PAPERPET. Caio Mayrink Maio/2011

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1 PAPERPET Caio Mayrink Maio/2011

2 RAD51 G135C POLYMORPHISM IS ASSOCIATED WITH BREAST CANCER SUSCEPTIBILITY: A META-ANALYSIS INVOLVING 22,399 SUBJECTS Haiming Sun, Jing Bai, Feng Chen, Yan Jin, Yang Yu, Lianhong Jin, Songbin Fu Breast Cancer Res Treat (2011) 125:

3 ABSTRACT Several studies have investigated the associations between RAD51 G135C polymorphism and the susceptibility to breast cancer, but results have been inconclusive. In order to derive a more precise estimation of the relationship, a meta-analysis was performed. A total of 17 case control studies, including 12,153 cases and 10,245 controls, were selected. Overall, significant decreased risk was found for the additive model (OR = 0.995, 95% CI = ) and dominant model (OR = 0.994, 95% CI = ). In the subgroup analysis by ethnicity, statistically significantly decreased risk was found in Asians (additive model: OR = 0.977, 95% CI = and dominant model: OR = 0.981, 95% CI = ). In conclusion, this meta-analysis suggests that the RAD51 G135C polymorphism is a low-penetrant risk factor for developing breast cancer.

4 INTRODUÇÃO O câncer de mama é o câncer mais comum e a causa mais comum de morte por câncer nas mulheres. O mecanismo da carcinogênese da mama ainda não é totalmente conhecido. Está bem estabelecido que o câncer de mama é induzido por diversos fatores endógenos e exógenos, como níveis hormonais e diferentes componentes genéticos. Acredita-se que a instabilidade genética causada pelo reparo ineficiente de quebras na dupla cadeia de DNA é um componente da susceptibilidade ao câncer de mama.

5 INTRODUÇÃO RAD51 é homólogo à proteína bacteriana RecA, que é essencial para manter a estabilidade genômica e tem papel importante no reparo de quebras na fita dupla de DNA dependente da recombinação homóloga. Variações genéticas no gene RAD51podem contribuir para o desenvolvimento e para a progressão do câncer.

6 INTRODUÇÃO O polimorfismo RAD51 G135C, localizado na região 5 não traduzida, parece ter relevância funcional. Evidências sugerem que essa troca estimula a região promotora do RAD51, o que pode ocasionar aumento da expressão gênica. O polimorfismo tem sido associado à modulações no risco de câncer de mama.

7 ESTRUTURA GÊNICA

8 RAD51 Gene de reparo Localização: 15q15.1 Reparo recombinante Mecanismo de reparo associado a BRCA1 E BRCA2

9 MATERIAIS E MÉTODOS

10 IDENTIFICAÇÃO DOS ESTUDOS Para identificar todos os estudos que examinavam a associação do polimorfismo RAD51 G135C com o câncer de mama, foi feita uma procura na literatura dos arquivos do PubMed, lem limitação de idioma, cobrindo todos os artigos publicados até abril de 2010, usando as seguintes palavras-chaves: 1. RAD51 2. Polymorphism 3. Breast cancer

11 IDENTIFICAÇÃO DOS ESTUDOS Foram avaliadas a publicações potencialmente relevantes por checagem dos títulos e dos resumos. Apenas estudos publicados com textos completos foram incluídos. Quando a mesma população de pacientes era incluída em vários estudos, apenas o mais recente ou o mais completo era incluído na meta-análise.

12 CRITÉRIOS DE SELEÇÃO 1. Avaliação do polimorfismo RAD51 G135C e o risco de CA de mama 2. Estudos de caso-controle 3. Informações suficientes para estimar um Odds Ratio com 95% de Intervalo de Confiança 4. A distribuição genotípica da população controle precisa estar em equilíbrio de Hardy-Weinberg

13 ANÁLISE ESTATÍSTICA ORs com intervalos de confiança acima de 95% foram usados para avaliar a associação entre o polimorfismo RAD51 G135C e o risco de câncer de mama. Os ORs foram agrupados e aplicados para um modelo aditivo (G/G versus C/C), um modelo dominante (G/G + G/C versus C/C) e um modelo recessivo (G/G versus G/C + C/C) Distribuição Chi-Quadrado foi usada para avaliar a heterogeneidade entre os estudos.

14 ANÁLISE ESTATÍSTICA Um chi-quadrado superior a 0.05 indica pouca heterogeneidade entre os estudos. A estimativa dos ORs agrupados de cada estudo foi cauculada pelo método Mantel Haenszel.

15 RESULTADOS

16 CARACTERÍSTICAS DO ESTUDO Esta análise inclui casos e controles de 17 estudos. Dentre esses estudos, quatro foram usados apenas no modelo recessivo, pois proviam os genótipos G/C e C/C como um só. 11 estudos com caucasianos 3 estudos com asiáticos 1 estudo com latino-americanos 2 estudos mistos Quase todos os casos de câncer foram confirmados patologicamente. Controle foi principalmente população saudável.

17 TABELA 1

18 RESULTADOS DA META-ANÁLISE Risco diminuído foi encontrado no modelo aditivo (OR = 0.995) e no modelo dominante (OR = 0.994). Não foi encontrado diminuição de risco no modelo recessivo (OR = 1.005). Na análise por etnias, foi encontrado um decréscimo estatisticamente significativo do risco em asiáticos.

19 TABELA 2

20 DISCUSSÃO Os resultados indicam um significante aumento do risco para o câncer de mama em portadores do genótipo RAD51 C/C, de acordo com o estudo da função biológica da proteína. COSTA observou que os genótipos RAD51 C estão relacionados a tumores mais agressivos e com menor sobrevida. Esse polimorfismo presente na região 5 não traduzida pode estar afetando a estabilidade do RNAm ou a eficiência do processo de tradução, causando alterações nos níveis de proteína RAD51.

21 DISCUSSÃO Na análise por etnias, foi encontrado decréscimo do risco em asiáticos, mas não em caucasianos. Pode ser comum o mesmo polimorfismo desempenhar diferentes papéis na susceptibilidade ao câncer entre diferentes grupos étnicos, porque o câncer é uma complexa doença multi-genética. Diferentes disposições de frequência gênica entre os grupos étnicos podem explicar essa discrepância. Em caucasianos, a presença do alelo 135 C pode ser mascarada por outros genes envolvidos no desenvolvimento do câncer de mama.

22 DISCUSSÃO Há algumas limitações nessa meta-análise: 1. Os controles não estavam uniformemente definidos 2. O número de asiáticos na análise por subgrupos foi relativamente menor, não havendo possibilidade de explorar a associação real de risco ao CA de mama. 3. Os resultados foram baseados em estimativas não-ajustadas, enquanto uma análise mais precisa poderia ser produzida se houvessem informações individuais dos pacientes.

23 DISCUSSÃO Conclui-se que esta meta-análise indica que o polimorfismo RAD51 G135C pode ser um fator de risco de baixa penetrância para o câncer de mama. Entretanto, precisam ser feitos estudos com métodos de genotipagem livres de viés, com paciente com câncer de mama homogêneos e com controles bem delimitados.

24 OBRIGADO