Análise de Sobrevivência

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Inês Palha Lancastre
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1 Análise de Sobrevivência Covariável Tempo-dependente Valeska Andreozzi 1 valeska.andreozzi@fc.ul.pt & Marilia Sá Carvalho 2 cavalho@fiocruz.br 1 Centro de Estatística e Aplicações da Universidade de Lisboa, Portugal 2 Escola Nacional de Saúde Pública e Programa de Computação Científica da Fundação Oswaldo Cruz, Brasil Julho, 2008 Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

2 Programa Covariável Tempo-dependente 1 Covariável Tempo-dependente Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

3 Objetivos Covariável Tempo-dependente Analisar a sobrevida quando as covariáveis mudam ao longo do tempo. Construir adequadamente o banco de dados na situação de covariáveis tempo-dependentes. Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

4 Covariável Tempo-dependente O que muda? Tudo: Idade: terapia antiretroviral, doenças crônicas Residência Medicamento: crossover, efeitos colaterais Hábitos: exercício, alimentação Emprego Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

5 O modelo Covariável Tempo-dependente λ(t x(t)) = λ 0 (t)exp(x(t)β) Onde está a diferença? Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

6 Exemplo Covariável Tempo-dependente Indivíduos soropositivos e efeito da contagem de linfócitos CD4 sobre o tempo de sobrevida. intervalo status CD4 (0,30] (30,90] (90,200] (200, 310] 1 80 Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

7 Exemplo Covariável Tempo-dependente Indivíduos soropositivos e efeito da contagem de linfócitos CD4 sobre o tempo de sobrevida. intervalo status CD4 (0,30] (30,90] (90,200] (200, 310] 1 80 Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

8 Covariável Tempo-dependente Organização dos dados Sobrevida de pacientes submetidos ao TMO id sexo idade status inicio fim deag decr recplaq fasegr CP CP CP CP CP CP CP CP CP CP CP CP CP CP1 Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

9 Covariável Tempo-dependente Organização dos dados paciente 1 (0,9+] (9,1000+] paciente 2 (0,28+] (28,39] paciente 3 (0,27+] (27,36+] (36,268+] (268,434] paciente 4 (0,24+] (24,69] paciente 5 (0,22+] (22,83+] (83,446+] (446,672] + representa censura ( intervalo aberto, NÃO inclui o limite inferior ] intervalo fechado, inclui o limite superior Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

10 Covariável Tempo-dependente Gráfico da estrutura dos dados de TMO Quais pacientes estão em risco no tempo=434 dias (linha vertical)? 1 2 Pacientes Dias Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

11 Estimação Covariável Tempo-dependente Os tempos NÃO se superpõe. A verossimilhança parcial utilizará no máximo uma observação de cada paciente em qualquer momento. A soma de indivíduos em risco será feita sobre um conjunto de observações independentes. Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

12 Covariável Tempo-dependente Exemplo aids Estudar o efeito da terapia anti-retroviral de alta potência (Haart) no tempo de sobrevida desde o diagnóstico de Aids até o óbito. Foi registrado a mudança de tratamento (haart = S ou N) ao longo do estudo. reg haart ini fim sexo escol status idade N F Prim S M Univ S M Univ N M Sec N M Sec S M Sec S F Prim N M Prim S F Prim N M Sec N M Gin 1 41 Tempo final da primeira linha do paciente é diferente do tempo inicial da segunda linha. Por que? Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

13 Exemplo aids Covariável Tempo-dependente > muda <- read.table("gafcorr.dat",header=t) > muda.cox <- coxph(surv(ini,fim,censura)~haart+idade+ escol+sexo,data=muda) > muda.cox Call: coxph(formula = Surv(ini, fim, censura) ~ haart + idade + escol + sexo, data = muda) coef exp(coef) se(coef) z p haarts e-05 idade e-02 escolanalf e-01 escolgin e-01 escolprim e-02 escolsec e-01 sexom e-01 Likelihood ratio test=35.1 on 7 df, p=1.08e-05 n= 1377 Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

14 Covariável Tempo-dependente Diagnóstico Resíduos: Schoenfeld: são calculados para os tempos de ocorrência do evento definição e cálculo sem alteração para processo de contagem valor da covariável utilizado nos cálculos corresponde ao tempo de evento escala default é o tempo t (identity) Martingale: podem ser calculados para cada registro sem alteração ou para cada indivíduo Escore: sem alteração. Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

15 Covariável Tempo-dependente Resíduos Shoenfeld aids Beta(t) for haarts Beta(t) for idade Beta(t) for sexom Time Time Time Beta(t) for escolprim Beta(t) for escolsec Beta(t) for escolanalf Time Time Time Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

16 Covariável Tempo-dependente Resíduos Shoenfeld aids Beta(t) for escolgin Time rho chisq p haarts e-05 idade e-01 escolanalf e-02 escolgin e-02 escolprim e-01 escolsec e-01 sexom e-02 GLOBAL NA e-04 Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

17 Exemplo - TMO Covariável Tempo-dependente > tmopc <- read.table("tmopc.csv",header=t,sep=";") > tmopc$sexo <- factor(tmopc$sexo) > tmopc$deag <- factor(tmopc$deag) > tmopc$decr <- factor(tmopc$decr) > tmopc$recplaq <- factor(tmopc$recplaq) > tmopc$recplaq <- relevel(tmopc$recplaq,"1") > tmo.cox <- coxph(surv(inicio,fim,status)~idade+ sexo+fasegr+deag+decr+recplaq,data=tmopc) > tmo.cox Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

18 Exemplo - TMO Covariável Tempo-dependente Call: coxph(formula = Surv(inicio, fim, status) ~ idade + sexo + fasegr + deag + decr + recplaq, data = tmopc) coef exp(coef) se(coef) z p idade e-01 sexo e-01 fasegrother e-03 deag e-04 decr e-01 recplaq e-05 Likelihood ratio test=49.2 on 6 df, p=6.68e-09 n= 259 Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

19 Covariável Tempo-dependente Resíduos Shoenfeld TMO > tmo.sch <- cox.zph(tmo.cox) > tmo.sch rho chisq p idade sexo fasegrother deag decr recplaq GLOBAL NA Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

20 Covariável Tempo-dependente Resíduos Shoenfeld TMO Beta(t) for idade Beta(t) for sexo Beta(t) for fasegrother Time Time Time Beta(t) for deag Beta(t) for decr Beta(t) for recplaq Time Time Time Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

21 Resíduos Martingale Covariável Tempo-dependente Podem ser calculados para cada um dos m > n registros Ou para cada um dos n indivíduos (resíduo individual = soma dos resíduos do indivíduo em cada intervalo de tempo) incluir argumento collapse=id para o obter resíduo indivídual Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

22 Covariável Tempo-dependente Resíduos Martingale TMO Resíduos de martingale para o modelo tmo.cox versus índice (a) e para o resíduo do modelo nulo versus idade (b) (covariável contínua). (a) (b) Resíduo Resíduo Índice Idade Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

23 Resíduos escore Covariável Tempo-dependente Permite identificar observações períodos de tempo com valores extremos Ou indivíduos alavanca collapse=id para o indivíduo Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

24 Covariável Tempo-dependente Resíduos escore TMO Resíduos Resíduos Resíduos CP1 Other Idade Sexo Fase Resíduos Resíduos Resíduos Doença aguda 0 1 Doença crônica 0 1 Rec. Plaquetas Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

25 Covariável Tempo-dependente Dados prevalentes e tempo descontínuo Dados Prevalentes Para lidar com intervalos tempo-dependentes precisamos identificar os valores corretos das covariáveis para cada paciente em um dado tempo (construir corretamente o banco de dados) O mesmo processo é adotado para dados prevalentes ou truncados à esquerda E para representá-lo adequadamente temos que definir como data de referência t 0 a data mais antiga no banco de dados e calcular o tempo de entrada na coorte de cada indivíduo, que terá como limite inferior do seu primeiro intervalo de tempo, o momento de entrada no estudo Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

26 Covariável Tempo-dependente Dados prevalentes e tempo descontínuo Assim cada indivíduo será analisado dentro de sua janela temporal, eliminando o viés potencial da introdução na coorte de sobreviventes com tempos mais longos E a forma de interpretar os efeitos é condicional dado que o indivíduo sobreviveu até entrar em observação Tempo descontínuo Podem ocorrer por: ausência de informação, afastamentos por viagem, interrupção, eventos múltiplos (próximo tópico) O mesmo mecanismo de registrar os intervalos de tempo (início,fim) permite tratar adequadamente dados de indivíduos com risco descontínuo ao longo do estudo Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

27 Sumário Covariável Tempo-dependente Para Tipo de resíduo Fazer Proporcionalidade Schoenfeld cox.zph(modelo) global Proporcionalidade de cada variável Schoenfeld gráfico do resíduo de cada variável Resíduos globais Martigale de cada resid(model, por indivíduo indivíduo type="martingale", collapse=id); gráfico contra o índice Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

28 Sumário Covariável Tempo-dependente Para Tipo de resíduo Fazer Forma funcional Martingale de cada observação gráfico do modelo nulo X covariável Pontos influentes variável mudando no tempo Escore de cada observação resid(model, type="dfbetas") Pontos influentes variável que não muda no tempo Escore de cada indivíduo resid(model, type="dfbetas", collapse=id) Andreozzi V & Carvalho MS (2008) Análise de Sobrevivência Julho/ / 27

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