mucosas de vários locais do corpo humano. Esta revisão de literatura tem como objetivo salientar as manifestações estomatologicas e sistêmicas do HPV. O papilomavírus humano tem etiologia bem estabelecido para o câncer cervical. Esse vírus de DNA infecta primariamente o epitélio e pode induzir lesões benignas ou malignas na pele e na mucosa. Palavras-chave: Papilomavirus Humano, HPV, Câncer de colo de útero, manifestações horais do HPV. 5

6 Abstract The Papilloma Virus (HPV) is a DNA virus of the papovavirus group, which is highly sexually transmitted infection, is common in the anogenital region and rare in an oral mucosa. This class of virus is considered viral infectious agent responsible for the natural development of warts in different groups mammals, including man. The human papillomavirus belongs to a heterogeneous group of DNA virus that infect the skin and mucous membranes of various sites of the human body. This literature review aims to highlight the Stomatological and systemic manifestations of HPV. Human papillomavirus is a well-established etiological factor for cervical cancer. This DNA virus primarily infects the epithelium and can induce benign or malignant lesions of the skin and mucosa. Key Words: Human Papilomavirus, HPV, Cancer of the cervix, Oral manifestations of HPV 6

7 Introdução Lesões verrucosas e papilomatosas que comprometem a pele são descritas desde a Grécia antiga. No começo do século XX, iniciaram-se as pesquisas sobre o papilomavirus (PV). Em 1933, o PV foi isolado como o possível agente etiológico de verrugas em coelhos. Desde então, Em 1935, Rous descreveu que as verrugas em coelhos apresentavam potencial para transformação maligna. Strauss et al., por meio da microscopia eletrônica, relataram, em 1949, a primeira observação de partículas de PV em verrugas humanas. Em 1950, foi descoberto o potencial carcinogenico dos papilomavirus humanos (HPV) em pacientes com epidermodisplasia verruciforme. A estrutura do genoma viral só foi desvendada em 1963 por Crawford & Crawford. Porem, nos anos subseqüentes, pesquisas sobre HPV foram desestimuladas pela impossibilidade de um sistema de cultura de tecidos e pela aparente natureza benigna das verrugas humanas. Na década de 1970, começou a surgir um gradual interesse pelo vírus. Nessa época, pesquisadores descreveram a diversidade dessa classe viral e Zur Hausen propôs a hipótese de que os HPVs participavam da etiologia dos cânceres de colo uterino. No inicio dos anos 1980, houve um rápido crescimento das pesquisas, os HPVs 16 e 18 foram identificados e sua relação com o câncer cervical foi estabelecida. Em 1987, o primeiro estudo epidemiológico sobre HPV e câncer cervical foi publicado. A partir de então, vários estudos moleculares e epidemiológicos confirmam que a infeccao cervical por certos tipos de HPVs e um evento precursor na gênese da neoplasia de colo uterino (1). Não se conhece claramente, ainda, o processo de transmissão deste vírus para a mucosa oral. Admite-se que possa ocorrer durante o parto vaginal, ou através da auto inoculação e da prática de sexo oral. Classicamente, a infecção pelo HPV pode ser dividida em três formas distintas: clinica, subclínica e latente. A infecção clínica é facilmente detectada como uma verruga (2). A forma subclínica e a mais frequente no colo do útero, correspondendo a 80% dos casos, e diagnosticada com o uso do colposcopio, após o uso de ácido acético a 5%. No diagnóstico do HPV, a biopsia permite o estudo anatomopatológico de amostra representativa da lesão, para confirmar e graduar a mesma, não sendo capaz de identificar o HPV e nem o tipo do HPV, o que se obtêm apenas pelas técnicas de biologia molecular (2). O Papiloma Vírus é um DNA Virus do grupo dos papovavirus, que é altamente transmissível sexualmente, sendo freqüente na região ano-genital e raro na mucosa oral (3). 7

8 Dos mais de 100 tipos de Papilomavirus humano (HPV) descritos, cerca de 40 são sexualmente transmissíveis e provocam a doença sexualmente transmissível mais frequente na atualidade (4). Quanto aos fatores de risco relacionados à infecção por HPV, o número de parceiros sexuais demonstra ser o mais importante. No entanto, outros fatores são considerados para o câncer da cérvice uterino: alta paridade, uso prolongado de contraceptivos orais e tabagismo. Dessa forma, é necessário esclarecer a população sobre as formas de transmissão, diagnóstico, tratamento e formas de prevenção das infecções ocasionadas pelo HPV (5). 8

9 Objetivo Realizar um estudo através de uma revisão de literatura sobre o HPV, destacando os aspectos clínicos característicos desta infecção viral. Materiais e Métodos Método utilizado foi a busca e revisão da literatura de múltiplos estudos acerca do tema. Critério de inclusão dos artigos foi a busca de estudos que tratam especificamente do tema nas bases de dados Scielo, Portal Periódicos CAPES, Lilacs no período de

10 Revisão de Literatura Os papilomavírus humanos (HPV) são vírus pertencentes ao gênero papilomaviridae, família papovaviridae e possuem uma dupla cadeia de DNA circular com aproximadamente oito mil pares de bases. São vírus pequenos, não envelopados e o genoma possui seus genes codificados. O capsídeo é icosaédrico com um diâmetro de 50nμ a 60nμ, não revestido por um envelope lipídico, possui 72 capsômeros e determinantes antigênicas espéciesespecíficas na superfície externa e internamente. Papilomavírus humano é um vírus que tem a pele e mucosa como principais sítios de infecção. Associa-se freqüentemente com neoplasias benignas e malignas de cavidade oral, sendo, destas últimas, o carcinoma espinocelular o mais comum. O HPV é incapaz de penetrar através de epitélio escamoso intacto. Infecta, in-vivo, a camada celular basal da pele ou mucosa mitoticamente ativa, por meio de micro abrasões ou feridas no epitélio (6). A infecção pelo HPV é basicamente de forma sexual. Como tal, tanto os homens como as mulheres estão envolvidos na cadeia epidemiológica da infecção e são capazes, ao mesmo tempo, de serem portadores assintomáticos, transmissores e vítimas da infecção pelo HPV. Neste sentido, os fatores de risco estão claramente associados com o comportamento sexual do indivíduo. Os mais importantes são: idade precoce no início das primeiras relações sexuais, número elevado de parceiros sexuais ao longo da vida e contatos sexuais com indivíduos de alto risco (no caso dos homens, contato freqüente com as mulheres que praticam prostituição; já no caso das mulheres, relação com homens com múltiplas parceiras sexuais). A infecção viral pode gerar lesões clínicas de forma localizada, subclínica ou latente. De uma maneira geral, o HPV segue o ciclo produtivo viral clássico: adsorção, penetração, transcrição, tradução, replicação do DNA e maturação. Mas, em alguns casos, esse processo não chega a acontecer completamente, uma vez que o vírus pode integrar-se ao genoma das células hospedeiras e induzir à carcinogênese das mesmas. Nas lesões benignas, o vírus está na forma circular, chamada epissomal, não integrado ao genoma da célula hospedeira, e em grande número de cópias. Nas lesões malignas, apresenta-se na forma integrada ao genoma da célula hospedeira. Os tipos virais de alto e baixo risco de malignidade se diferenciam de acordo com a capacidade de transformação das oncoproteínas codificadas pelos genes E6 e E7. As oncoproteínas E6 e E7 se ligam, respectivamente, às proteínas p53 e prb, reguladoras do ciclo celular, consideradas supressoras do câncer. Este fenômeno causa o desbloqueio do ciclo celular e instabilidade genética, o que provoca alterações genéticas adicionais que levam ao câncer por impedirem a apoptose, causando 10

11 o fenômeno de imortalização celular. Este processo é encontrado somente nos vírus de alto risco, não sendo observados nos de baixo risco (7). O HPV também foi identificado como agente etiológico de alguns carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço. A infecção pelo HPV pode agir sinergicamente com agentes carcinogênicos, como tabaco e álcool, que, por sua potencia e freqüência, tem ação oncogênica comprovada sobre o epitélio oral, o que dificulta ainda mais o estudo sobre a ação do HPV. São vários os métodos de biologia molecular utilizados atualmente para a detecção do HPV, que podem ser classificados de acordo com sua sensibilidade. Entre as técnicas utilizadas temos a reação em cadeia da polimerase (PCR), que pode identificar tipos específicos de HPV com o uso de iniciadores específicos ou posterior digestão por enzimas de restrição; a analise por PCR em tempo real para quantificar a carga viral; a hibridização in situ, que permite também a identificação da presença e a tipagem com o uso de sondas especificas; a detecção de anticorpos dirigidos contra epitopos do HPV; e a detecção imunohistoquimica de biomarcadores substitutos (p. ex., a proteína p16). A PCR tem a vantagem de sensibilidade com a capacidade de detectar pelo menos uma copia do genoma viral por célula. O uso de hibridização in situ e de imunohistoquimica oferecem vantagens em termos de acesso, custo e tempo de trabalho. Vários estudos tem comparado as técnicas na tentativa de otimizar a detecção do HPV (8). Historicamente, os HPVs são agrupados de acordo com o seu tropismo tecidual por determinados tipos de epitélio e com a localização onde foram inicialmente isolados. Com base nessas características, destacam-se três grupos de HPV: cutâneos, mucosos e associados à EV (Epidermodisplasia Verruciforme). Os HPVs mucosos são subdivididos em: de baixo e de alto risco, dependendo de seu potencial oncogenico. Todos os tipos de HPV possuem tropismo por células do epitélio escamoso estratificado, mas há variações de afinidade com diferentes sítios anatômicos. Por exemplo, o HPV-1 e um tipo cutâneo com elevada taxa de replicação em epitélio queratinizado da região palmoplantar. O HPV 16 e um tipo mucoso, com preferência por áreas genitais, e o HPV 11, também mucoso, se replica no epitélio genital e laríngeo. Essa classificação não e totalmente correta, pois tipos genitais de HPV podem ser detectados na pele e o contrario também e possível (1). O papilomavírus na mucosa oral normal deve ser investigado através de estudos sobre a história natural da infecção do HPV na cavidade oral. A prevalência do papilomavírus na mucosa oral normal é controversa. A prevalência do HPV na cavidade oral e na orofaringe é incerta. Estudos têm demonstrado resultados duvidosos, com avaliação de pequeno número de pacientes e identificação de alguns dos muitos tipos de HPV que são 11

12 encontrados em lesões de mucosa. Mais de 100 tipos de HPV foram identificados até o presente. Desses, 25 tipos foram associados às lesões orais (HPV-1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 11, 13, 16, 18, 31, 32, 33, 35, 40, 45, 52, 55, 57, 58, 59, 69, 72 e 73) (9). Papilomavirus Humano X Neoplasia Cervical A International Agency for Research on Cancer (IARC), em 1995, conduziu um estudo multicêntrico de casos e controles com 2 mil casos de câncer cervical e 2 mil controles. A análise mostrou uma forte associação entre câncer cervical e a presença de qualquer tipo de HPV. A aquisição da infecção cervical pelo HPV é o principal precursor de uma série de eventos que leva ao câncer cervical e tem sido exaustivamente documentado por estudos epidemiológicos e experimentais durante os últimos 15 anos. Apenas a infecção pelo HPV não é capaz de levar a uma transformação maligna, sendo que a história natural das mulheres com diagnóstico de lesões precursoras de baixo grau é caracterizada por regressão espontânea, e apenas pequena percentagem persiste e evolui para câncer. Estudos epidemiológicos indicam consistentemente que o risco da aquisição é fortemente influenciado por número de parceiros sexuais, idade em que ocorre a primeira relação sexual e comportamento sexual dos parceiros masculinos (10). Mulheres com lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau e câncer cervical geralmente possuem infecção por HPVs oncogênicos 60. Aproximadamente 70% dos cânceres cervicais são causados pelo HPV16 ou e 90% das verrugas vulvares são causadas pelos HPVs tipo 6 ou 11 (10). Historicamente, a associação do vírus HPV com o câncer de colo de útero começou em 1949, quando o patologista George Papanicolau introduziu o exame mais difundido no mundo para detectar a doença: o exame Papanicolaou1. Esse exame permitiu identificar mulheres com alterações celulares pré-maligna, possibilitando observar uma associação da atividade sexual com o desenvolvimento do câncer de colo de útero (11). O reconhecimento que o vírus HPV é o principal fator etiológico da neoplasia do colo de útero iniciou na década de 70, mas, as primeiras observações que associava as lesões verrugosas cutâneas ou mucosas com um agente infeccioso tiveram início na década de 20 (11). 12

13 Discussão O papilomavírus humano (HPV) é um fator etiológico bem estabelecido para o câncer cervical. Esse vírus de DNA infecta primariamente o epitélio e pode induzir lesões benignas ou malignas na pele e na mucosa. Alguns HPVs são considerados de alto risco, responsáveis pela progressão das lesões precursoras até câncer cervical. A infecção genital pelo HPV é comum em mulheres jovens e geralmente é transitória. Uma pequena proporção de mulheres infectadas desenvolve câncer cervical, implicando o envolvimento de fatores ambientais e fatores genéticos na carcinogênese. (10) A incidência do HPV em adolescentes foi demonstrada, revelando taxa de 27%; destas, 28,5% apresentaram na genotipagem molecular material genético viral de alto risco oncogênico (12). Um estudo de CIRINO APUD LONGATTO FILHO, et al 2003 aponta para uma alta vulnerabilidade das adolescentes ao HPV e atribuem esta vulnerabilidade à maior exposição da zona de transformação da cérvice (junção escamocolunar, JEC) durante a adolescência do que na vida adulta. É nesta zona que as células colunares podem sofrer metaplasia escamosa, sendo mais suscetível à infecção por agentes patogênicos de transmissão sexual, como o HPV, e é a área a partir da qual se origina a maior parte das lesões precursoras e carcinomas cervicais. Além disso, uma menor produção de muco cervical própria da fase de adolescência - muco este que pode atuar como uma barreira protetora contra agentes infecciosos, associada a uma maior área de ectopia cervical - é um fator biológico de risco para a infecção pelo HPV em adolescentes. A infecção do papilomavirus humano (HPV) e uma das mais frequentes doenças sexualmente transmissíveis em todo o mundo. A relação entre o HPV genital e oral permanece incerta, assim como o seu papel na carcinogênese oral. (2). Segundo Reis et al, 2010 a transmissão sexual é considerada como a principal forma de transmissão do vírus, incluindo o sexo anal e oral, possuindo relação direta com o número de parceiros sexuais. Nesse contexto, podemos enfatizá-la como principal forma de transmissão. Em uma pesquisa sobre HPV em carcinomas orais Foram analisadas 40 amostras provenientes da citologia esfoliativa, 29 (72,5%) mostraram-se negativas para presença de HPV-DNA de baixo e de alto risco; nove (22,5%) foram positivas para o HPV-DNA de baixo e de alto risco; uma (2,5%) foi positiva apenas para o HPV de baixo risco; e também uma (2,5%) foi positiva apenas para o HPV de alto risco (13). As infecções pelo HPV geralmente são adquiridas nos primeiros anos de vida sexual ativa e o risco é proporcional ao número de parceiros, entretanto, a maioria dessas infecções é transitória em mulheres jovens. As lesões intraepiteliais por HPV podem curar sem tratamento, mas a taxa de cura varia de acordo com a gravidade da lesão. A eficácia das vacinas contra o HPV16 e 13

14 18 já foi demonstrada em ensaios clínicos e metanálises, e essas são recomendadas para mulheres de 13 a 26 anos. (10). Existem dois tipos de vacina, a bivalente, que determina imunidade contra os tipos oncogênicos 16 e 18, os mais relacionados com os carcinomas anogenitais e da orofaringe, a quadrivalente, que além desses, imuniza contra os tipos 6 e 11, que provocam as verrugas anogenitais. Estão mais indicadas para mulheres dos 10 aos 25 anos, antes do início da vida sexual ou naquelas que não tiveram contato com os tipos virais envolvidos. As vacinas não têm efeito em quem já possui lesões provocadas pelos tipos virais imunizáveis. Podem ser usadas nas imunodeprimidas por qualquer causa, naquelas que estão amamentando, mas são contraindicadas durante a gravidez. (4). A implementação das vacinas inclui educar o público geral sobre HPV, diminuir o estigma da infecção e ganhar confiabilidade para vacinar adolescentes para uma DST, antes da sua iniciação sexual. Do ponto de vista ético, a vacinação universal estaria recomendada, mas não poderia ser obrigatória, e deveria incluir meninas de anos durante seus programas de vacinação global. (14). O tratamento das verrugas anogenitais na infância e um desafio terapêutico. Os tratamentos convencionais geralmente são dolorosos e necessitam de anestesia geral. O imiquimode, um imunomodulador tópico, constitui uma alternativa terapêutica (15). 14

15 Considerações Finais É de grande importância o conhecimento do CD a respeito das manifestações orais do HPV, para realização do encaminhamento do paciente mais rápido possível, pois um diagnóstico realizado no início do processo diminui chances de transformação/desenvolvimento oncogênico da lesão. 15

16 Referências Bibliográficas: 1. LETO, Maria das Graças Pereira et al. Infecção pelo papilomavírus humano: etiopatogenia, biologia molecular e manifestações clínicas. An. Bras. Dermatol. Rio de Janeiro, v. 86, n. 2, Apr CASTRO, Therezita M. Peixoto Patury Galvão et al. Detecção de HPV na mucosa oral e genital pela técnica PCR em mulheres com diagnóstico histopatológico positivo para HPV genital. Rev. Bras. Otorrinolaringol. São Paulo, v. 75, n. 2, Apr CASTRO, Therezita M. Peixoto Patury Galvão et al. Manifestações orais associada ao papiloma vírus humano (HPV) conceitos atuais: revisão bibliográfica. Rev. Bras. Otorrinolaringol. vol.70 no.4 São Paulo July/Aug NADAL, Sidney Roberto; MANZIONE, Carmen Ruth. Vacina contra o papilomavirus humano. O que é preciso saber? Rev bras. colo-proctol. Rio de Janeiro, v. 30, n. 2, June REIS, Angela Adamski da Silva et al. Papilomavírus humano e saúde pública: prevenção ao carcinoma de cérvice uterina. Ciênc. saúde coletiva, Rio de Janeiro, v. 15, supl. 1, June ESQUENAZI, David et al. A frequência do HPV na mucosa oral normal de indivíduos sadios por meio da PCR. Braz. j. otorhinolaryngol. (Impr.), São Paulo, v. 76, n. 1, Feb TRISTAO, Willys et al. Estudo epidemiológico do HPV na mucosa oral por meio de PCR. Braz. j. otorhinolaryngol. São Paulo, v. 78, n. 4, Aug FERRARO, Cíntia Tereza Lima et al. Infecção oral pelo HPV e lesões epiteliais proliferativas associadas. J. Bras. Patol. Med. Lab., Rio de Janeiro, v. 47, n. 4, Aug CASTRO, Therezita Peixoto Patury Galvão; BUSSOLOTI FILHO, Ivo. Prevalência do papilomavírus humano (HPV) na cavidade oral e na orofaringe. Rev. Bras. Otorrinolaringol. São Paulo, v. 72, n. 2, Apr

17 10. ROSA, Maria Inês da et al. Papilomavírus humano e neoplasia cervical. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 25, n. 5, May NAKAGAWA, Janete Tamani Tomiyoshi; SCHIRMER, Janine; BARBIERI, Márcia. Vírus HPV e câncer de colo de útero. Rev. bras. enferm. Brasília, v. 63, n. 2, Apr CIRINO, Ferla Maria Simas Bastos; NICHIATA, Lúcia Yasuko Izumi; BORGES, Ana Luiza Vilela. Conhecimento, atitude e práticas na prevenção do câncer de colo uterino e hpv em adolescentes. Esc. Anna Nery, Rio de Janeiro, v. 14, n. 1, Mar VIDAL, Aurora Karla de Lacerda et al. HPV detection in oral carcinomas. J. Bras. Patol. Med. Lab., Rio de Janeiro, v. 40, n. 1, Feb DERCHAIN, Sophie Françoise Mauricette; SARIAN, Luis Otávio Zanatta. Vacinas profiláticas para o HPV. Rev. Bras. Ginecol. Obstet., Rio de Janeiro, v. 29, n. 6, June BRANDT, Hebert Roberto Clivati et al. Tratamento do papiloma vírus humano na infância com creme de imiquimode a 5%. An. Bras. Dermatol. Rio de Janeiro, v. 85, n. 4, Aug