Farmacologia 6/22/12. Pharmacological Science. Jorge Ascenção Oliveira , Ordem dos Farmacêuticos, Porto

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Zaira Silva Brás
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1 , Ordem dos Farmacêuticos, Porto Farmacologia Jorge Ascenção Oliveira Pharmacological Science 1

2 Bonnie Bassler Comunicação intercelular e Sinapses 2

3 Síntese Armazenamento Libertação Terminação Efeito ,000 Modelos Experimentais [neuro f.] Imitar o Homo sapiens? 75,000,000 3

4 Investigação básica em humanos Neurociência/Neurofarmacologia Avaliação Risco/Benefício 4

Ensaios Clínicos FASE 1 FASE 2 FASE 3 Efeitos adversos raros Frequency of effect in nonexposed controls 1/100 Example Any congenital cardiac deffect Number of

5 Ensaios Clínicos FASE 1 FASE 2 FASE 3 Efeitos adversos raros Frequency of effect in nonexposed controls 1/100 Example Any congenital cardiac deffect Number of exposed subjects required /1000 Facial clefts 18,000 1/10,000 Tricuspid atresia 180,000 1/100,000 Myocardial infarction 1,800,000 Effect size = 2x;! = 5%; " = 20% 5

6 Farmacocinética vs. Farmacodinâmica O que o organismo faz ao fármaco vs. o que o fármaco faz ao organismo. PK/PD => Posologia Que quantidade? Com que frequência? 6

A.D.M.E. Farmacocinética vs. Farmacodinâmica Vias de administração Entéricas vs Parentéricas?

Rectal (PR) 100% (by definition) 75 to!100% 75 to!

volumes than IM; may be painful Most convenient; First-pass effect may be significant Less first-pass

7 A.D.M.E. Farmacocinética vs. Farmacodinâmica Vias de administração Entéricas vs Parentéricas? Route Bioavailability Characteristics Intravenous (IV) Intramuscular (IM) Subcutaneous (SC) Oral (PO) Rectal (PR) 100% (by definition) 75 to!100% 75 to!100% 5 to <100% 30 to <100% Most rapid onset Large volumes often feasible; may be painful Smaller volumes than IM; may be painful Most convenient; First-pass effect may be significant Less first-pass effect than oral Inhalation 5 to <100% Often very rapid onset Transdermal 80 to!100% Usually very slow absorption; used for lack of first-pass effect; prolonged duration of action 7

8 ph? ABSORÇÃO: barreiras e travessia DISTRIBUIÇÃO: barreiras e compartimentos 8

9 METABOLIZAÇÃO e EXCREÇÃO Volume de distribuição (V d ) V d = Dose*/concentração *quantidade de fármaco administrado (C=n/V) 9

Volume aparente de distribuição Compartimentos, ligação a proteínas plasmáticas, metabolização Compartment & Volume Examples of Drugs Water Vd? Total body water (0.6 L/kg 1 ) Extracellular water (0.

10 Volume aparente de distribuição Compartimentos, ligação a proteínas plasmáticas, metabolização Compartment & Volume Examples of Drugs Water Vd? Total body water (0.6 L/kg 1 ) Extracellular water (0.2 L/kg) Small water-soluble molecules: eg, ethanol. Larger water-soluble molecules: eg, gentamicin. Blood (0.08 L/kg); plasma (0.04 L/kg) Strongly plasma protein-bound molecules &very large molecules: eg, heparin. Fat ( L/kg) Highly lipid-soluble molecules: eg, DDT. Bone (0.07 L/kg) Certain ions: eg, lead, fluoride. 1 An average figure. Total body water in a young lean man might be 0.7 L/kg; in an obese woman, 0.5 L/kg. Compartimentos, Volumes e Ex.s de Fármacos 10

11 Biodisponibilidade (x) = AUC (x) / AUC (i.v.) Bioequivalência? Biodisponibilidade & AUC (ASC) Biodisponibilidade = Fração de fármaco que atinge a circulação sistémica quando administrado por qualquer via. (i.v. = 100%) CL = Velocidade de eliminação (VE) Concentração (C) Ex. VE (mg/min) ; C (mg/ml) :: CL (ml/min) CL (Total) = CL (renal) + CL (hepática) + CL (outros ) CL (ordem 1) = Dose (mg) AUC (mg/ml " min) Clearance (CL) ou depuração Ex. CL (Plasmática) = Vol. plasma livre de fármaco por unidade de tempo 11

Tempo de semi-vida Tempo para: Reduzir C.

12 ph? Taxa de filtração glomerular CL (creatinina); (inulina)? Tempo de semi-vida Tempo para: Reduzir C. a metade (eliminação); Duplicar C. (infusão contína). t 1/2 = ln2* " V d CL * ~0,7 Conc. em equilíbrio (C SS ) Qtdd administrada = eliminada C SS = Vadmin (mg/min) CL (ml/min) 3.3 " t 1/2 ~90% C SS ; (infusão contínua) 12

13 Veloc. Admin SS = Veloc. Elimin SS = CL " Conc. Alvo (TC)* Ex. CL (ml/min) ; TC (mg/ml) :: Veloc. admin (mg/min) Veloc. admin (oral) = Veloc. admin (inf. contínua) Biodisponibilidade (oral) Dose manutenção (mg) = Veloc. admin (mg/tempo) " Intervalo admin (tempo) Dose carga (mg) = V d (volume) " TC (mg/volume) PK/PD => Posologia Que quantidade? Com que frequência? *Target concentration (TC); Clearance (CL) 13

Drug Oral Availability (F) (%) Urinary Excretion (%) Bound in Plasma (%) Clearance (L/h/70 kg) Volume of Distribution (L/70 kg) Half-Life (h) Target Concentrations Toxic Concentrations Acetaminophen

14 Drug Oral Availability (F) (%) Urinary Excretion (%) Bound in Plasma (%) Clearance (L/h/70 kg) Volume of Distribution (L/70 kg) Half-Life (h) Target Concentrations Toxic Concentrations Acetaminophen mg/l >300 mg/l Amoxicillin Aspirin Atenolol mg/l... Carbamazepine mg/l >9 mg/l Chloroquine ng/ml 250 ng/ml Diazepam ng/ml... Digitoxin ng/ml >35 ng/ml Digoxin ng/ml >2 ng/ml Fluoxetine Gentamicin Lithium meq/l >2 meq/l Nortriptyline ng/ml >500 ng/ml Phenobarbital mg/l >30 mg/l Phenytoin Conc-dependent 45 Conc-dependent 10 mg/l >20 mg/l Prazosin Propranolol ng/ml... Salicylic acid mg/l >200 mg/l Terbutaline ng/ml... Tetracycline Theophylline mg/l >20 mg/l Tobramycin Trimethoprim Tubocurarine mg/l... Valproic acid mg/l >150 mg/l Vancomycin Verapamil Warfarin Zidovudine Como atuam os fármacos? A drug will not work unless it s bound ; Magic bullet Paul Ehrlich ( ) Nobel da Fisiologia e Medicina em 1908 ########################################### Alvos (Recetores): Proteínas (enzimas, transportadores, canais iónicos, recetores para ligandos endógenos); DNA, etc. Exceções: Laxantes, Diuréticos osmóticos, anti-ácidos, expansores plasmáticos, quelantes de metais pesados, etc. 14

15 Tipos de Recetores!"#$%&'(%)%*%+,' ---./ ' Visualização de Recetores Autoradiografia MRI/PET 15

Imagiologia funcional ( single-cell ) Bright Field

Mitochondrial membrane potential Oliveira JMA

(Reserva de) Recetores Ocupação Ativação!Afinidade!

eficácia AGONISTA: total, parcial, inverso

16 Imagiologia funcional ( single-cell ) Bright Field [Ca 2+ ] i #$ m Intracellular Ca 2+ concentration Mitochondrial membrane potential Oliveira JMA Conceitos Fundamentais PROBABILIDADE DE LIGAÇÃO (Reserva de) Recetores Ocupação Ativação!Afinidade!Atividade INTRÍNSECA (? Interesse histórico?)!eficácia AGONISTA: total, parcial, inverso ANTAGONISTA: (não)-competitivo sin/alo-tópico (IR)-Reversível (IN)-Ultrapassável 16

17 Recetores e ligandos; Ocupação Probabilidade de ligação Afinidade Selectividade (fármaco) vs. Especificidade (ligação) Distâncias e forças de ligação 17

18 Como medir (quantificar) a AFINIDADE? Ocupação; ligação específica? Ligação específica vs. inespecífica 18

19 Total binding Non-specific Total Non-specific Total Non-specific Total Non-specific Binding of the tritiated cannabinoid receptor agonist, [ 3 H]-CP55,940, to sections of human hippocampus (A) and basal ganglia (C). Dark grey areas represent high levels of binding. Non-specific binding of [ 3 H]-CP55,940 is defined in adjacent sections of hippocampus (B) and basal ganglia (D) incubated in the presence of excess unlabelled CP55,940. Quantificação da afinidade Ex. Radioligandos 19

20 Ensaios com Radioligandos Saturation Binding Competitive Binding K i Cheng & Prusoff Eq. K d Equilibrium dissociation constants K b? Como medir (quantificar) a ATIVIDADE? Diferenças entre: ATIVIDADE INTRÍNSECA, EFICÁCIA E POTÊNCIA? Maximal Agonist Effect (M.A.E); EC 50 20

21 Ensaios funcionais; Parâmetros de atividade Eficácia Potência EC 50 pec 50 (pd 2 ) Potência vs. Eficácia 21

22 Ocupação vs. nível de ativação Atividade Intrínseca (!)? Maximal Agonist Effect (M.A.E.) Agonismo inverso? Modulação da atividade basal 22

23 Agonistas totais vs. parciais X Z Y EC 50 vs. pec 50 (pd 2 ) Potência vs. eficácia Ocupação vs. ativação 23

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