O passo inicial de qualquer análise estatística consiste em uma descrição dos dados através de análise descritiva (tabelas, medidas e gráficos).

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1 TÉCNICAS NÃO-PARAMÉTRICAS O passo inicial de qualquer análise estatística consiste em uma descrição dos dados através de análise descritiva (tabelas, medidas e gráficos). Como a presença de censura invalida esse tipo de tratamento aos dados de sobrevivência, o principal componente da análise descritiva é a função de sobrevivência. Dessa forma, o procedimento inicial é encontrar uma estimativa para a função de sobrevivência e, a partir dela, estimar as quantidades de interesse. Métodos não paramétricos para estimação da função de sobrevivência são fáceis de entender e aplicar. Eles são menos eficientes que os métodos paramétricos quando os tempos de sobrevivência seguem uma distribuição teórica e mais eficientes quando nenhuma distribuição teórica apropriada é conhecida. Na abordagem não paramétrica, a estimação é realizada sem que se faça nenhuma suposição sobre a distribuição de probabilidade do tempo de sobrevivência e assim não possui parâmetros a serem estimados. Iremos considerar dois estimadores não paramétricos: A tabela de vida e o estimador de Kaplan e Meier

2 TABELA DE VIDA o As tabelas de vida são usadas pelas companhias de seguros desde o século XVII. o São procedimentos que mostram a estrutura do tempo de sobrevivência para grupos homogêneos de indivíduos quando esses tempos são submetidos a censura. o Para construção da tabela de vida é necessário dividir o eixo do tempo em um certo número de intervalos. o Suponha que o eixo do tempo seja dividido em k intervalos definidos pelos pontos de corte, t 1,t 2,...,t k, ou seja, I j =[t j-1,t j ), para j=1,2,...,k em que t 0 =0 e t k =. o Sejam: d j = número de falhas no intervalo [t j-1,t j ), c j = número de censuras em [t j-1,t j ) e n j = número de observações sob risco (não falhou e não foi censurado) em t j-1.

3 TABELA DE VIDA o A estimação de S(t) é feita da seguinte maneira: 1) Estimamos para cada um dos intervalos a probabilidade condicional de uma observação falhar no intervalo [t j-1,t j ) sabendo que ela não falhou até t j-1, ou seja q j = j P( T [ t j 1, t j) T t 1) É importante citar que o número de censuras é dividido por dois pois observações para as quais a censura ocorreu no intervalo [t j-1,t j ) são tratadas como se estivessem sob risco durante a metade do intervalo considerado. 2) Podemos construir estimadores para S(t) a partir de 3) Suponha que em um grupo tenhamos n pacientes no instante t=t 0. Desses, aproximadamente n( qˆ 0 ) não chegarão a t=t 1 sem a ocorrência do evento de interesse. qˆ j = n qˆ j j d j c 2 j 4) Em consequência, ao final do primeiro período ainda estarão sob risco 5) Assim, temos que Sˆ ( t n(1 n qˆ 0 1) = = 1 qˆ 0 ) n 1 qˆ ( 0 )

4 TABELA DE VIDA 6) Analogamente, dos n( 1 qˆ 0) que chegam ao final desse período, chegarão ao final do terceiro período. Assim, n 1 qˆ 0 )( 1 qˆ ) ( 1 Sˆ( t ) = (1 qˆ 7) Em geral, para qualquer tempo t teremos com j=1,...,s e )( 1 ˆ 2 0 q1 ) j = = (1 S ˆ( t ) = (1 q ˆ ) (1 q ˆ )... (1 q ˆ ) q ˆ ) j qˆ0 = j i 1) i= 1 Ou seja, para as observações sob risco no tempo t j-1, a sua probabilidade de falhar no intervalo [t j-1,t j ) é q j, e consequentemente a probabilidade de não falhar é 1-q j.

5 TABELA DE VIDA INTERPRETANDO: A função de sobrevivência é a probabilidade de uma observação não falhar até o tempo t j. Considere, por exemplo, que a probabilidade de um paciente sobreviver aos primeiros dois anos de um estudo é igual a probabilidade dele sobreviver ao primeiro ano e então sobreviver a mais um ano. A representação gráfica da função de sobrevivência, chamada curva de sobrevivência, é uma função escada, com valor constante em cada intervalo de tempo. Sˆ ( t j ) A variância assintótica para é obtida por

6 EXEMPLO 1: Um estudo clínico aleatorizado foi realizado para investigar o efeito da terapia com esteróide no tratamento de hepatite viral aguda. Vinte e nove pacientes com a doença foram aleatorizados para receber um placebo ou o tratamento com esteróide. Cada paciente foi acompanhado por 16 semanas ou até a morte (evento de interesse) ou até a perda de acompanhamento. Os tempos de sobrevivência observados, em semanas, para os dois grupos foram GRUPO CONTROLE: 1+,2+,3,3,3+, 5+, 5+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+ GRUPO ESTERÓIDE: 1,1,1,1+,4+,5,7,8,10,10+,12+,16+,16+,16+ Considere o grupo esteróide dividido em 4 intervalos: [0,5), [5,10), [10,15), [15, ), construa a tabela de vida para os dados.

7 EXEMPLO 1: Construa a tabela de vida para o grupo controle. Compare o resultado com o do grupo esteróide.

8 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER o O estimador de Kaplan-Meier, também chamado estimador produtolimite, foi proposto por Kaplan e Meier em 1958 e é sem dúvida o mais utilizado em estudos clínicos. o A expressão estimador produto refere-se ao fato de que a probabilidade de sobrevida até a data especificada é estimada considerando-se que a sobrevivência até cada tempo é independente da sobrevivência até outros tempos, e, em consequência, a probabilidade de se chegar até o tempo t é o produto da probabilidade de se chegar até cada um dos tempos anteriores. o O estimador de Kaplan-Meier considera tantos intervalos de tempo quantos forem o número de falhas distintas e os limites dos intervalos são os próprios tempos de falha da amostra. o O estimador de Kaplan-Meier apresenta a forma do estimador tabela de vida, mas utiliza um estimador ligeiramente diferente para q j.

9 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER o Suponha que existam n pacientes no estudo e k( n) falhas distintas nos tempos t 1 <t 2 <...<t k. Seja dj o número de falhas no tempo t j e n j o número de observações sob risco até o tempo t j (exclusive), ou seja, os indivíduos que não falharam e não foram censurados até o instante imediatamente anterior a t j. o O estimador de Kaplan-Meier é, então, definido como: Sˆ( t) = j: t j < t nj d nj j = j: t j < t 1 d n j j o PRINCIPAIS PROPRIEDADES: i. É o estimador de máxima verossimilhança de S(t), ii. É não-viciado para amostras grandes, iii. É fracamente consistente e iv. Converge assintoticamente para um processo Gaussiano.

10 EXEMPLO 1: GRUPO CONTROLE: 1+,2+,3,3,3+, 5+, 5+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+ GRUPO ESTERÓIDE: 1,1,1,1+,4+,5,7,8,10,10+,12+,16+,16+,16+ Obtenha as estimativas de Kaplan-Meier para o grupo esteróide.

11 EXEMPLO 1: o o o o o o o o Todos os indivíduos estavam vivos em t=0 e se mantêm até a primeira morte que ocorre em t=1 semana. Então a estimativa de S(t) deve ser 1 neste intervalo compreendido entre 0 e 1 semana. No valor correspondente a 1 semana, a estimativa deve cair devido a três mortes que ocorrem neste tempo. No segundo intervalo, existem então 14 indivíduos que estavam sob risco antes de t=1 e 3 morrem. Desta forma, a estimativa da probabilidade condicional de morte neste intervalo é 3/14 e a probabilidade de sobreviver é 1-3/14. Observe, por exemplo, que S ˆ(6) = Sˆ(5), pois S ˆ( t ) é uma função escada com saltos somente nos tempos de falha. A curva de sobrevivência é construída mantendo o valor estimado da função de sobrevivência constante entre os tempos de falha. Quando o maior tempo observado na amostra corresponder a uma censura, o gráfico não atinge o valor. S ˆ ( t) = 0

12 EXEMPLO 1: Figura 2.1: Estimativas de Kaplan-Meier para os dados de hepatite.

13 EXEMPLO 1: GRUPO CONTROLE: 1+,2+,3,3,3+, 5+, 5+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+ GRUPO ESTERÓIDE: 1,1,1,1+,4+,5,7,8,10,10+,12+,16+,16+,16+ Obtenha as estimativas de Kaplan-Meier para o grupo controle.

14 EXEMPLO 2: Obtenha as estimativas de Kaplan-Meier para os dados de pacientes com aids.

15 EXEMPLO 2:

16 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER o Para a construção de intervalos de confiança e testes de hipóteses para S(t) é necessário uma estimativa da variância de S ˆ ( t )

17 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER

18 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER

19 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER

20 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER o Obtenha um intervalo de 95% de confiança para S(6) (Exemplo 1).

21 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER o Obtenha um intervalo de 95% de confiança para S(84) (Exemplo 2).

22 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER o Quando a função de sobrevivência estimada é próxima de zero ou um, este tipo de intervalo, simétrico, é inapropriado pois pode conduzir os limites de confiança para valores fora do intervalo [0,1]. o Uma solução pode ser substituir os limites maiores do que um por 1.0 e os limites menores do que zero por 0.0. o Uma procedimento alternativo é utilizar uma transformação para S(t) e construir um intervalo assimétrico para. ln( ln S ( t)) o Esse método, além de assegurar que os limites de confiança sejam positivos e menores ou iguais a 1, é considerado mais preciso pois ln Hˆ KM ( t) tem uma distribuição mais próxima da normal do que. ln H ( t) = S ˆ ( t )

23 o Assim, ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER

24 ESTIMADOR DE KAPLAN-MEIER o Assim, um intervalo aproximado de 100(1-α)% de confiança para S(t) é dado por o Os estimadores tabela de vida e Kaplan-Meier são em geral similares. A grande diferença está no número de intervalos utilizados. o A estimativa obtida pelo estimador de Kaplan-Meier é baseada, frequentemente, em um número maior de intervalos. o É natural esperar que quanto maior o número de intervalos, melhor será a aproximação para a verdadeira distribuição do tempo de falha. o Para o mecanismo de censura do tipo aleatório, as estimativas por Kaplan-Meier e Tabela de vida serão próximas mas não necessariamente coincidentes. o Neste caso, alguns estudos mostram a superioridade do estimador de Kaplan-Meier.

25 ESTIMAÇÃO DE QUANTIDADES BÁSICAS o A partir da curva de Kaplan-Meier é possível obter estimativas de algumas quantidades de interesse, tais como tempo mediano e percentis. o Como a curva de sobrevivência é uma função escada, as estimativas mais adequadas são obtidas por meio de interpolação linear. Ŝ(6) o Para obter : o Para obter o tempo mediano: o Esta forma usualmente gera uma melhor representação da distribuição contínua do tempo de falha.

26 ESTIMAÇÃO DE QUANTIDADES BÁSICAS o De forma análoga pode-se obter estimativas de outros percentis da distribuição dos tempos de vida. o Outra quantidade que pode ser de interesse é o tempo médio de vida. o Uma estimativa pode ser obtida calculando-se a área (integral) sob a curva de Kaplan-Meier estimada. o Como esta curva é uma função escada, esta integral é simplesmente a soma de áreas de retângulos. o Em que t 1 <...<t k são os k tempos distintos e ordenados de falha. o Tal estimativa deve ser evitada se o maior tempo observado for censurado. o Pois nesses casos a curva de sobrevivência não atinge o valor zero e o valor do tempo médio fica subestimado.

27 ESTIMAÇÃO DE QUANTIDADES BÁSICAS o Uma alternativa é usar a mediana ao invés do tempo médio de vida. o A variância assintótica de pode ser estimada por tˆm

28 No R Kapla-Meir: ekm<-survfit(surv(tempo, censura)) summary (ekm) Curva de sobrevivência: plot(ekm,conf.int=t, xlab="tempo",ylab="s(t) estimada") Kapla-Meir com estratificação: ekm<-survfit(surv(tempo, censura) ~variável) summary (ekm) plot(ekm)

29 o Exemplo 1: Pacientes com aids tempo <- c(16, 18, 21, 21, 22, 25, 29, 35, 37,39, 40, 50, 52, 54, 60, 80, 80, 81, 83, 84, 85) censura <- c(1,1,0,1,1,0,1,1,1,1,1,0,1,1,1,0,1,0,1,1,0) y<- Surv(tempo,censura) ekm<-survfit(y~1) ekm summary(ekm) plot(ekm, xlab="tempo",ylab="s(t) estimada") o Exemplo 2: Pacientes com hepatite tempo<- c(1,2,3,3,3,5,5,16,16,16,16,16,16,16,16,1,1,1,1,4,5,7,8,10,10,12,16,16,16) cens<-c(0,0,1,1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,1,1,1,0,0,1,1,1,1,0,0,0,0,0) grupos<-c(rep(1,15),rep(2,14)) ekm<- survfit(surv(tempos,cens)~grupos) summary(ekm) plot(ekm, lty=c(2,1), xlab="tempo (semanas)",ylab="s(t) estimada") legend(1,0.3,lty=c(2,1),c("controle","esteroide"),lwd=1, bty="n")

30 o Exemplo 3: Reincidência de tumor sólido Deseja-se avaliar o tempo de reincidência de 10 pacientes com tumor sólido. Dos 10 pacientes, seis deles apresentaram reincidência em 3; 6.5; 6.5; 10; 12 e 15 meses de seus respectivos ingressos no estudo. Um deles perdeu o contato após 8.4 meses de acompanhamento e três deles permaneceram sem reincidência após 4; 5.7 e 10 meses de acompanhamento. tempos<- c(3,4,5.7,6.5,6.5,8.4,10,10,12,15) cens<- c(1,0,0,1,1,0,1,0,1,1) ekm<- survfit(surv(tempos,cens)) summary(ekm) plot(ekm,conf.int=t, xlab="tempo (em meses)", ylab="s(t) estimada", bty="n")

31 o Exemplo 3: Reincidência de tumor sólido OBTENÇÃO TEMPO MÉDIO t<- tempos[cens==1] tj<-c(0,as.numeric(levels(as.factor(t)))) surv<-c(1,as.numeric(levels(as.factor(ekm$surv)))) surv<-sort(surv, decreasing=t) k<-length(tj)-1 prod<-matrix(0,k,1) for(j in 1:k){ prod[j]<-(tj[j+1]-tj[j])*surv[j] } tm<-sum(prod) tm