ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA. Airlane P. Alencar IME-USP Alessandra C. Goulart FM-USP

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1 ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA Airlane P. Alencar IME-USP Alessandra C. Goulart FM-USP

2 Objetivo Estudar o tempo desde um instante inicial até a ocorrência de um evento (alha). Estudar o tempo de sobrevida de um paciente a partir de um instante inicial, por exemplo após o primeiro AVC. O que queremos saber? O tempo médio de vida após um AVC para homens, mulheres, dependendo do tipo de AVC. Qual a prob de sobreviver 1 ano, anos pós AVC? Kleinbaum e Klein e Colosimo e Giolo

3 Estimar a prob. de sobrevida Tempo de sobrevida sem censura Tempo Frequência Total

4 Probabilidade de Sobrevida P(T> 100) = prob. de viver mais que 100 dias não morreu antes de 100 Suscetíveis Tempo Frequência no início Total 54 Tempo P(S>t) = 5/ = 47/

5 Taxa de alha Sem censura, a taxa de alha (λ) em um intervalo é quantos alharam com relação a quantos estavam suscetíveis Suscetíveis no início Taxa de alha no intervalo Tempo Frequência Total 54 Taxa de alha( )= 9/1=4,9% Se já sobreviveu até o tempo 400, a chance de alhar nesse intervalo é 4,9%

6 Censura Poderia propor modelos como os de regressão e análise de variância para a variável resposta Tempo de vida Mas se observei que um paciente viveu mais que 800 dias e não sei quando morreu, tenho que inclui-lo na análise! Como?

7 Censura? O estudo terminou e não observou-se a alha. Perda de seguimento (ollow up) A pessoa sai do estudo por ocorrência de outro evento. Ex: eeito colateral, transplante, óbito quando não or o evento de interesse

8 Tempos iniciais e de sobrevida Pessoa Tempo Falha A 5 1 B 1 0 C D 8 0 E 6 0 F x x Tempos: 5, 1+, 3.5+, 8+, 6+, 3.5

9 Tipos de censura Censura à direita é a mais usual: Tempo de sobrevida (T) >= tempo observado O. Censura à esquerda: T<= O Follow up até pessoas serem HIV+. Fez teste em t e deu positivo então sei que T<t. Censura intervalar: Só sei que t1<=t<=t Fiz testes nos instantes t1 e t

10 Tipos de censura Aleatória: Tempo de alha (T) e de censura (C) aleatórios e observamos t=min(t,c). Censura tipo I: temos r alhas e todas as n-r censuras no inal do estudo. Censura tipo II: r é ixo e só os menores r tempos são observados e todos os outros tempos são censurados. O maior tempo observado é t (r). Independente: e se a pessoa com melhor prognóstico sempre larga o estudo?

11 Curva de sobrevivência Apresenta a probabilidade de sobrevivência = unção de sobrevivência = S(t)= P(T >t) um dia) Função não crescente com S(0)=1 e que tende a 0 (sem cura= alha ocorre) S(1) = P(T>1) >= S()... Vamos estimar essa curva usando os dados

12 Curva de sobrevivência Qual curva de sobrevida você preere para procedimento após sua cirurgia?

13 Taxa de alha h(t) h ( t) = lim t 0 P ( t T t + t T t) t h(t)>=0 e não tem limite máximo h(t) é uma taxa que mede o potencial instantâneo. Ex: Constante para saudáveis Maior logo após um AVC e depois decresce Aumenta para pacientes com leucemia

14 Taxa e Curva de Sobrevida S(t) e h(t) são tais que S h t ( t) exp h( u) du = 0 ds( t) / dt ( t) = S( t) h(t) mede o quanto varia S(t)

15 Estimativa de S(t) Kaplan Meier Goel et al Understanding survival analysis: Kaplan-Meier estimate. Int J Ayurveda Res. 010 Oct- Dec; 1(4): doi: / , 1, 1, 7, 3, 39, 43, 43, 46+, 89, 115+, 139+, 181+, 11+, 17+, 61, 63, 70, 95+, 311, 335+, 346+, 365+ t(i) é o i-ésimo tempo de alha ordenado.

16 Kaplan Meier P(T>1)= P(T>1 T>6)P(T>6)

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18 Objetivo Estimar curvas de sobrevida levando-se em conta a censura (KK) Grupo 1 - Tratamento - n=1-9 alhas e 1 censuras 6, 6, 6, 7, 10, 13, 16,, 3, 6+, 9+, 10+, 11+, 17+, 19+, 0+, 5+, 3+, 3+, 34+, 35+ Grupo - Placebo - n=1-1 alhas 1, 1,,, 3, 4, 4, 5, 5, 8, 8, 8, 8, 11, 11, 1, 1, 15, 17,, 3

19 Dados ormato longo ind t Falha Grupo

20 Estimativa de S(t) Kaplan Meier 6, 6, 6, 7, 10, 13, 16,, 3, 6+, 9+, 10+, 11+, 17+, 19+, 0+, 5+, 3+, 3+, 34+, 35+ censura expostos i t(i) alhas [t(i), t(i+1)) sobreviveram até t(i) (# T>=t(i)) sobrevivem >=0 semanas sobrevivem >=6 semanas sobrevivem >=7 semanas sobrevivem >=10 semanas sobrevivem >=13 semanas sobrevivem >=16 semanas sobrevivem >= semanas sobrevivem >=3semanas Total 9 1

21 Probabilidade de alha e sobrevivência Em [t(i), t(i+1) ) P(morrer em [6,7))= 3/1 P(sobrevivem ao [6,7))= 1-3/1 censura expostos Em [t(i), t(i+1)) i t(i) alhas [t(i), t(i+1)) (# T>=t(i)) P(morrer) P(sobr)=1-P(m) Total 9 1

22 Estimar S(t)=P(T>t) - KM P(T>6)= P(T>7)= P(T>7 T>6)P(T>6)= 0.857*0.941 censura expostos Em [t(i), t(i+1)) i t(i) alhas [t(i), t(i+1)) (# T>=t(i)) P(morrer) P(sobr)=1-P(m) S^(t)= S estimada Total 9 1

23 Estimar S(t)=P(T>t) - KM P(T>7)= P(T>7 T>6)P(T>6)= 0.857*0.941=0.807 P(T>10)= P(T>10 T>7)P(T>7)= 0.807*0.933= censura expostos Em [t(i), t(i+1)) i t(i) alhas [t(i), t(i+1)) (# T>=t(i)) P(morrer) P(sobr)=1-P(m) S^(t)= S estimada Total 9 1

24 Estimar S(t) - KM censura expostos Em [t(i), t(i+1)) i t(i) alhas [t(i), t(i+1)) (# T>=t(i)) P(morrer) P(sobr)=1-P(m) S^(t)= S estimada Total 9 1 P(T>6)= P(T>7)= P(T>7 T>6)P(T>6)= 0.857*0.941 Sˆ ( t( )) = Π P T > t( i) T > t( i 1) i= 1 ( )

25 Gráico Sobrevivência Tratamento Placebo semanas

26 Propriedades do estimador O estimador de Kaplan-Meier é Não viciado para amostras grandes É consistente Converge assintoticamente para processo gaussiano É o estimador de máxima verossimilhança de S(t) Outro estimador é o de Nelson-Aalen (vide p. 43 Colosimo e Giolo)

27 Com censura Exemplo: Colosimo e Giolo Terapia esteróide no tratamento de hepatite viral aguda (Gregory al., 1976) 9 pacientes aleatorizados: 14 com esteroide Acompanhamento de 9 semanas

28 exercício Tempos de sobrevida (até a morte ou censura) Controle: 1+, +, 3, 3, 3+, 5+, 5+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+ Esteróide: 1, 1, 1, 1+, 4+, 5, 7, 8, 10, 10+, 1+, 16+, 16+, 16+

29 LA1 Alencar e Goulart - Sobrevivência Comparação de curvas Qual o valor esperado para cada tempo e grupo se a sobrevida osse igual nos grupos? Esperado no grupo 1: m1 + m e1 = n1 n1 + n Mortalidade igual nos grupos em t() t() m1 m n1 n soma 9 1 Kleinbaum e Klein

30 Slide 9 LA1 Lane Alencar; /10/015

31 Estatística Log Rank t() m1 m n1 n e1 e m1-e1 m-e (/4) 1 (/4) (/40) 1 (/40) (1/38) 1 (1/38) (/37) 1 (/37) (/35) 1 (/35) (3/33) 1 (3/33) (1/9) 17 (1/9) (4/8) 16 (4/8) (1/3) 15 (1/3) (/1) 13 (/1) (/18) 1 (/18) (1/16) 1 (1/16) (1/15) 11 (1/15) (1/14) 11 (1/14) (1/13) 10 (1/13) (/9) 7 (/9) (/7) 6 (/7) soma

32 Teste Log rank A estatística de teste compara os valores observados e os valores esperados em um grupo ( ) ( ) 1 E O Var e m E O Var E O estat k = = = ( ) ( )( ) ( ) ( ) = i i n n n n m m n n m m n n E O Var i= 1 ou Alencar e Goulart - Sobrevivência - 015

33 Teste Log rank H0: as curvas são iguais A estatística Sob H0, estat estat O = Var ~ χ 1 = 1 ( O E ) Var( O E ) E = k m e

34 Estat= (10.5)^/6.6 = Valor p = P(quiquad1>16.799) < No excel: Valor p=1-dist.quiqua(b77;1;1) Conclusão: Há dierença signiicativa entre as curvas

35 Log rank para g grupos A estatística envolve a dierença entre valores observados e esperados para todos os grupos mas precisa calcular a matriz de variâncias e covariâncias dessas dierenças. Sob H0 Esse teste é assintótico, ou seja, essa distribuição vale para n grande ~ 1 estat χ g

36 Outros testes Outros testes semelhantes ao teste log rank incluem pesos w para cada tempo t(). Estatística ponderada Teste de Wilcoxon: w=n Maior peso para os tempos iniciais = var w ( m e ) w i ( m e ) i i i

37 Outros testes Teste Peso Log rank 1 Wilcoxon Tarone-Ware n n Peto Flemington- Harrington Sobrevivência estimada combinada nos grupos ˆ [ ( )] q ( ) p t( ) Sˆ 1 1 t( ) S 1

38 Teste estratiicado Compara curvas de sobrevida controlando por uma variável categorizada (G estratos) Calcula as dierenças Oi-Ei para cada estrato e soma essas dierenças. Elas devem estar no mesmo sentido nos vários estratos. Sob H0 ~ 1 estat χ G

39 Intervalo de coniança para S(t) O estimador de Kaplan Meier para S(t) tem distribuição normal assintótica. Intervalo de coniança para S(t) Fórmula de Greenwood: ( ) ( t) m z vâr Sˆ ( ) IC = Sˆ t ( ( )) ( ( )) vâr Sˆ t = Sˆ t : t( ) t n m ( n m )

40 Obs: Para valores extremos de t, este IC pode apresentar limites negativos ou maiores que 1. Kalbleish e Prentice (1980) sugerem usar U^(u)=log[-log(^S(t))] e sua variância assintótica para construir IC. (Colosimo e Giolo, p.4).

41 Exemplo KK IC Grupo Tratamento Grupo=1 time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI

42 Kaplan Meier com ICs Sobrevivência Tratamento Placebo semanas