Uma empresa brasileira de base científica. Jaime A. Rabi, Ph.D.

Transcrição

1 Uma empresa brasileira de base científica Jaime A. Rabi, Ph.D. Agosto 2014

2 Microbiológica Química e Farmacêutica Ltda. (MB) Breve história Fundada em março de 1981 por pesquisadores da UFRJ. A partir de finais da década de 80 objetivo é exclusivamente em química sintética industrial. Competência essencial fundamentada em química de nucleosídeos e análogos. Inicialmente desenvolve sínteses de citocininas e imunossupressores. Ao longo da década de 90 estabelece pioneiramente procedimentos sintéticos verticalizados para a produção em grande escala dos primeiros nucleosídeos anti HIV: Zidovudina (AZT), estavudina (d4t) e lamivudina (3TC). Em 1998 é convidada a formar alianças estratégicas com duas companhias emergentes de biotecnologia: Pharmasset em Atlanta e Novirio (Idenix) em Boston, USA. 2

3 Microbiológica Química e Farmacêutica Ltda. (MB) Breve história, continuação Forçada por práticas questionáveis de mercado, no ano 2000 é obrigada a suspender a manufatura de agentes anti HIV. Tecnologias de imunossupressores são requalificadas para atender novas demandas na Europa. Sistema de controle de qualidade evoluciona para um sistema de garantia de qualidade para atender exigências de mercados altamente regulados. CMC (FDA) e EDMFs (EMEA). A MB é auditada sistematicamente passando a fornecer continuamente novos clientes no mercado europeu. Desenvolve e patenteia métodos sintéticos inéditos para a obtenção em grande escala de 2 -deoxy-l-nucleosideos. Específicos contra o vírus da HepB (Idenix) Pesquisa e desenvolvimento evolucionam para INOVAÇÃO. O Foco agora e P&D e manufatura qualificada em menor escala. 3

4 História de sucessos na criação de processos sintéticos inéditos para novos nucleosídeos antivirais. Microbiológica, especialista em nucleosideos, participou nas discussões que levaram a formação da Pharmasset e logo depois da sua incorporação (1998) foi sua primeira aliada estratégica. Jaime Rabi foi membro do Conselho Diretor da Pharmasset até finais de A MB colaborou estreitamente no programa de descobrimento de novas drogas antivirais sendo desenvolvidas em Atlanta. Participamos ativamente do desenvolvimento do D-d4FC (HIV) - Racivir, que é uma mistura racêmica de emtricitabina (-3FTC) e seu enantiomero dextrorotatorio (+BCH189) e PSI 6130 que deu origem a mericitabina, PSI 7128, licenciada para Roche e, eventualmente evoluída para o nucleotídeo PSI 7977 (sofosbuvir, GS 7977, anti HepC). Neste último caso, nossa contribuição consistiu no fornecimento de fluoro-açúcares de estereoquímica bem estabelecida e nas discussões para produzir os nucleosídeos correspondentes. Pharmasset foi comprada pela Gilead Sciences no final de 2011 por 11 bilhões de USD. O sofosbuvir foi aprovado pelo FDA em dezembro de

5 Participação na descoberta e desenvolvimento de novos nucleosídeos antivirais. 2. Como parte da aliança estratégica com a Pharmasset, e junto com a Novirio (Idenix) iniciamos o desenvolvimento clínico do CS 87, um análogo do AZT. A MB criou a tecnologia de síntese e a Novirio iniciou os ensaios clínicos. Os estudos foram abandonados diante a constatação da inativação in vivo do CS 87. De interesse relacionado foi a nossa contribuição para o desenvolvimento do CS 92 (3 -azido-5-metil-2 -deoxicitidina, também análogo do AZT e anti HIV), que, na época estava sendo desenvolvido pela Triangle Phamaceuticals. Em 1999 criamos um processo para a síntese do LK1, análogo da lamivudina e muito ativo contra o virus HIV, descoberto pela Laphal na França. 5

6 Participação na descoberta e desenvolvimento de novos nucleosídeos antivirais. 3. Em 1999 a MB iniciou uma aliança estratégica com a Novirio (agora Idenix (IDIX) que resultou no desenvolvimento da Telbivudine (LdT) e da Valtorcitabine (3 -O-valyl-2 -deoxy-l-cytidine), ambas específicas contra o vírus da HepB. A MB inventou e obteve a patente para a síntese em escala industrial de ambos nucleosídeos (IFAs). (Jaime A. Rabi, Methods of Manufacture of 2 -deoxy-beta-l-nucleosides, US # , 2009) LdT está no mercado desde 2006 e está sendo comercializada com o nome de Tizeka pela Novartis. No campo de HepC, a MB deu apoio sintético para o desenvolvimento de procedimentos robustos para a obtenção de 2 -metil ribonucleosídeos. Estes foram obtidos a partir de D-fructose via 2-methylribonolactone. MB criou a síntese da 2 -methylcytidina e seu correspondente ester 3 -O-valil. NM 283, valopicitabine). A Merck comprou IDIX, julho de 2014, por 3.85 bilhões de USD. 6

7 Structural Complexity Retrospecto resumido das contribuições da Microbiológica API Development ( ) Entecavir (2010+) 2-Methylribonolactone ( ) Valopicitabine ( ) Valtorcitabine (2001) Racivir (2002) Lamivudine(1998) Stavudine (1995) Telbivudine (2000) Emtricitabine (2002) Zidovudine (1989) Cytokinins Cytokinines ( ) Thalidomide (1985) Azathoprine Azathioprine (1985) Mercaptopurine (1985) New Synthesis of Mercaptopurine (2008) Thioguanine (2010) Valgancyclovir (2011) Process Complexity Number of Synthetic Steps 7

8 A competência essencial da Microbiológica está criando novas oportunidades. A descoberta de novos produtos bioativos é uma tarefa multidisciplinar. Como tem sido demonstrado, a competência essencial da MB na área de nucleosídeos tem favorecido sua atuação em vários exemplos relevantes. Nos últimos vinte e cinco anos uma e outra vez nucleosídeos tem se demonstrado fundamentais para o desenvolvimento de novas terapias eficazes para o tratamento de doenças causadas por vírus. Nucleosídeos/nucleotídeos permanecem como a espinha dorsal em combinações contra o vírus da AIDS, HepB e mais recentemente contra o vírus da HepC. Alguns exemplos importantes: HIV/AIDS: AZT, D4T, DDI, 3TC, 3 FTC, ABC, TDF HBV: 3TC, Adefovir, LdT, ETV HCV: Sofosbuvir Herpes: Acyclovir, valacyclovir CMV: Gancyclovir, valgancyclovir DENV: 2 -Methyl ribonucleosides (?) e nucleotideos (Programa em desenvolvimento) 8

9 Inovação com qualidade... Todo o esforço da MB no desenvolvimento de novos processos e produtos inclui conceitos de qualidade que asseguram robustez e reprodutibilidade: Procedimentos sintéticos validados; Métodos analíticos validados; Síntese de substâncias relacionadas; Prescrições de manufatura; Qualificação de fornecedores; Equipamentos qualificados; Auditorias internas; Corpo técnico treinado e qualificado. O sistema da garantia implantado é reconhecido por sua integridade e solidez, conforme apontado em uma auditoria recente da Sandoz The GMP-level and the GMP awareness of plant managers and QA can be rated as high and that, In summary, the company Microbiológica Química and Farmacêutica Ltda. remains a reliable partner for the Novartis and Sandoz Sites for the supply of APIs. (Sandoz) 9

10 A indústria inovadora como fator de modernização permanente A sociedade e seus indivíduos devem continuamente enfrentar o dilema da mudança permanente: Autor? Ator? Espectador? O espectador (organização ou indivíduo) que não assume o risco de ser autorator de sua existência paga o preço de sua submissão ao paradigma estabelecido por outro. São as indústrias de base científica as de maior agregação de valor e as que promovem a maior alavancagem socioeconômica estimulando a demanda constante de novos recursos humanos de alto nível. A indústria é um fator fundamental de desenvolvimento. Através de sua eficácia, transforma em realidade tangível aquilo que a ciência disponibiliza como potencial. 10

11 A indústria inovadora como fator de modernização permanente, continuação O desenvolvimento tecnológico, quando exercitado sistemicamente, moderniza a sociedade de forma orgânica. O exercício do novo, transitando as várias instâncias da sociedade, a compromete num processo de re-invenção permanente (modernização) e com uma perspectiva de futuro continuamente renovada. A visão de futuro (estratégia revelada pelos líderes) organiza as instituições e a sociedade. A sociedade se desenvolve se o dinamismo de suas ações conduzem à solução de necessidades insatisfeitas de seus indivíduos. 11

12 Concluindo Inovação é para a industria o que a pesquisa é para a universidade: um processo de aprendizado que torna as organizações mais harmônicas e eficientes através da criação de conhecimentos. Em ambos os casos formam-se pessoas que aprendem a aprender habituadas a enfrentar o risco do desconhecido. Inovação é a forma mais eficaz de ganhar vantagem competitiva. É uma ação que resulta em diferenciação desde que reconhecida pela sociedade Inovação de valor muda o paradigma de uma determinada condição, as regras do jogo e faz surgir uma nova liderança com todos os benefícios decorrentes. Por fim, e em geral, ao político, ao empresário, ao trabalhador, a pessoa comum, a inovação não interessa!!! A maioria da população está interessada NOS FRUTOS da inovação!!! Quem produz e vende (inovadoramente) tem mais poder de quem apenas vende: industrialização inteligente. Isto envolve respaldo de grandes cientistas, bons empresários, bons técnicos e bons marqueteiros. É uma nova ERA. 12