MODELANDO DADOS DE SOBREVIVÊNCIA E CONFIABILIDADE COM FUNÇÕES DE RISCOS EM FORMA DE U VIA MODELO WEIBULL DUPLO

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1 MODELANDO DADOS DE SOBREVIVÊNCIA E CONFIABILIDADE COM FUNÇÕES DE RISCOS EM FORMA DE U VIA MODELO WEIBULL DUPLO Fernanda Regiane Zanforlin de ALMEIDA 1 Francisco LOUZADA-NETO 1 Christiano Santos ANDRADE 1 RESUMO: O modelo Weibull duplo pode acomodar funções de riscos constantes, crescentes, decrescentes e em forma de U, sendo esta a sua vantagem sobre o modelo Weibull simples. Neste trabalho uma metodologia para análise do modelo Weibull duplo baseada em técnica de simulação paramétrica é estudada. As curvas do tamanho e poder dos testes são obtidos para diferentes tamanhos amotrais e diferentes valores dos parâmetros. Uma aplicação ilustra a técnica. PALAVRAS-CHAVE: Bootstrap, Curva de Risco em forma de U, Estimação de Máxima Verossimilhança, Função de Risco, Modelo Weibull Duplo, Simulação. 1 Introdução Em estudos de sobrevivência e confiabilidade o comportamento da variável aleatória tempo de vida, T, pode ser expresso através da função densidade de probabilidade, f(t), ou através da função de sobrevivência, S(t), que fornece a probabilidade de um indivíduo sobreviver até certo instante t. Entretanto, uma outra função muito utilizada é a função de risco, definida 1 Departamento de Estatística, Universidade Federal de São Carlos, Caixa Postal 676, CEP: , São Carlos, SP, dfln@power.ufscar.br Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: ,

2 por h(t) = lim Δt 0 [Pr(t T<t+Δt T t)/δt] = f(t)/s(t). A vantagem de utilizar esta função está na sua capacidade de expressar como a probabilidade instantânea de morte de um indivíduo se comporta ao longo do tempo. As funções de risco podem apresentar as mais variadas formas. O nosso interesse nesse trabalho é acomodar funções de risco em forma de U. Fazendo um paralelo com a realidade, um recém-nascido tem no início de sua vida uma alta probabilidade de morte, que decresce até a fase adulta, quando se estabiliza, crescendo então novamente com o passar do tempo (Lawless 1982). Entretanto, o ajuste de dados que possuem função de risco em forma de U não pode ser feito usualmente através da utilização de distribuições de sobrevivência usuais. O modelo exponencial permite risco constante, enquanto o modelo Weibull acomoda funções de riscos monótonas crescentes e decrescentes (Lawless 1982). Sendo assim, uma maneira intuitiva de acomodar funções de risco em forma de U consiste em somar duas funções de risco Weibull. Este modelo é conhecido na literatura de sobrevivência como modelo de risco Weibull duplo (Louzada-Neto, 1999; Davison e Louzada-Neto, 2000) e será estudado em detalhes neste artigo. Na Seção 2 o modelo é formulado. Procedimentos de estimação de máxima verossimilhança são apresentados na Seção 3 onde discutimos também testes de hipóteses e estimação intervalar. Um estudo de simulação para verificação do tamanho e do poder dos testes propostos é apresentado na Seção 4. Na Seção 5 a metodologia é ilustrada através de um exemplo numérico. Algumas conclusões na Seção 6 finalizam o artigo. 2 Formulação do Modelo Avariável aleatória T é dita ter função de risco Weibull dupla se sua função de risco é dada por, h(t) = β 1 t β1 1 + β 2 t β2 1, (1) μ β1 1 onde μ 1 > 0eμ 2 > 0são parâmetros de escala e β 1 > 0eβ 2 > 0 são parâmetros de forma vindulados a cada componente Weibull simples. μ β Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: , 2002

3 Uma vez que a função de sobrevivência é dada por S(t) = Pr(T t) = h(u)du (Lawless 1982), de (1) temos, t { ( ) β1 ( ) } β2 t t S(t) =exp. (2) μ 1 μ 2 A função densidade, por sua vez, é dada porf(t) =h(t) S(t), assim de (1) e (2), a função densidade de probabilidade do modelo Weibull duplo é dada por, { ( t f(t)=exp μ 1 ) β1 ( ) }[ β2 t β 1 μ 2 μ β1 1 ] t β1 1 + β 2 t β2 1. (3) Uma propriedade importante do modelo (1) é acomodar funções de risco não somente constantes, crescentes ou decrescentes, mas também em forma de U, sendo esta sua vantagem sobre o modelo de Weibull simples. O Painel esquerdo da Figura 1 mostra algumas formas de (1) para determinados valores de μ 1, β 1, μ 2 e β 2 para amostras de tamanho 60. Uma forma empírica de determinar o comportamento da função de risco éatravés da construção do gráfico do tempo total em teste (TTT Plot), definido por G(r/n) = [( r i=1 T i:n)+(n r)t r:n ] / ( n i=1 T i:n) contra r/n, onde r =1,..., n e T i:n, i =1,..., n são as estatísticas de ordem da amostra (Mudholkar, Srivastava e Kollia, 1996). Este gráfico apresenta uma linha diagonal se o risco for constante, uma curva convexa se a função de risco é decrescente e côncava se o risco é crescente, e uma curvatura primeiramente convexa e depois côncava se o risco é em forma de U. O painel direito da Figura 1 apresenta os respectivos TTT Plots relacionados às funções de risco mostradas no painel esquerdo. μ β2 2 3 Procedimentos de Estimação A estimação dos parâmetros pode ser feita através da função de máxima verossimilhança. Considerando T 1,..., T n tempos de vida, o log da função de verossimilhança para os parâmetros do modelo é dado por l = logl = n i=1 {log h(t i) H(t i )}, onde H(t i )= t i 0 h(x i)dx i (Lawless 1982). Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: ,

4 Risco G(r/n) t r/n Figura - 1: Funções de risco de modelos Weibull duplo (painel esquerdo) e respectivos TTT Plot (painel direito). Parâmetros: ( ): (μ 1,μ 2)= (1; 8) e (β 1,β 2)=(0.5; 5); (...): (μ 1,μ 2)=(1;4)e(β 1,β 2) = (2; 4); ( ): (μ 1,μ 2)=(1;1)e(β 1,β 2)=(0.5; 0.3); ( - - ): (μ 1,μ 2)=(1;1) e(β 1,β 2) = (1; 1). Assim, de (1), o log da verossimilhança é dada por ( ) n βj t βj 1 i l = log t βj 1 i. (4) i=1 μ βj j μ βj j Os estimadores de máxima verossimilhança (EMV) dos parâmetros são obtidos por maximização direta de (4). Esse processo de maximização é feito através da função nlmin do software S-Plus, que encontra o mínimo local de uma função não linear usando o método Quasi-Newton (Seber and Wild 1989). Existem outras formas para obteção das estimativas dos parâmetros, como por exemplo utilizando o método de Newton- Raphson para resolver o sistema não linear de equações dadas pelas derivadas parciais dos parâmetros envolvidos na expressão (4). Considerando um vetor quadridimensional de parâmetros μ T = (μ 1,β 1, μ 2,β 2 ), seja L(μ) a correspondente função de verossimilhança com l(μ) = logl(μ) e μ o estimador de máxima verossimilhança de μ. Para fazer inferências sobre μ pode-se usar a aproximação assintótica do estimador de máxima verossimilhança 166 Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: , 2002

5 dada por (Cox e Hinkley,1974), μ T =( μ 1, β 1, μ 2, β 2) d N 2 ( (μ1,β 1,μ 2,β 2),I 1 (μ 1,β 1,μ 2,β 2) ), (5) sendo I(μ 1,β 1, μ 2,β 2 ) a matriz de informação de observada, com elementos dados por menos a esperança das segundas derivadas de (4). Estes resultados são válidos assintoticamente e devem portanto ser utilizados quando o tamanho da amostra é grande. Se o tamanho da amostra for pequeno ou moderado estas aproximações podem não ser válidas. Por isso é sensato tomar precauções na hora de aplicá-los na prática, verificando se a distribuição dos estimadores realmente se aproxima de uma normal. Uma possibilidade consiste em considerar a técnica bootstrap paramétrico, que visa a obtenção de estimativas intervalares empíricas para os estimadores dos parâmetros de interesse, através da geração de conjuntos de dados (re-amostras) de um modelo Weibull duplo com os parâmetros substituídos por seus EMV baseados nos dados originais (Davison e Hinkley, 1997). Seja μ o parâmetro de interesse. Para cada re-amostra calcula-se o EMV para μ e tem-se, ao final de R re-amostragens, μ 1 <... < μ R valores dos EMV ordenados. Utiliza-se então μ 1(R+1)( α 2 ) e μ 2(R+1)(1 α 2 ) (6) como sendo os limites inferior e superior do intervalo 100 (1 α)% de confiança para μ. Emgeral, onúmero de re-amostragens R é fixado em 999, o que é considerado aqui. Dessa forma, através de (6) pode-se obter os chamados intervalos de confiança percentis bootstrap 100 (1 α)% para o parâmetro de interesse. Para testes de hipóteses pode-se considerar a estatística da razão de verossimilhança (ERV). Entretanto, quando considera-se o modelo (1), o teste de uma Weibull simples contra uma Weibull dupla énão encaixado. Sendo assim, os resultados assintóticos usuais não são válidos. Novamente, uma abordagem alternativa consiste da utilização da técnicas de simulação paramétrica com o intuito de se obter, empiricamente, a distribuição da estatística de teste (Davison e Hinkley, 1997). Neste contexto utiliza-se a técnica bootstrap paramétrico, considerando a ERV, definida por w =2(l 2 l 1 ), onde l 1 e l 2 são o log das funções de verossimilhança referentes aos modelos Weibull e Weibull duplo, respectivamente. Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: ,

6 Ordenados os valores estes valores w, ovalorcrítico do teste de tamanho α é dado por w(r+1)(1 α) que deve ser comparadocom o valor observado w para a conclusão do teste. 4 Estudo de Simulação Para verificar a adequabilidade do procedimento bootstrap adotado um estudo do tamanho e poder do teste bootstrap foi realizado considerando-se 999 repetições. O tamanho empírico do teste foi obtido através da geração de amostras de uma distribuição Weibull simples para os tamanhos amostrais, n =30, 60 e 100. Também foram considerados μ = 100 e β = 0.5, 1 e 5. Para a obtenção do poder do teste, o tamanho foi fixado em 0.05, para três diferentes tamanhos amostrais (30, 60 e 100 elementos). Foram geradas amostras seguindo distribuição Weibull dupla com os parâmetros μ 1 = μ 2 = 100, β 1 =0.5, 1e5,eβ 2 variando no intervalo [0.1,...,10.0]. Encontrou-se o valor crítico (c α ), e a partir dele o poder do teste. Os valores β e β 1 (0.5, 1 e 5) foram escolhidos de acordo com o comportamento da função de risco; decrescente, constante e crescente, respectivamente. Tamanho n Figura - 2: Tamanhos empíricos do teste.( ): β =0.5, (... ): β =1 e(---):β = Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: , 2002

7 A Figura 2 apresenta os tamanhos empíricos do teste para os três tamanhos diferentes de amostras. Observa-se que o tamanho do teste diminui, convergindo para o valor 0.05, quando n cresce. A Figura 3 apresenta o comportamento do poder do teste de acordo com os tamanhos das amostras e os valores de β 2. Observase que os testes bootstrap apresentam baixo poder para β 2 próximo de β 1, este poder aumenta com o aumento da distância entre os dois parâmetros. A curva do poder para β 1 = 1 tem crescimento um pouco mais rápido do que as outras duas curvas. Poder log(beta2/beta1) Poder log(beta2/beta1) Poder Poder log(beta2/beta1) Poder log(beta2/beta1) Poder log(beta2/beta1) log(beta2/beta1) Figura - 3: Poder do teste de acordo com os tamanhos de amostras e valores de β 2.1 o coluna de gráficos: Para n=30, 60 e 100: ( ) β 1 =0.5, (.. ) β 1 =1,( ) β 1 =5. 2 o coluna de gráficos: Para β 1 =0.5, 1e 5:( ) n =30, (.. ) n = 60, ( ) n = 100. Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: ,

8 5 Exemplo Numérico A metodologia considerada nas seções anteriores foi aplicada ao conjunto de dados gerados a partir de uma distribuição Weibull dupla com parâmetros μ 1 = μ 2 =10,β 1 =0.5 eβ 2 =7. O painel esquerdo da Figura 4 apresenta o TTT Plot dos dados, de onde se observa que a curva é inicialmente convexa edepoiscôncava, indicando que a função de risco deve ter uma forma de U. As funções de risco estimadas via Weibull simples e Weibull dupla com bandas de confiança para a curva obtida via Weibull dupla são apresentadas no painel direito da Figura 4. Nota-se que existe diferença significativa na acomodação dos dados feita por uma distribuição Weibull Dupla ao invés de uma Weibull simples. Este fato é confirmado através da ERV do teste de uma Weibull simples vesus uma Weibull dupla que é igual a 17, 2com p-valor empírico estimado igual a , obtido de acordo com os procedimentos descritos na Seção 3. G(r/n) ti r/n Risco Figura - 4: Painel Esquerdo: TTT Plot para dados gerados. Painel Direito: Risco estimado Weibull(- -) e Weibull Duplo( ) com bandas de confiança para Weibull (.. ). A Tabela 1 apresenta os EMV s para parâmetros da distribuição Weibull simples e Weibull dupla juntamente com os limites inferiores e superiores dos seus respectivos intervalos de 170 Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: , 2002

9 confiança 90%, calculados a partir das técnicas descritas na Seção 3. Observa-se que os intervalos obtidos considerando-se a teoria assintótica e a técnica bootstrap são próximos. Entretanto, os intervalos obtidos via técnica de reamostragem são relativamente maiores. Tabela 1: Intervalos de Confiança via bootstrap e teoria assintótica de 90% para parâmetros estimados da Weibull e Weibull Dupla. Parâmetros μ 1 β 1 μ 2 β 2 EMV Weibull Bootstrap (3.49;5.75) (0.73;1.16) Teoria Assintótica (3.50;5.80) (0.73;1.06) EMV Weibull Dupla Bootstrap (4.76;12.86) (0.48;0.81) (9.24;10.78) (5.15;14.28) Teoria Assintótica (3.63;11.25) (0.45;0.79) (9.25;10.88) (3.35;11.67) As Figuras 5 e 6 apresentam os histograma e os gráficos qqplot das distribuições empíricas dos EMV s para parâmetros da distribuição Weibull dupla obtidas via bootstrap. 6 Conclusão O modelo Weibull Duplo é eficiente para acomodar dados de sobrevivência e confiabilidade que apresentam função de risco em forma de U. Cautela é entretanto necessária nos procedimentos de estimação intervalar e testes de hipóteses, uma vez que a teoria assintótica usual pode não ser válida, particularmente quando a amostra é pequena ou moderada. Neste caso, uma alternativa eficiente consiste da utilização de técnicas de reamostragem na obtenção de intervalos de confiança e das distribuições empíricas das estatísticas de testes. Considerando o estudo de simulação, realizado pode-se dizer que o tamanho do teste bootstrap apresenta bons resultados para amostras de tamanho moderado, com o poder do teste apresentando crescimento com o aumento da distância dos parâmetros β 1 e β 2. A presença de covaráveis em análise de sobrevivência e confiabilidade é muito comum. Para acomodar covariáveis no modelo Weibull duplo podemos assumir μ 1 =exp( γ 1x 1 } e μ 2 =exp( γ 2x 2 }, onde x 1 e x 2 são dois vetores de covariáveis e γ 1 e γ 2 dois vetores de parâmetros desconhecidos a serem estimados. Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: ,

10 mu mu Quantiles of Standard Normal mu mu Quantiles of Standard Normal Figura - 5: Histograma e QQplot para distribuição empírica de μ 1 e μ 2. Neste artigo também não consideramos a presença de censuras nos dados, o que é comum em dados de sobrevivência e confiabilidade. Este problema deve ser estudado no contexto da metodologia descrita neste artigo. Uma possível dificuldade envolvida seria a possibilidade dos tempos de sobrevivência relacionados a um possível risco serem todos censurados, o que causaria grande dificuldade na estimação dos parâmetros. 172 Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: , 2002

11 beta beta Quantiles of Standard Normal beta beta Quantiles of Standard Normal Figura - 6: Histograma e QQplot para distribuição empírica de β 1 e β 2. Agradecimentos Os autores agradecem os comentários e sugestões de dois referees e o apoio financeiro parcial dos órgãos CNPq, CAPES e FAPESP. ALMEIDA, F.R.Z.; LOUZADA-NETO, F.; ANDRADE, C.S. Modelling lifetime with bathtub hazards via bi-weibull hazard models. Rev. Mat. Estat. (São Paulo), v. 20, p , Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: ,

12 ABSTRACT: The bi-weibull model is a family that accommodates non-monotone hazard curves, such as bathtub-shaped ones. We describe a methodology for analysing the bi-weibull model by considering a parametric simulation approach. The size and power curve for the tests is obtained. An example illustrates the methodology. KEYWORDS: Boostrap techniques, Bathtub Hazard models, Maximum Likelihood Estimation, Bi-Weibull Model, Simulation. Referências COX, D.R., HINKLEY, D.V. Theoretical Statistics. London: Chapman and Hall, 1974, 563p. COX, D. R., OAKES, D. Analysis of survival data. London: Chapman and Hall, 1984, 201p DAVISON, A.C., HINKLEY, D.V. Bootstrap methods and their application. Cambridge: Cambridge University Press, 1997, 582p. DAVISON, A.C., LOUZADA-NETO, F. Inference for the poly- Weibull model. Statician, v.49, 2000, p LAWLESS, J. F. Statistical models and methods for lifetime data. New York: Wiley, p. LOUZADA-NETO, F. Poly-hazard regression models for lifetime data. Biometrics, v.55, p , LOUZADA-NETO, F., PEREIRA, B.B. Uma introdução aos fundamentos da análise de sobrevivência. Cad. Saúde Públ., v.8, p. 9-26, MUDHOLKAR, G. S., SRIVASTAVA, D. K., KOLLIA, G. D. A Generalization of the Weibull Distribution with Application to the Analysis of Survival Data. J. Am. Stat. Assoc., v.91, p , SEBER, G.A.F., WILD, C.J. Nonlinear regression. New York: Wiley, 1989, 689p. Recebido em Rev. Mat. Estat. São Paulo, 20: , 2002