Luana Carmem Lino Gomes Priscila Ferreira Torres

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ODONTOLOGIA MESTRADO EM ODONTOLOGIA DISCIPLINA: TECNOLOGIA APLICADA À ODONTOLOGIA PROFESSORAS: PROFªDRªCARMEM DOLORES VILARINHO SOARES DE MOURA PROFªDRªCARMEN MILENA RODRIGUES SIQUEIRA CARVALHO Luana Carmem Lino Gomes Priscila Ferreira Torres

2 Câncer de boca Epidemiologia Fatores de risco Características clínicas HPV Classificação Mecanismo de infecção Mecanismo de ação Associação com CCEO

3 Câncer de Boca Introdução CÂNCER DE BOCA Câncer de lábio Cavidade bucal Língua Assoalho de boca Palato duro Mucosa jugal Lábio INCA, 2012

4 Câncer de Boca Introdução As neoplasias que envolvem a cavidade oral representam de 2-3% de todas as malignidades. Lee et al., 2010;

5 Câncer de Boca Introdução Carcinoma oral de células escamosas Neoplasia maligna mais comum (90%) Fatores de risco: tabagismo, etilismo, radiação, irritantes crônicos e vírus Luo et al., 2007

6 Epidemiologia do câncer de boca Aumenta com a idade; Mais comum em homens que mulheres Rosenquist et al., 2007; Pereira et al., 2010; Imagem: google imagem

7 Epidemiologia do câncer de boca Segundo o INCA a estimativa de novos casos de câncer de boca em 2012 é de : o pessoas, o homens o mulheres O número de mortes em 2009 foi de 6.510, sendo homens e mulheres.

8 Epidemiologia do câncer de boca WHO, 1995

9 Características clínicas do câncer de boca Fatores de risco Álcool Tabagismo Radiação Irritantes crônicos Pereira et al., 2010; Imagem: google imagem

10 Câncer de Boca Alguns pacientes desenvolvem esta neoplasia sem exposição a esses fatores de risco, fato que sugere o envolvimento de outros fatores etiológicos, tais como agentes virais como o papilomavírus humano de alto risco. Herrero et al., 2003; Luo et al., 2007.

11 Características clínicas do câncer de boca Lesões pré-cancerígenas Hunter et al., 2006; Imagem: google imagem

12 Características clínicas do câncer de boca Lesões pré-cancerígenas Hunter et al., 2006; Imagem: google imagem

13 Características clínicas do câncer de boca O Carcinoma de células escamosas bucal tem uma apresentação clínica variada o Exofítica o Endofítica o Leucoplásica o Eritoplásica o Eritroleucoplásica Neville, 2008

14 Características clínicas do câncer de boca Localização o A língua (lateral e posterior) e os lábios o 47% e 18% respectivamente Lee et al., 2010; Rosenquist et al., 2007; Tinoco et al, 2004

15 Características clínicas do câncer de boca Metástases O carcinoma do lábio inferior e assoalho da boca nodos submentonianos Regiões posteriores da boca jugular superior e nodos digastricos Neville, 2008

16 Características clínicas do câncer de boca Metástases A metástase não ocorre no estágio inicial do Carcinoma bucal; 21% dos pacientes possuem metástase no momento do diagnóstico Neville, 2008

17 Características clínicas do câncer de boca Estadiamento O tamanho do tumor e a extensão da disseminação metastática do CCEO são os melhores indicadores do prognóstico do paciente. 1. T = tamanho do tumor primário, em cm. 2. N = envolvimento de linfonodos locais 3. M = metástase distantes Neville, 2008

18 TNM - Classificação Clínica As seguintes definições gerais são utilizadas: T - Tumor Primário TX O tumor primário não pode ser avaliado. T0 Não há evidência de tumor primário. Tis Carcinoma in situ T1, T2, T3, T4 Tamanho crescente e/ou extensão local do tumor primário. N - Linfonodos Regionais NX Os linfonodos regionais não podem ser avaliados. N0 Ausência de metástase em linfonodos regionais. N1, N2, N3 Comprometimento crescente dos linfonodos regionais Nota: A extensão direta do tumor primário para o linfonodo é classificada como metástase linfonodal. Metástase em qualquer linfonodo que não seja regional é classificada como metástase à distância. M - Metástase à Distância MX A presença de metástase à distância não pode ser avaliada. M0 Ausência de metástase à distância M1 Metástase à distância INCA

19 Características clínicas do câncer de boca Tratamento Carcinomas do vermelhão do lábio excisão cirúrgica Carcinomas intra orais são guiados pelo estágio clínico da lesão radioterapia e cirurgia Neville, 2008

20 Características clínicas do câncer de boca ESTÁGIO CLASSIFICAÇÃO TNM TAXA DE SOBREVIVÊNCIA DE 5 ANOS ESTÁGIO I T1 N0 M0 85% ESTÁGIO II T2 N0 M0 66% ESTÁGIO III T3 N0 M0 ou T1, T2 ou T3, N1 M0 ESTÁGIO IV Qualquer lesão T4, ou qualquer lesão N2 ou N3, qualquer lesão M1 41% 9%

21 Características clínicas do câncer de boca Prognóstico Perfil do portador Metástase Pacientes portadores de tumores HPV positivos Venturi et al., 2004

22 Características clínicas do câncer de boca Prognóstico HPV 16 Causa menos alterações na proteína p53 Integridade do genoma celular Células mais sensíveis aos tratamentos Venturi et al., 2004

23 Características clínicas do câncer de boca Diagnóstico correto Diagnóstico precoce Prognóstico favorável

24 HPV- morfologia Família papoviridae 55 nm de diâmetro Não possui envelope lipoproteico Icosaédrico Epiteliotrópico Infecta as céls. da camada basal composta por epitélio escamoso Luo e Liu, 2007; Saini et al., 2010; Imagem: google imagem

25 Histórico do HPV Celsius, 1961 já indicava a eliminação de verrugas palmares, plantares e genitais com a aplicação de cinzas de borras de vinho J. W. Beard em 1935 observaram que os tumores nos coelhos causados por vírus, podiam progredir para carcinomas escamosos. Em 1933 Richard E. Shope, do instituto Rockefeller,em Princepton, Nova Jersey, descobriu a transmissão dos papilomas Camara et al., 2003

26 Histórico do HPV Walboomers, na década de 90 confirmou as descobertas de Harald Zur Hausen Syrjanen em 1983 associaram alterações celulares encontradas no câncer de cérvice uterina às mesmas encontradas em lesões malignas e pré malignas orais, sugerindo o envolvimento do HPV ao câncer bucal. O virologista alemão Harald Zur Hausen na década de 70 sugeriu que o fator etiológico do câncer de colo uterino seria o HPV Camara et al., 2003

27 HPV subtipos virais CARCINOGÊNICOS PROVAVELMENTE CARCINOGÊNICOS IARC, 1997

28 HPV Classificação Em relação ao risco: Baixo Alto 6 e e 18 Syrjanen, 2003

29 HPV Classificação o Observação: o HPV 16 é o mais encontrado em lesões de carcinoma epidermóide oral Syrjanen, 2003

30 HPV subtipos virais Kumaraswamy KL, Vidhya M. Human papilloma virus and oral infections: an update. J Cancer. Res Ther Apr-Jun;7(2):120-7.

31 O objetivo deste estudo foi determinar a nível mundial prevalência e distribuição do tipo de HPV em biópsias de CCECP por uso de uma revisão sistemática de estudos publicados.

32 Resultados Kreimer AR, Clifford GM, Boyle Peter, et. a. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14:

33 Resultados Kreimer AR, Clifford GM, Boyle Peter, et. a. Human papillomavirus types in head and neck worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: squamous cell carcinomas

34 Kreimer AR, Clifford GM, Boyle Peter, et. a. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: Conclusão Além de HPV16 e HPV18, outros HPVs oncogênicos são raramente detectados em CECP. Pequeno tamanho da amostra e viés de publicação interfere na avaliação da prevalência do HPV.

35 Detecção do HPV Citologia Biopsia Métodos de detecção do DNA do HPV nas lesões Especificidade Sensibilidade Castro e Filho, 2006

36 SENSIBILIDADE Métodos de detecção do DNA do HPV PCR Hibridização southern blot, dot blot e hibridização dot reversa < 1 cópia de DNA viral /célula 1 a 10 cópias DNA viral /célula Imunohistoquímica e hibridização in situ > 10 cópias de DNA viral /célula Castro e Filho, 2006

37 Infecção do HPV Infecção Penetra nas células superficiais Céls basais e parabasais Replicação do DNA viral Expressão de proteínas precoce Os vírus são replicados no núcleo de cels infectadas

38 Infecção do HPV Um vírus de alto risco tornar-se integrado ao genoma do hospedeiro onde participa da oncogênese. Após integração, dois genes virais E6 e E7, são expressos. Codificam oncoproteínas Perda do controle sobre o ciclo celular

39 Transmissão do HPV Contato direto com órgãos sexuais Relações anais Sexo oral Transmissão vertical Rosa et al., 2009

40 Mecanismo de Ação GENOMA VIRAL O genoma, o HPV, pode ser dividido em três partes: uma região longa de controle (LCR), a região que se expressa precocemente (E - early) e a região que se expressa tardiamente (L - late). Kumaraswamy e Vidhya, 2011

41 Mecanismo de Ação A região E é expressa logo após a infecção Replicação do DNA viral Controle da transcrição Maturação do vírus Alteração da matriz intracelular Proliferação celular Transformação celular GENOMA VIRAL Oliveira et al, 2003;Kumaraswamy e Vidhya, 2011

42 Mecanismo de Ação A região L codifica proteínas do capsídeo viral e é expressa em estágios posteriores e é dividida em L1 e L2 GENOMA VIRAL Oliveira et al, 2003;Kumaraswamy e Vidhya, 2011

43 Mecanismo de Ação A sequência localizada entre o fim de L1 e o começo de E6 é denominada região longa de controle (LCR) GENOMA VIRAL Região não codante (NCR) Responsável pela transcrição e replicação viral Oliveira et al, 2003;Kumaraswamy e Vidhya, 2011

44 Mecanismo de Ação Carcinogênese HPV E6 e E7 TP53 e PRb Alteraram os ceratinócitos primários humanos Deterioração do ciclo celular regulador Crescimento excessivo das células Machado et al., 2010; Gillison et al., 2000; Saini et al., 2010.

45 Mecanismo de Ação Imagem: google imagem

46 Perfil do Portador do HPV A infecção pelo vírus não é suficiente para causar transformações malignas; Estudos realizados comprovam uma maior infecção pelo HPV em mulheres soropositivas, Sistema imunológico seria um fator permissivo para a infecção. Rosa et al, 2005

47 Perfil do Portador do HPV Alguns estudos apontam como fatores de risco para aquisição do vírus: O número de parceiros sexuais, Idade que ocorre a primeira relação sexual O comportamento dos parceiros Idade do parceiro Rosa et al, 2009; Baseman et al, 2005;Tinoco et al, 2004

48 Perfil do Portador do HPV Idade do início da atividade sexual Atividade sexual HPV > Idade Menor risco Tinoco et al, 2004; Baseman et al, 2005

49 Mudança no perfil de portadores de carcinoma epidermóide oral Pereira et al, 2007

50 Mudança no perfil de portadores de carcinoma epidermóide oral. Ligação com vírus oncogênicos

51 Câncer de boca e HPV HPV Colo uterino Anogenital HPV? Carcinoma oral de células escamosas

52 Câncer de boca e HPV Carcinomas orais Alterações citopáticas do HPV Lesões précancerígenas e carcinomas de cérvice uterina Xavier et al., 2005

53 Câncer de boca e HPV o Semelhanças na morfologia e suscetibilidade a exposição ao HPV entre os tecidos envolvidos no câncer de boca e câncer de colo do útero. Lee et al., 2010;Rosenquist et al., 2007; Tinoco et al

54 Câncer de boca e HPV-controvérsias Carcinoma oral HPV de células escamosas Diversos tipos virais de HPV em mucosa oral normal, em uma incidência, oscilando entre 0% e 80%. Oliveira et al, 2003

55 Câncer de boca e HPV Outro importante ponto seria a coexistência de outros dois fatores comprovadamente carcinogênicos: o álcool e o fumo; o que dificulta o estabelecimento da relação entre HPV e carcinogênese oral. Porém as lesões causadas pelo álcool e pelo tabaco são geneticamente e histologicamente diferentes das causadas pelo vírus, o que corrobora com a associação positiva entre HPV e câncer oral. Oliveira et al., 2003

56 Câncer de boca e HPV A comprovação de que os vírus alteram os ceratinócitos orais in vitro e a elucidação do papel das proteínas E6 e E 7 dos HPVs de alto risco, levam cada dia a crer que vírus associam-se ao processo carcinogênico oral, já que induzem à transformação celular. Baseman et al., 2005

57 O principal objetivo desta revisão sistemática foi calcular as estimativas combinadas da razão de chances (OR) para a associação de HPV com CEB e DOPM (casos), quando comparado com mucosa oral saudável (controles).

58 Resultados Florest Plot da prevalência do papilomavírus humano (HPV) em carcinoma oral de células escamosas (CEB). Syrjanen, et. al. 2011

59 Resultados Syrjanen, et. al. 2011

60 Conclusão Os resultados desta meta-análise mostraram uma forte associação entre o HPV e CEB. Existe a carência de estudos de coorte prospectivos que possam estabelecer uma relação temporal entre infecção por HPV e malignidades orais. Syrjanen, et. al. 2011

61 Considerações Finais Cânceres da cavidade oral constituem importantes problemas de saúde pública em todo o mundo. Os estudos apontam o HPV como um dos fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de boca.

62 Considerações Finais O subtipo HPV 16 foi o mais associado ao carcinoma na cavidade oral, Pacientes jovens são o grupo de risco para a infecção que acomete principalmente a língua, sendo melhor o prognóstico para casos de pacientes com carcinoma oral HPV positivos.

63 Considerações Finais Apesar de vários indícios levarem a crer a associação positiva entre carcinogênese oral e HPV, mais estudos que comprovem essa associação ainda são necessários, pois a elucidação da etiologia e do desenvolvimento desses tumores permitirá um diagnóstico precoce, com tratamento adequado e a sua prevenção.

64 Obrigada!!!

65 Referências Lee SY, Cho NH, Choi EC, Baek SJ, Kim WS, et al. (2010) Relevance of human papilloma virus (HPV) infection to carcinogenesis of oral tongue cancer. Int J Oral Maxillofac Surg 39: Luo J, Ye W, Zendehdel K, Adami J, Adami HO, Boffetta P, Nyrén O. Oral use of Swedish moist snuff (snus) and risk for cancer of the mouth, lung, and pancreas in male construction workers: a retrospective cohort study. Lancet. 2007; 369(9578): Rosenquist K, Wennerberg J, Annertz K, Schildt EB, Hansson BG, Bladström A et al. Recurrence in patients with oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma: human papillomavirus and other risk factors. Acta Otolaryngol. 2007;127: Herrero R. Capítulo 7: Papilomavírus humano e câncer do trato aerodigestivo superior. J Natl Cancer Inst Monogra 2003, ( 31 ): Hunter KD, Thurlow JK, Fleming J, Drake PJH, et. a. Divergent Routes to Oral Cancer. Cancer Research 66, , August 1, Tinoco JA, Silva AF, Oliveira CAB, Rapoport A, Fava AS, Souza RP. Correlação da infecção viral pelo papilomavirus humano com as lesões papilomatosas e o carcinoma epidermóide na boca e orofaringe. Rev Assoc Med Bras. 2004;50: Neville BW, et. al. Patologia oral e maxilofacial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Venturi BRM, Pamploma ACF, Cardoso AS. Carcinoma de células escamosas da cavidade oral em pacientes jovens e sua crescente incidência: revisão de literatura. Rev. Bras. Otorrinolaringol. vol.70 no.5 São Paulo Sept./Oct Machado JRP, Zhang T, Simpson C, Xu w, Perez-Ordonez B, et. al. Low prevalence of human papillomavirus in oral cavity carcinomas. Head & Neck Oncology 2010.

66 Referências Saini R, Khim TP, Rahman SA, et al. High-risk human papillomavirus in the oral cavity of women with cervical cancer, and their children. Virol J. 2010;7:131. Luo, CW, CH Roan, e CJ Liu Papilomavírus humano em carcinoma espinocelular de boca e lesões précancerígenas detectadas pela PCR baseada gene-chip array. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 36 : Camara G, Cerqueira D, Oliveira, A, E Silva, Carvalho L, Martins C de Prevalência dos tipos de papilomavírus humano em mulheres com lesões cervicais pré-neoplásicas e neoplásicas no Distrito Federal do Brasil. Mem Inst Oswaldo Cruz 98 : Syrjänen S. Human papillomavirus infections and oral tumors. Med Microbiol Immunol 2003; 192: Kumaraswamy KL, Vidhya M. Human papilloma virus and oral infections: an update. Ther Apr-Jun;7(2): J Cancer. Res Castro, t. P. P. G.; Bussoloti Filho, i. Prevalence of human papillomavirus (HPV) in oral cavity and oropharynx. Brazilian journal of otorhinolaryngology, são paulo, v. 72, n. 2, p , Rosa MI, Medeiros LR, Rosa DD, et al. Papilomavírus humano e neoplasia cervical. Caderno de Saúde Pública, Rio de Janeiro 2009; 25(5): Gillison ML, Koch WM, Capone RB, Spafford M, et. a. Evidência de uma associação causal entre o papilomavírus humano e um subconjunto de cabeça e pescoço. JNCI J Nati Cancer Inst (2000) 92 (9): Baseman JG, Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol. 2005;32(suppl 1):S Syrjanen S, Lodi G, Von Bultzingslowen I, Aliko A, Arduino P, Campisi G, Challacombe S, et. al. Human papillomaviruses in oral carcinoma and oral potentially malignant disordes: a systematic review. Oral Dis