ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA (MÓDULO II)

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1 Universidade Federal do Pará Instituto de Ciências Exatas e Naturais Faculdade de Estatística Estatística Aplicada ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA (MÓDULO II) Franciely Farias da Cunha ( ), aluna do curso de bacharelado em Estatística pela Universidade Federal do Pará. Belém 2014

2 1. Análise de Sobrevivência A análise de sobrevivência é uma das áreas da estatística que mais cresceu nas últimas décadas do século passado. Uma evidência desse sucesso é o número de aplicações da Análise de Sobrevivência na medicina, o uso desta técnica cresceu de 11% em 1979, para 32% em 1989, sendo a área da estatística que mais se destacou no período avaliado. Em análise de sobrevivência, a variável resposta é geralmente o tempo até a ocorrência de um evento de interesse, sendo esse tempo denominado tempo de falha (COLOSIMO; GIOLO, 2006). A principal característica da técnica de Análise de Sobrevivência é a presença de censura, que é basicamente a observação parcial da resposta, ou seja, por alguma razão o relacionamento do cliente observado foi interrompido antes do final do estudo. Isto significa que toda a informação referente à resposta se resume ao conhecimento de que o tempo de falha é superior àquele observado. 1.1 Dados Censurados A censura pode ser causada por vários fatores, tais como: Perda de contato com o paciente; Recusa do paciente em continuar participando do estudo; Óbito do paciente devido a outras causas. Dentre outras... Dessa forma, a Análise de Sobrevivência refere-se basicamente a situações médicas envolvendo dados censurados Tipos de Censura Existem 3 tipos de censura, sendo elas: censura à direita, censura à esquerda e censura intervalar. Censura à direita: é aquela em que o tempo de ocorrência do evento está à direita do tempo de interesse, ou seja, o tempo entre o início do estudo e o evento é maior do que o tempo observado.

3 Censura à esquerda: é aquela que acontece quando não conhecemos o momento da ocorrência do evento, mas sabemos que a duração do evento é menor que a observada. Censura intervalar: é aquela que acontece em estudos em que os pacientes são acompanhados em visitas periódicas e é conhecido somente que o evento de interesse ocorreu em um certo intervalo de tempo. 1.2 Dados Truncados É uma condição que exclui certos indivíduos do estudo, nestes estudos os pacientes não são acompanhados a partir do tempo inicial, mas somente após experimentarem um certo evento Tipos de Truncamento Truncamento à direita: o critério de seleção inclui somente os que sofreram o evento, logo o risco é superestimado, comum em estudos que partem do óbito. Truncamento à esquerda: ocorre quando os indivíduos já experimentaram o evento antes do início do estudo, muito comum no uso de dados prevalentes. 2. Função de Sobrevivência Esta é uma das principais funções probabilísticas usadas para descrever estudos de sobrevivência. A função de sobrevivência é definida como a probabilidade de uma observação não falhar até um certo tempo t, ou seja, a probabilidade de uma observação sobreviver ao tempo t. Em termos probabilísticos, isto é escrito como: P(T t). (1) Em consequência, a função de distribuição acumulada é definida como a probabilidade de uma observação não sobreviver ao tempo t, isto é, S(t). Ou seja, em um estudo médico onde o evento de interesse é a morte, a função de sobrevivência fornece a probabilidade de um indivíduo sobreviver além de um tempo t. A função de sobrevivência é uma função não crescente no tempo com as propriedades de que a probabilidade de sobreviver pelo menos ao tempo zero é 1 e a probabilidade de sobreviver no tempo infinito é 0.

4 Para descrever a função de sobrevivência é geralmente utilizada uma representação gráfica de S(t), ou seja, o gráfico de S(t) versus t que é chamado de curva de sobrevivência. Uma curva íngreme representa razão de sobrevivência baixo ou curto tempo de sobrevivência e uma curva de sobrevivência gradual ou plana representam taxa de sobrevivência alta ou sobrevivência longa. 3. Função de Taxa de Falha ou de Risco A probabilidade da falha ocorrer em um intervalo de tempo [t1, t2) pode ser expressa em termos da função de sobrevivência como: (2) A taxa de falha no intervalo [t1, t2) é definida como a probabilidade de que a falha ocorra neste intervalo, dado que não ocorreu antes de t1, dividida pelo comprimento do intervalo. Assim, a taxa de falha no intervalo [t1, t2) é expressa por:. (3) De forma geral, redefinindo o intervalo como [t, t + ), a expressão (2) assume a seguinte forma: (4) Assumindo bem pequeno, λ(t) representa a taxa de falha instantânea no tempo t condicional à sobrevivência até o tempo t. Observe que as taxas de falha são números positivos, mas sem limite superior. A função de taxa de falha λ(t) é bastante útil para descrever a distribuição do tempo de vida de pacientes. Ela descreve a forma em que a taxa instantânea de falha muda com o tempo. A função de taxa de falha de T é, então, definida como: (. (5)

5 4. Estimação da Função de Sobrevivência Um passo inicial nos estudos de tempo de vida é usualmente a estimação da sobrevivência. Estes estudos frequentemente apresentam observações censuradas, o que requer técnicas estatísticas especializadas para acomodar a informação contida nestas observações. Algumas técnicas estatísticas podem ser utilizadas para analisar dados de tempo de sobrevivência na presença de censura. Podem ser citados três estimadores não-paramétricos usados para estimação da função de sobrevivência, sendo eles: Estimador de Kaplan-Meier Estimador de Nelson Aalen Estimador da Tabela de Vida Dentre outros. Estes estimadores são conhecidos como não-paramétricos, pois usam os próprios dados para estimar as quantidades necessárias da análise, sem fazer uso de suposições a respeito da forma da distribuição dos tempos de sobrevivência. Existem diversos modelos em Análise de Sobrevivência, neste trabalho vamos dar destaque ao Modelo de Regressão de COX por ser o modelo mais utilizado em Análise de Sobrevivência. 5. Modelo de Regressão de COX O modelo de regressão de COX permite a análise de dados provenientes de estudos de tempo de vida em que a resposta é o tempo até a ocorrência de um evento de interesse, ajustando por covariáveis. Considere p covariáveis, de modo que x seja um vetor com componentes x = (x1,...,xp). A expressão geral do modelo de regressão de COX considera: (6) em que g é uma função não-negativa que deve ser especificada, tal que g(0) = 1. Este modelo é composto pelo produto de dois componentes, um não-paramétrico e outro paramétrico. O componente não-paramétrico,, não é especificado e é uma função não negativa do tempo. Ele é usualmente chamado de função de base ou

6 basal, pois quando x = 0. O componente paramétrico é frequentemente usado na seguinte forma multiplicativa: { } { } (7) em que β é o vetor de parâmetros associado às covariáveis. Esta forma garante que seja sempre não-negativa. Outras formas para a função foram propostos na literatura por Storer et al. (1983). Entretanto, a forma multiplicativa é a mais utilizada e adotada neste texto. Observe que a constante β0, presente nos modelos paramétricos, não aparece no componente mostrado em (7). Isto ocorre devido à presença do componente não paramétrico no modelo que absorve este termo constante. Este modelo também é denominado modelo de riscos proporcionais, pois a razão das taxas de falhas de dois indivíduos diferentes é constante no tempo. Isto é, a razão das funções de taxa de falha para os indivíduos i e j dada por: { } { } { } (8) não depende do tempo, por exemplo, se um indivíduo no início do estudo tem um risco de morte igual a duas vezes o risco de um segundo indivíduo, então, esta razão de riscos será a mesma para todo o período de acompanhamento. A suposição básica para o uso do modelo de regressão de COX é, portanto, que as taxas de falha sejam proporcionais ou, de forma equivalente para este modelo, que as taxas de falha acumulada sejam também proporcionais. O modelo de regressão de COX é utilizado extensivamente em estudos médicos. A principal razão desta popularidade é a presença do componente nãoparamétrico, que torna o modelo bastante flexível. 6. Ajustando o Modelo de COX O modelo de regressão de COX é caracterizado pelos coeficientes β s, que medem os efeitos das covariáveis sobre a função de taxa de falha. Estas quantidades devem ser estimadas a partir das observações amostrais para que o modelo fique determinado.

7 Um método de estimação é necessário para se fazer inferência a cerca dos parâmetros do modelo. O método de máxima verossimilhança é bastante conhecido (COX; HINKLEY, 1974) e frequentemente utilizado para este propósito. A presença do componente não-paramétrico na função de verossimilhança torna este método inapropriado, ou seja, sabe-se que: (9) No modelo de COX, { { } } { } (10) Assim, aplicando-se este resultado em (9), segue que: { } { }, (11) que é a função do componente não-paramétrico λ. Uma solução razoável consiste em condicionar a construção da função de verossimilhança ao conhecimento da história passada de falhas e censuras para eliminar esta função de pertubação da verossimilhança. 7. Método de Máxima Verossimilhança Parcial Nos intervalos onde nenhuma falha ocorre não existe nenhuma informação sobre o vetor de parâmetros β, pois h0(t) pode, teoricamente, ser identicamente igual a zero em tais intervalos. Uma vez que é necessário um método de análise válido para todas h0(t) possíveis, a consideração de uma distribuição condicional é necessária. Considere uma amostra de n indivíduos, onde se têm k( n) falhas distintas nos tempos t 1 < t 2... < t k. A probabilidade condicional da i-ésima observação vir a falhar no tempo, conhecendo quais observações estão sob risco em ti é: { } { } { } { } (12)

8 em que, R é o conjunto dos índices dos indivíduos sob risco no tempo. Pode-se verificar que ao utilizar a probabilidade condicional, o componente não-paramétrico h 0 (t) desaparece da equação (12). A função de verossimilhança parcial L(β) é obtida fazendo o produto dessas probabilidades condicionais, associadas aos distintos tempos de falha, ou seja, { } { } ( { } { } ) (13) em que é o indicador de falha. Os valores de β que maximizam a função a função de verossimilhança parcial, L(β), são obtidos resolvendo-se o sistema de equações definidos por U(β) = 0, em que U(β) é o vetor do escore de derivadas de primeira ordem da função l(β) = ( ). Isto é, [ { } { } ] (14) A função de verossimilhança parcial (12) assume que os tempos de sobrevivência são contínuos e, consequentemente, não pressupõe a possibilidade de empates nos valores observadores. 8. Adequação do Modelo de COX O modelo de regressão de COX é bastante flexível devido a presença do componente não-paramétrico. Mesmo assim, ele não ajusta a qualquer situação clínica e, como qualquer outro modelo estatístico, requer o uso de técnicas para avaliar a sua adequação. Em particular, ele tem uma suposição básica que é a de riscos proporcionais, a violação desta suposição pode acarretar sérios vícios na estimação dos coeficientes do modelo (STRUTHERS; KALBFLEISCH, 1986). Existem diversos métodos para avaliar a adequação do modelo de COX, dentre eles podemos citar: 1. Avaliação da Qualidade Geral de Ajuste do Modelo 2. Avaliação da Proporcionalidade dos Riscos 2.1 Método gráfico descritivo 2.2 Método com coeficiente dependente do tempo

9 2.3 Método com covariável dependente do tempo 3. Avaliação de Outros Aspectos do Modelo de COX 3.1 Pontos atípicos e forma funcional das covariáveis 3.2 Pontos influentes 9. Aplicação Exemplo: Uma empresa de telecomunicações está interessada em modelar o tempo de rotatividade dos seus clientes, a fim de determinar os fatores que estão associados com aqueles clientes que mudam para outro serviço. Para isso, uma amostra aleatória de clientes é selecionada, verificando o tempo que eles são clientes, se a linha ainda está ativa, dentre outros fatores. Para aplicar a técnica pode-se utilizar o software SPSS, após abrir o banco de dados telco.sav, é necessário clicar em Analisar Sobrevivência Regressão de COX.

10 1. Selecione como variável de tempo, o número de meses em que o cliente ficou utilizando o serviço. 2. Selecione a variável Churn como variável status, que significa se a pessoa ainda era cliente no mês anterior. 3. Clique em definir evento e coloque o valor 1, após isso clique em continuar.

11 4. Na caixa de diálogo Regressão de COX, selecione as covariáveis: idade (age), tempo (em anos) no endereço atual (address), sexo (gender), estado civil (marital), grau de escolaridade (ed), se é aposentado (retire) e número de pessoas que residem no domicílio (reside), selecione o método RP (Máxima Verossimilhança) e posteriormente, clique em próximo. 5. Selecione como covariável a categoria do cliente definida como Custcat.

12 6. Clique em categórico e selecione as covariáveis: estado civil (marital), grau de escolaridade (ed), sexo (gender), se é aposentado (retired) e categoria do cliente (custat), depois clique em continuar. 7. Clique em diagramas e selecione os seguintes tipos de gráfico: sobrevivência e risco. Selecione a variável categoria do cliente (custcat) para ficar em linhas separadas e clique em continuar e depois clique em OK. 10. Resultados da Aplicação A variável status aponta a ocorrência do evento no último mês do estudo. Se o evento não ocorreu, o caso é dito como censurado. Casos censurados não são utilizados no cálculo dos coeficientes de regressão, mas são utilizados para calcular o risco de linha de base. O resumo de processamento dos casos mostra que 726 casos são censurados.

13 Resumo de Processamento dos Casos N Percent Event a ,4% Cases available in Censored ,6% analysis Total ,0% Cases with missing values 0 0,0% Cases with negative time 0 0,0% Cases dropped Censored cases before the earliest event in a stratum 0 0,0% Total 0 0,0% Total ,0% a. Dependent Variable: Months with service As variáveis categóricas são utilizadas para interpretar os coeficientes de regressão para variáveis dicotômicas. Por padrão, a categoria de referência é a última categoria de cada variável. Categoria da Variável Codificada a,d,e,f,g Frequency (1) c (2) (3) (4) Estado Civil b 0= Solteiro = Casado =Ens. Médio Incompleto = Ens. Médio Completo Grau de Escolaridade b 3= Ens. Sup. Incompleto = Ens. Sup. Completo =Pós-graduação Aposentado b,00=não ,00=Sim 47 0 Gênero b 0=Masculino =Feminino = Serviço Básico Categoria do Cliente b 2=E-serviço =Plus serviço = Serviço Total O processo de construção do modelo ocorre em dois blocos. No primeiro, um algoritmo é empregado passo a passo, para isso foi utilizado o teste qui quadrado. Se a etapa foi adicionar uma variável, a inclusão faz sentido se o nível de significância for inferior a 0,05. Se a etapa era remover uma variável, a exclusão faz sentido se o nível de significância for superior a 0,10. Na primeira etapa, as variáveis: idade,

14 tempo no endereço atual, grau de escolaridade e estado civil são adicionados ao modelo. Step -2 Log Probabilidade Omnibus Tests of Model Coefficients e Global (score) df Sig. Mudança da Etapa Anterior df Sig. Mudança do Bloco Anterior df Sig. 1 a 3383, ,522 1, ,571 1, ,571 1,000 2 b 3352, ,154 2,000 31,512 1, ,083 2,000 3 c 3330, ,357 6,000 21,383 4, ,466 6,000 4 d 3318, ,012 7,000 12,481 1, ,947 7,000 a. Variável Introduzida na Etapa Número 1: Idade b. Variável Introduzida na Etapa Número 2: tempo no endereço atual c. Variável Introduzida na Etapa Número 3: grau de escolaridade d. Variável Introduzida na Etapa Número 4: estado civil A tabela a seguir relata o efeito da adição da variável categoria do cliente. Como o valor de significância da mudança é menor que 0,05, portanto, a variável categoria do cliente contribui para o modelo. -2 Log Likelihood Omnibus Tests of Model Coefficients a Overall (score) Quiquadrado Quiquadrado Quiquadrado Chisquare Change From Previous Step Change From Previous Block df Sig. Chi-square df Sig. Chi-square df Sig. 3283, ,354 10,000 34,599 3,000 34,599 3,000 a. Beginning Block Number 2. Method = Enter O modelo final inclui idade, estado civil, endereço, grau de escolaridade e categoria do cliente. Como principais resultados, pode-se destacar: Um cliente solteiro tem aproximadamente 2 vezes mais chance de deixar de utilizar o serviço da empresa, comparado com os clientes casados. Um cliente com ensino médio incompleto tem 56% de chance de deixar de utilizar o serviço, comparado com aqueles clientes que possuem pós-graduação. Os coeficientes de regressão para os três primeiros níveis da categoria do cliente são em relação à categoria de referência, o que corresponde ao total de clientes de serviço. O coeficiente de regressão para a primeira categoria, que corresponde a

15 clientes de serviços básicos, sugere que o risco para os clientes do serviço básico é 1,46 vezes maior do que o total de clientes do serviço. Os coeficientes de regressão sugerem que o risco para os clientes E-serviço é 0,61 vezes maior que do total de clientes do serviço, e o risco para os clientes do serviço Plus é 0,58 vezes maior que do total de clientes do serviço. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) Idade -,036,007 26,377 1,000 0,96 Estado civil,402,123 10,627 1,001 1,50 Endereço -,055,010 28,566 1,000 0,95 Escolaridade 20,774 4,000 Escolaridade (1) -,822,272 9,145 1,002 0,44 Escolaridade (2) -,572,233 6,033 1,014 0,56 Escolaridade (3) -,417,233 3,201 1,074 0,66 Categ. cliente 34,561 3,000 Categ. cliente (1),377,166 5,141 1,023 1,46 Categ. cliente (2) -,488,170 8,199 1,004 0,61 Categ. cliente (3) -,537,195 7,586 1,006 0,58 A curva de sobrevivência básica é uma exibição visual do tempo em meses de um cliente deixar de utilizar o serviço da empresa de telecomunicação. O eixo horizontal mostra o tempo para evento. O eixo vertical mostra a probabilidade de sobrevivência. Assim, qualquer ponto na curva de sobrevida mostra a probabilidade de que o cliente "médio" continuará a ser um cliente passado esse tempo. Dessa forma, podemos observar que passado 55 meses, a curva de sobrevivência se torna menos suave, indicando que o cliente pode deixar de utilizar o serviço nesse período.

16 O gráfico das curvas de sobrevida mostra que as categorias dos clientes serviço total e serviços básicos têm curvas de sobrevivência mais baixas, pois os seus coeficientes de regressão tem um tempo menor até a ocorrência do evento.

17 11. Referências [1] COLOSIMO, E. A.; GIOLO, S. R. Análise de Sobrevivência Aplicada. Editora Edgard Blucher, [2] COX, D. R.; HINKLEY, D. V. Theoretical Statistics. Chapman and Hall, London, [3] STORER, B. E.; WACHOLDER, S.; BRESLOW, N. E. Maximum Likelihood Fitting of General Risk Models to Stratified Data. Applied Statistics, p , [4] STRUTHERS, C. A.; KALBFLEISCH, J. D. Misspecified Proportional Hazards Models. Biometrika, p , 1986.