Métodos Estatísticos Avançados em Epidemiologia

Transcrição

1 Métodos Estatísticos Avançados em Epidemiologia Análise de Sobrevivência - Conceitos Básicos Enrico A. Colosimo Departamento de Estatística Universidade Federal de Minas Gerais enricoc

2 ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA: CARACTERÍSTICAS Resposta: tempo até a ocorrência de um evento de interesse; tempo inicial; escala de medida; denição do evento. Presença de Censura.

3 Desenho e Planejamento de Estudos Análise de Sobrevivência: LONGITUDINAL 1. Coorte. 2. Clínico Aleatorizado. Na área industrial: testes de campo, testes de vida acelerados, testes de degradação, etc.

4 Censura à Direita (a) Dados completos (b) Dados com censura tipo I Pacientes Final do Estudo Pacientes Final do Estudo o o o Tempos Tempos (c) Dados com censura tipo II (d) Dados com censura aleatória Pacientes Final do Estudo o o Pacientes o o Final do Estudo o o Tempos Tempos

5 Escala de Tempo ano Pct * * * º º º escala de tempo Pct * * * º º º

6 TIPOS DE CENSURA Censura à Direita: Típica Censura à Esquerda: tempo registrado maior que o tempo de falha. Censura Intervalar: o evento ocorreu em um intervalo.

7 EXEMPLOS tempo do diagnóstico da doença até a morte do paciente ou da sua cura; tempo até a recorrência de crimes ou prisões; tempo até a ocorrência do primeiro sinistro em uma empresa de seguros; mudança de empregos, promoções ou aposentadorias; mortalidade infantil, casamento, separações ou migrações.

8 Dados de Hepatite (Gregory et al., 1976, NEJM) Pacientes com Hepatite Viral Aguda; Objetivo: investigar o efeito da terapia com esteróide; Estudo Clínico Aleatorizado; Vinte e nove pacientes com esta doença foram aleatorizados para receber um placebo ou o tratamento com esteróide. Cada paciente foi acompanhado por 16 semanas ou até a morte (evento de interesse) ou até a perda de acompanhamento.

9 Dados de Hepatite (Gregory et al., 1976) Os tempos de sobrevivência observados, em semanas, para os dois grupos (+ indica censura). Grupo Tempo de sobrevivência em semanas Controle 1+, 2+, 3, 3, 3+, 5+, 5+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+ Esteróide 1, 1, 1, 1+, 4+, 5, 7, 8, 10, 10+, 12+, 16+, 16+, 16+

10 Representação Probabilística da Censura Aleatória T: Tempo de Falha; C: Tempo de Censura; T e C independentes; Os valores observados são: e t = min(t, C) δ = { 1, T C 0, T > C.

11 ESPECIFICAÇÃO DA RESPOSTA Função de Sobrevivência Função de Taxa de Falha S(t) = P(T t) P(t T < t + t/t t) λ(t) = lim t 0 t Função de Taxa de Falha Acumulada Λ(t) = t 0 λ(u)du

12 Função de Taxa de Falha: Tipo Banheira λ(t) Fase de falhas prematuras Fase de vida útil Fase de envelhecimento 0 t1 t2 Tempos

13 Descrição de Dados de Sobrevivência Técnicas Não-Paramétricas 1. Estimar a Função de Sobrevivência S(t) Estimador de Kaplan-Meier; Estimador de Nelson-Aalen 2. Comparar Curvas de Sobrevivência Teste log-rank Teste de Wilcoxon Outros testes

14 Função de Sobrevivência Empírica: (ausência de censuras) Ŝ(t) = no. de observações que não falharam até o tempo t. no. total de observações no estudo Ŝ(t) é uma função escada com degraus nos tempos observados de falha de tamanho 1/n, em que n é o tamanho da amostra.

15 Função de Sobrevivência Empírica O procedimento para obter a estimativa de curvas de vida envolve preliminarmente uma sequência de passos, em que o próximo depende do anterior. Isto signica, por exemplo, que S(5) = P(T 5) = P(T 1, T 5) = P(T 1)P(T 5 T 1) = (1 P(T < 1))(1 P(1 T < 5 T 1) = (1 q 1 )(1 q 2 ).

16 Estimador de Kaplan-Meier Vamos assumir ponto de massa para os tempos de falha e o estimador de máxima verossilhança para q j é q j = para j = 1,..., k; no. de falhas em t j no. de observações sob risco em t j,

17 Construção do Estimador de Kaplan-Meier 1. Ordenar os tempos distintos de falha 2. Utilizando a seguinte notação: t 1 < t 2 <... < t k d i : número de falhas no tempo t i ; n i : número de observações sob risco (não falhou e não foi censurado) até o tempo t i (exclusive). O estimador de Kaplan-Meier é Ŝ(t) = ( ) ni d i = ( i/t i <t n i i/t i <t 1 d i n i ).

18 ESTIMATIVAS DE KAPLAN-MEIER Exemplo da Hepátite Tempo No. sob risco No. de falhas ˆq i Ŝ(t) t i n i d i

19 CONSTRUÇÃO DO ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER S(t) estimada Tempo (semanas)

20 ESTIMADOR DE NELSON-AALEN Uma outra forma de expressar a função de sobrevivência é a seguinte S(t) = exp( Λ(t)). Um estimador para Λ(t) tem a seguinte forma, Λ(t) = ( ) di. i/t i <t n i O estimador de Nelson-Aalen para a função de sobrevivência é dado por S(t) = exp( Λ(t)).

21 Variância - Kaplan-Meier A variância assintótica do estimador Kaplan-Meier é dada pela fórmula de Greenwood: Var(Ŝ(t)) = Ŝ(t)2 i/t i <t d i n i (n i d i ). A estimativa da variância Ŝ(6) é [ Var(Ŝ(6)) 3 = 0, ] 9.8 = 0, PROBLEMA: para valores extremos de t o intervalo de conança pode apresentar limite inferior negativo ou limite superior maior que um.

22 Variância - Kaplan-Meier Uma SOLUÇÃO é usar uma transformação de S(t). Por exemplo, a variância assintótica de é Û(t) = log[ log(ŝ(t))] Var(Û(t)) = i/t i <t d i n i (n i d i ) [ i/ti <t log ( ni d i n i )] 2. Um intervalo aproximado de 95% de conança para S(t) é Ŝ(t) exp(±1,96 Var( Û(t)), que assume valores no intervalo [0, 1]. O que resulta no intervalo (0, 38; 0, 88) de 95% de conança para S(6). Obs. O R utiliza a transformação logarítmica como default.

23 Estimação de Quantidades de Interesse 1. Fração de Falha ou Probabilidade de Sobrevivência Estimador de Kaplan-Meier ou de Nelson-Aalen; Interpolação por ser útil; Variância estimada pela fórmula de Greenwood. Transformações podem ser úteis. 2. Percentis Utilizar a inversa do Estimador de Kaplan-Meier ou de Nelson-Aalen; Interpolação por ser bastante útil; Variância dícil de ser estimada. 3. Tempo médio de vida.

24 Estimação do Tempo Médio de Vida µ = E[T ] = 0 S(t)dt Uma estimativa para µ é substituir S(t) por Ŝ(t) na expressão acima. Desta forma, usando o Kaplan-Meier, a integral se transforma em uma soma de áreas de retângulos. OBSERVAÇÕES: 1. Na ausência de censuras µ é a média amostral; 2. Esta estimativa é apropriada quando a maior observação é uma falha.

25 Estimador dos Percentis ( tp) Uma estimativa do percentil de ordem p ( t p ) é obtida diretamente do estimador de Kaplan-Meier fazendo uma interpolação linear.

26 Comparação de Curvas de Sobrevivência logrank (Mantel, 1966) Wilcoxon (Gehan, 1965) Outros testes.

27 Teste Logrank (dois grupos) H 0 : S 1 (t) = S 2 (t) para todo t no período de acompanhamento. Sejam t 1 < t 2 <... < t k os tempos de falha distintos da amostra formada pela combinação das duas amostras individuais. Suponha que no tempo t j acontecem d j falhas e n j indivíduos estão sob risco em um tempo imediatamente inferior a t j na amostra combinada e, respectivamente, d ij e n ij na amostra i; i = 1, 2 e j = 1,..., k. Grupos 1 2 Falha d 1j d 2j d j Não Falha n 1j d 1j n 2j d 2j n j d j n 1j n 2j n j

28 Teste Logrank (dois grupos) Condicional à experiência de falha e censura até o tempo t j (xando as marginais de coluna) e ao número de falhas no tempo t j (xando as marginais de linha), a distribuição de d 2j é é uma hipergeométrica, sob H 0. A média de d 2j é w 2j = n 2j d j n 1 j e a variância de d 2j é (V j ) 2 = n 2j (n j n 2j )d j (n j d j )n 2 j (n j 1) 1. A estatística d 2j w 2j tem média zero e variância (V j ) 2. Se as k tabelas de contingência forem independentes, um teste aproximado para a igualdade das duas funções de sobrevivência pode ser baseado na estatística T = [ k ] 2 j=1 (d 2j w 2j ) k j=1 (V. j) 2 que tem uma distribuição qui-quadrado com 1 grau de liberdade para grandes amostras.

29 Teste Logrank - Dados da Hepátite O valor do teste logrank para a comparação entre os dois grupos dos dados de hepatite é T = 3, 67 o que implica em um valor p = 0, 055, indicando uma diferença entre as duas curvas de sobrevivência.

30 Família de Testes S = [ k ] 2 j=1 u j(d 2j w 2j ) k j=1 u2 j (V, j) 2 Logrank: u j = 1, j = 1,..., k. Wilcoxon: u j = n j. Tarone e Ware: u j = n j. Obs.: os pesos determinam como são ponderadas diferenças ao longo do período de acompanhamento.

31 Família de pesos de Harrington-Fleming: u j = ] ρ [Ŝ(tj 1 ). Uma família de pesos dinâmicos pois o peso em t j é o valor do Kaplan-Meier em t j 1 elevado a potência ρ. Se ρ = 0, obtemos u j = 1 e temos o teste logrank. Se ρ = 1, então o peso é o Kaplan-Meier no tempo de falha anterior, que é aproximadamente o teste de Wilcoxon. O R utiliza esta família de testes no seu comando survdi.

32 Teste Logrank - Dados da Hepátite Os resultados para os dados de hepatite. Teste Estatística (valor-p) Logrank 3,67 (0,055) Wilcoxon 3,19 (0,074) Tarone-Ware 3,43 (0,064)

33 Generalização do Teste Logrank (r > 2 grupos) H 0 : S 1 (t) = S 2 (t) =... = S r (t) para todo t no período de acompanhamento. Arranjando os dados em uma tabela de contingência com no caso anterior para o tempo da j-ésima falha t j Grupos r Falha d 1j d 2j... d rj d j Não Falha n 1j d 1j n 2j d 2j... n rj d rj n j d j n 1j n 2j... n 2j n j

34 Teste Logrank (r > 2 grupos) Novamente, condicional à experiência de falha e censura até o tempo t j (xando as marginais de coluna) e ao número de falhas no tempo t j (xando as marginais de linha), a distribuição de d 2j é uma hipergeométrica multivariada, sob H 0. Denindo: v j = (d 2j w 2j,..., d rj w rj ), v = k j=1 v j e V = k j=1 em que V j é a matriz de variância-covariância (r 1 r 1) da distribuição hipergeométrica associada a tabela denida pelo tempo de falha t j. V j

35 Teste Logrank (r > 2 grupos) Temos que T = v V 1 v tem, sob H 0, uma distribuição qui-quadrado com r 1 graus de liberdade para grandes amostras. Obs. Se H 0 for rejeitada é necessário realizar comparações múltiplas para identicar quais grupos se diferem. Usualmente, utilizamos o método de Bonferroni.

36 Exemplo: Dados de Malária (pag. 14) Estudo experimental com camundongos conduzido no Centro de Pesquisas Renée Rachou, FioCruz, MG. 44 camundongos foram infectados pela malária (Plasmodium berguei). Os camundongos foram aleatoriamente alocados em três grupos: Grupo 1: infectado também pela esquistossomose e imunizado. Grupo 2: controle. Grupo 3: infectado também pela esquistossomose. Dados disponíveis na pag. 14. T= 12.6 on 2 degrees of freedom, p= Buscar diferenças utilizando o teste dois a dois com α = 0, 05/3.

37 DIGITAÇÃO DE DADOS - PLANILHA DE DADOS 1. RESPOSTA: duas colunas Tempo de vida; Indicador de Falha. 2. VARIÁVEIS EXPLICATIVAS OU COVARIÁVEIS: uma em cada coluna

38 TÉCNICAS NÃO-PARAMÉTRICAS 1. VANTAGENS Fácil de entender; Suposições fracas (não impõe distribuição para T ). 2. DESVANTAGENS Pouco ecientes; Dícil de incluir covariáveis na análise estatística.