Desenvolvimento de Medicamentos Antivirais. Florianópolis, Jaime A. Rabi, Ph.D.

Transcrição

1 Desenvolvimento de Medicamentos Antivirais Florianópolis, Jaime A. Rabi, Ph.D.

2 Década de 90: antirretrovirais. AZT brasileiro. Processo industrial para a síntese de nucleosídeos antirretrovirais (AZT e d4t) e subproduto observado no aumento de escala ( Dímero )

3 Rota sintética para a obtenção da Lamivudina o primeiro L-nucleosídeo aprovado pelo FDA

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5 A MB tinha estabelecido uma competência incontestável em síntese industrial de nucleosídeos. Projeto Lamivudina foi nossa última grande empreitada antes de vigorar a lei de patentes. Veículo eficaz para reforçar estruturalmente a MB, particularmente na área de P&D. Introdução de soluções sintéticas inéditas para controle de quiralidade e robustez do processo. Processo de aprendizado inesquecível que marcou o rumo da MB nos anos seguintes. A MB desenvolveu procedimentos sintéticos e analíticos, além das substâncias relacionadas, fundamentais para definer a especificação de princípios farmacêuticos ativos. Importante frisar que a MB manteve um investimento em P&D desproporcional ao seu tamanho e faturamento, após a queda dos preços dos IFAs. Apoiou reuniões científicas nacionais e internacionais especializadas. Seus pesquisadores participaram de congressos e encontros que marcaram definitivamente o caminho da empresa pela inovação e pela qualidade.

6 O desenvolvimento do projeto dos antirretrovirais deu a MB a oportunidade de Transitar Da engenharia reversa para a inovação, e Do controle de qualidade para a garantia da qualidade. O Nosso esforço teve um impacto positivo na criação do Programa Nacional de AIDS, e Abriu o caminho para o reconhecimento e inserção internacional.

7 Há exatamente 20 anos, em um mês, a Microbiológica é convidada para discutir a incorporação de uma empresa de invenção de novos antivirais fundamentados na química e biologia de ácidos nucleicos: nasce a PHARMASSET.

8 A Microbiológica contribuindo estrategicamente com tecnologia de processos de síntese Química, e fazendo parte do Conselho Diretor da Pharmasset (Jaime Rabi).

9 Simultaneamente à incorporação da Pharmasset em Atlanta, foi incorporada, em Boston, a Novirio, também objetivando a criação de antivirais fundamentados em ácidos nucleicos. Em 1999 a MB iniciou uma aliança estratégica com a Novirio (agora Idenix (IDIX) que resultou no desenvolvimento da Telbivudina (LdT) e da Valtorcitabina (3 -O-valil-2 -deoxi-l-citidina), ambas específicas contra o vírus da hepb. A MB inventou e obteve a patente para a síntese em escala industrial de ambos nucleosídeos (IFAs):(Jaime A. Rabi, Methods of Manufacture of 2 -deoxy-beta-l-nucleosides, US # , 2009) A MB foi responsável pelo conteúdo do CMC (Chemical and Manufacture Control), parte do INDA, apresentado ao FDA para iniciar os ensaios clínicos. Fabricamos Ca. 100 Kg de LdT para ensaios toxicológicos e mais de 200 Kg do açúcar ativado (cloreto) que foi exportado (USA e Irlanda com transferência de tecnologia) para a fabricação GMP da LdT para ensaios clínicos. LdT está no mercado desde 2006 e está sendo comercializada com o nome de Tizeka pela Novartis. Os próximos slides resumem as contribuições da Microbiológica.

10 L-Nucleosídeos específicos contra o vírus da hepb. L-Timidina

11 L-Nucleosídeos específicos contra o vírus da hepb. Valepcitabina

12 Ainda sobre nucleosídeos antihepb, a Microbiológica desenvolveu um procedimento sintético para o ENTECAVIR Entecavir, um nucleosídeo carbocíclico, é objeto de uma PDP com a FUNED. Tecnologias química e farmacêutica já desenvolvidas, bioequivalência aprovada. Aguardamos registro da Anvisa para este fim de ano/primeiro trimestre de 2018.

13 Incidência cumulativa de resistência (mutações) do vírus da hepb.

14 Com a Pharmasset participamos ativamente no desenvolvimento do D-d4FC (HIV), racivir - uma mistura racêmica de emtricitabine, (-)FTC) e seu enantiômero dextrorrotatório, (+)BCH189 e PSI 6130 que deu origem à mericitabina, PSI 7128, licenciada para Roche e, eventualmente evoluída para o nucleotídeo PSI 7977 (sofosbuvir, GS 7977, antihepc). Neste último caso, nossa contribuição consistiu no fornecimento de flúoraçúcares de estereoquímica bem estabelecida e nas discussões para produzir os nucleosídeos correspondentes. SOFOSBUVIR

15 Uma observação crítica

16 A evolução terapêutica da hepc

17 Terapias curativas de ação direta contra o vírus da hepc

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19 Sofosbuvir: Inibe o vírus da Zika em várias culturas de células. Carolina Q. Sacramento, Gabrielle R. De Melo e Thiago Moreno de Souza. Protege os microcérebros contra o efeito destrutivo do vírus da Zika. Amilcar Tanuri, et al., Novas moléculas ativas: ZIKAV, DENGUEV, FEBRE AMARELA.

20 Consórcio BMK Desenvolvimento no Brasil de uma plataforma terapêutica para a cura da hepc. Cooperação com a Fiocruz. PDPs apresentadas: Sofosbuvir, Daclatasvir e Simeprevir. Desenvolver coquetéis (ou co-packs) em doses fixas pangenotipicos com SVR <12 semanas Sofosbuvir, em fase de conclusão. Registro ANVISA previsão inicio de 2018.

21 Algumas reflexões para a discussão da interação Universidade-Empresa 1. Focar em problema RELEVANTE ainda não resolvido 2. Velocidade para estabelecer a LIDERANÇA de um NOVO PARADIGMA 3. Qualidade para atender exigências REGULATÓRIAS 4. Ter certeza que a solução encontrada atende plenamente as necessidades do mercado 5. Desenvolver continuamente as competências essenciais: fronteira do conhecimento: científico e tecnológico.