Conceitos atuais sobre Hiperparatireoidismo Secundário Renal:

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1 Conceitos atuais sobre Hiperparatireoidismo Secundário Renal:

2 Roteiro 1. Fisiologia 2. Fisiopatologia (doença renal crônica) 3. Teorias 4. Diagnóstico precoce 5. Terapia

3

4 Cálcio Fósforo

5 Cálcio T.G.I. Fósforo

6 Sistema endócrino Cálcio T.G.I. Fósforo

7 Sistema endócrino Cálcio T.G.I. Fósforo Sistema Renal

8 Sistema endócrino Cálcio T.G.I. Fósforo Ossos Sistema Renal

9 Alimentação Sistema endócrino Cálcio T.G.I. Fósforo Ossos Sistema Renal

10 Alimentação Sistema endócrino Cálcio T.G.I. Fósforo Ossos Fezes Sistema Renal

11 Alimentação Sistema endócrino Cálcio Absorção T.G.I. Fósforo Ossos Fezes Sistema Renal

12 Alimentação Sistema endócrino T.G.I. Absorção Cálcio Fósforo Turnover Osseo Ossos Fezes Sistema Renal

13 Alimentação Sistema endócrino T.G.I. Absorção Cálcio Fósforo Turnover Osseo Ossos Filtração Reabsorção Fezes Sistema Renal

14 Alimentação Sistema endócrino T.G.I. Absorção Filtração Cálcio Fósforo Turnover Osseo Reabsorção Ossos Fezes Sistema Renal Urina

15 Cálcio T.G.I. Fósforo

16 Calcitriol + T.G.I. Cálcio Fósforo Sangue

17 Calcitriol PTH + - T.G.I. Cálcio Fósforo Sangue + Calcitriol, PTH

18 Calcitriol PTH + - Cálcio Sangue T.G.I. Fósforo + PTH - Filtração + + Calcitriol + Calcitriol, PTH Cálcio Fósforo Em resumo: PTH = Cálcio e Fósforo Calcitriol = Cálcio e Fósforo

19

20 Doença Renal Crônica 0Lesão renal irreversível 0Funcional e/ou estrutural 0Perda gradual de néfrons Polzin, 2010, 2013

21 Doença Renal Crônica 0 Múltiplas funções 0 Perda das funções renais = complicações! 0 Metabolismo de cálcio e fósforo 0 Complicação: Hiperparatireoidismo 2ário renal Polzin, 2010, 2013

22 Sobre o cálcio... Cálcio total = 1. Cálcio iônico (livre/ ativo) = 50% 2. Cálcio ligado a proteínas (albumina) = 40% 3. Cálcio complexado (ligado a ânions, ex: fosfato, lactato) = 10% Ca iônico = 50% Ca ligado a proteínas = 40% Ca complexado = 10%

23 Teorias 1. Teoria clássica (fósforo) 2. Teoria trade-off hipótese (calcitriol) 3. Teoria que reafirma a teoria clássica (FGF-23) 4. Teoria mais recente - gene klotho

24 DRC Perda de néfrons Redução da TFG Hiperfosfatemia Inibição da enzima Cálcio ionizado 1α-hidroxilase renal Estímulo para produção de PTH Não converte em calcitriol = CALCITRIOL PTH Estímulo PTH para maior produção de

25 Hiperfosfatemia Causa hipocalcemia... A concentração de cálcio iônico é influenciada pela hiperfosfatemia Cálcio complexado a ânions, como o fosfato

26 Mais recentemente... Teoria que reforça o teoria clássica! FGF-23 0 Família FGF s Principais efeitos no rim: 0 FGF-23 = rim 0 Necessita de co-fator FOSFATÚRIA = gene Klotho 0 Diagnóstico precoce? CALCITRIOL 0 Fase avançada DRC = toxina urêmica OBJETIVO = manter a normofosfatemia

27

28 DRC Perda de néfrons Redução da TFG FGF-23 Fases iniciais = evita a hiperfosfatemia! Fases finais = maior perda de néfrons Aumento FGF-23 = Não consegue evitar a hiperfosfatemia HIPERFOSFATEMIA

29 DRC Perda de néfrons Redução da TFG Fase final... FGF-23 Calcitriol HIPERFOSFATEMIA Hipocalcemia HIPERPARATIREODISMO Estímulo para maior produção 2ÁRIO PTH de RENAL PTH

30 Portanto, nos estágios avançados da DRC... PTH FGF-23

31 3. Teoria baseada na deficiência de Klotho O que é KLOTHO? Deficiência de KLOTHO = envelhecimento precoce Relacionada com a longevidade Nos rins: Gene - expresso em tecido renal Envolvida com progressão DRC

32 0 Deficiência de KLOTHO = como causa da DRC 0 Deficiência de KLOTHO = piora a progressão da DRC (> risco de complicações)

33 Expressão de klotho nos rins = deficiência de klotho + Perda de néfrons (DRC) Aumento de FGF-23 No início evita a hiperfosfatemia, mas com a progressão... Ocorre HIPERFOSFATEMIA HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO RENAL

34 Donate-Correa et al., 2012

35

36 1. Fósforo Soro Jejum alimentar de 12 horas Lipemia aumenta os valores de fósforo Preferencialmente pela manhã Cortadellas et al., 2010

37 1. Fósforo Na doença renal crônica... Nos estágios iniciais DRC espera-se normofosfatemia Mecanismos compensatórios para manter a normofosfatemia Nos estágios avançados = HIPERFOSFATEMIA Cortadellas et al., 2010

38 DRC

39 fósforo sobrevida Elliott J and Elliott D. Dietary therapy for feline chronic kidney disease. In: Pascale P, Biourge V, Elliott D. eds. Encyclopedia of feline clinical nutrition. Ainargues,France: Aniwa SAS Ltd; 2008:411 45

40 Giovaninni et al., 2013

41 2. Cálcio HIPOCALCEMIA Subestimada em cães com DRC (avaliada pela [ ] de cálcio total) Pela [ ] cálcio iônico = cerca de 40% cães com DRC tem hipocalcemia Cerca de 10% dos gatos com DRC tem hipocalcemia (cálcio iônico) Cortadellas et al., 2010; Chew et al., 2013

42 Causas de hipocalcemia na DRC: Hipocalcemia como consequência de hiperfosfatemia Diminuição dos níveis de calcitriol Absorção intestinal de cálcio Hipocalcemia Cortadellas et al., 2010; Chew et al., 2013

43 2. Cálcio HIPERCALCEMIA Também pode causar lesão renal Hipercalcemia vasoconstrição renal, mineralização da membrana basal tubular Na DRC = TFG = Excreção de cálcio = Hipercalcemia Cortadellas et al., 2010; Chew et al., 2013

44 Avaliação da fração de excreção urinária de fósforo em cães com doença renal crônica Cães atendidos no serviço de Clínica Médica do Hospital Veterinário da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/USP), 2014 Martorelli, C.R.; Caragelasco, DS; Giovaninni, LH; Kogika, MM Grupo controle = cães clinicamente normais (n=10) N= 50 cães com DRC 4 grupos: Grupo 1: cães DRC, estágio 1 (n=10) Grupo 2: cães DRC, estágio 2 (n=10) Grupo 3: cães DRC, estágio 3 -A(n= 10) e 3-B (n=10) Grupo 4: cães DRC, estágio 4 (n=10) Dados não publicados

45 Cálcio total Martorelli et al., 2014 Dados não publicados

46 DRC

47 Cálcio ionizado Martorelli, C.R.; Caragelasco, DS; Giovaninni, LH; Kogika, MM 0 Hipocalcemia é mais importante no estágio 4 DRC Dados não publicados

48 0 Concentração de fósforo e de PTH é maior nos cães com DRC 0 Correlação positiva entre fósforo e PTH

49

50 PTH FÓSFORO Lazaretti et al., 2006

51 CÁLCIO IÔNICO (mg/dl)

52 4. PTH Soro, plasma Centrífuga refrigerada Estocar a -80º C RIE, ELISA, quimiluminescência Cortadellas et al., 2010; Giovaninni et al., 2013

53 PTH Na doença renal crônica: - Fase inicial = pode estar normal ou aumentado - Fase final = PTH - PTH = Toxina urêmica!

54 DRC

55 40 gatos com DRC + 21 gatos para o grupo controle 3 grupos DRC: Grupo 1: gatos com DRC estágio 2 (n=12) Grupo 2: gatos com DRC estágio 3 (n=22) Grupo 3: gatos com DRC estágio 4 (n=6) Objetivo = determinar a [ ] de PTH intacto em gatos DRC (estágios IRIS)

56 PTH

57 ESTÁGIO 4 DRC: PTH + Hiperfosfatemia + Cálcio ionizado Giovaninni et al., 2013

58 Frequência (%) Giovaninni et al., 2013

59 5. FGF-23 0 Ideal: espécie específico 0 Porém apenas kit para espécie humana: validação sp 0 Método: ELISA Geddes et al., 2013

60 Na doença renal crônica... 0 Estágios iniciais: FGF-23 antes da hiperfosfatemia 0 Estágios mais avançados: FGF-23 Isakowa et al., 2011; Geddes et al., 2013

61 DRC

62 FGF-23 MARCADOR PRECOCE!! 0 Aumento na [ ] de FGF-23 ocorre antes da hiperfosfatemia ANTES DA HIPERFOSFATEMIA 0 FGF-23 pode atuar como biomarcador, sensível e precoce, para identificar distúrbio do metabolismo mineral em pacientes com DRC

63 Concentração plasmática de FGF-23 é maior nos gatos DRC nos estágios mais avançados (estágio 2 e 3).

64

65 0 Concentração de FGF-23 pode indicar o desenvolvimento de azotemia em gatos idosos 0 Relação entre FGF-23 e redução da TFG

66 6. Fração de excreção P 0 Para avaliar a função renal (metabolismo de fósforo) 0 DEFINIÇÃO: A excreção fracionada de uma substância plasmática pelo rim é definida como a quantidade filtrada pelo glomérulo que é excretada na urina Lefebvre et al., 2008

67 Fonte:

68 6. Fração de excreção P 0 Auxilia na avaliação do balanço entre ingestão e excreção urinária de fósforo FE % = 100 x Fósforo urinário Fósforo sérico 0 Objetivo: instituir dieta adequada quanto à quantidade de Creatinina Urinária fósforo a ser ingerida pelo DRC Creatinina Sérica

69

70 Martorelli et al., 2014 Dados não publicados

71 7. Calcitriol 0 Vitamina D ativa = CALCITRIOL Na doença renal crônica: 0 Apresenta-se normal nas fases iniciais da DRC 0 Com o avançar da DRC = Calcitriol 0 Calcitriol = Estímulo para produção do PTH Chew et al., 2013

72 7. Calcitriol 0 Para dosar: - Soro - Coletar no escuro - Centrífuga refrigerada - Armazenada a -80º C Chew et al., 2013

73 DRC

74 TRATAMENTO

75 Quais são os objetivos? Controlar a hiperfosfatemia Evitar o hiperparatireoidismo 2ário renal Retardar a progressão da DRC

76 1. Estágios - IRIS 100 % < 1,4 < 1,6 Estágio 1 < 1,4 < 1,6 33 % Estágio 2 1,4 2,0 1,6 2,8 Cão: 3,5 4,5 Gato: 2,5 4,5 25 % Estágio 3 2,1 5,0 2,8 5,0 Cão: 3,5 5,0 Gato: 2,5 5,0 <10 % Estágio 4 >5,0 >5,0 Cão: 3,5 6,0 Gato: 2,5 6,0

77 Ração Terapêutica Renal 0 Proteína de alto valor biológico 0 Menor teor de Fósforo 0 Ômega 3

78 0 Estudo duplo-cego randomizado (2 anos) 0 38 cães com DRC estágio 3 e 4: - Grupo I 19 cães dieta terapêutica - Grupo II 19 cães dieta de manutenção

79 0 Pacientes do grupo I (dieta terapêutica): - Sobreviveram 3 vezes mais que o outro grupo - A função renal piorou mais lentamente nesses cães

80 Restrição de Fósforo

81 0 24 cães com DRC induzida - Grupo I 12 cães dieta com fósforo - Grupo II 12 cães dieta com fósforo

82 0 Sobrevivência após 24 meses: - 33% no grupo I - 75% no grupo II

83 Restrição de Fósforo 0 Restringir fosforo não é tornar o cão ou gato vegetariano!!!! 0 Proteína de alto valor biológico (Frango, Peixe)

84 0 Restrição de fósforo na dieta pode não ser suficiente para manter os níveis séricos dentro dos valores de normalidade 0 Quelantes podem ser uteis se administrados corretamente

85 3. Quelante intestinal de fósforo Qual é o quelante ideal? 0Alta afinidade com o fosfato 0Reação rápida independente do Ph 0Pouca ou nenhuma absorção sistemica 0Poucos efeitos colaterais 0Palatável 0Barato

86 Quelantes intestinais - Tipos 0 Quelantes a base de cálcio - Carbonato de cálcio Contra-indicado se hipercalcemia PORTANTO: 0 Quelantes a base de aluminio - Hidroxido MONITORAR de alumínio CONCENTRAÇÃO DE CÁLCIO!! 0 Quelantes a base de polimeros - Hidrocloridro de Sevalamer (Renagel)

87 Dose: 30mg/kg, TID 45 mg/kg, BID Sempre junto com a alimentação Efeito esponja

88 Quelantes intestinais Como funcionam? Quelante combina com o fósforo Forma um complexo insolúvel Não é absorvido Excretado nas fezes

89 Exemplo: 4. Vitamina D (Calcitriol) 0 Reposição deve ser feita em pacientes que apresentam 1 µg valores = 1000 de fósforo ng abaixo de 6,0 mg/dl 0 Medida preventiva! Não é um tratamento 1 cápsula = 250 ng 0Dose 0,75 5 ng/kg/dia cão com 25 Kg Dose mínima 18,75 ng/dia Dose máxima 125 ng/dia 0,25 µg

90

91

92 0 Fósforo Sérico é um marcador insensível para o metabolismo de Ca e P 0 Objetivo: evitar / controlar a hiperfosfatemia 0 PTH: Estágios iniciais :mantem valores de Ca toleráveis Estágios Finais : Excesso de PTH é deletério 0 FGF-23: Diagnóstico precoce + fator prognóstico (sobrevida) 0 Tratamento com Calcitriol: Aumenta a sobrevida e evita o hiperparatireoidismo secundário renal.

93 Obrigado

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