Modelos Defeituosos para Dados com Fraçao de Cura Baseado em Processo de Wiener

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1 Modelos Defeituosos para Dados com Fraçao de Cura Baseado em Processo de Wiener Ricardo Rocha 1 Vera Tomazella 1 Saralees Nadarajah 2 1 Introdução Nos últimos anos a teoria de sobrevivência tem sido bastante explorada por diversos pesquisadores nas mais diversas áreas, sendo uma das principais vertentes a análise de dados clínicos. O objetivo é estimar o tempo de vida (ou risco) que um certo indivíduo (ou elemento) possui sob determinado cenário. A teoria principal trabalha com uma função de S(t) = P(T > t), onde T é uma variável aleatória que representa o tempo de sobrevida de um determinado evento de interesse(colosimo et al (2006)). Uma propriedade da função S(t) é que ela vai para 0 na medida em que o tempo aumenta, caracterizando assim um evento de interesse que, eventualmente, sempre ocorre. No entanto, existem situações em que uma parcela da população é considerada curada e não pode mais ocorrer falha. Seria o caso de estudos em que, por exemplo, dentre uma população estejam presentes indivíduos suscetíveis e também imunes a algum certo tipo de tratamento. Para resolver problemas desse tipo, é proposto o modelo de mistura padrão com fração de cura. A função de sobrevivência é ajustada para S(t) = p + (1 p)s 0 (t) (1) de forma que S 0 (t) é uma função de sobrevida padrão. Dessa forma, tem-se que S(t) converge para p na medida em que o tempo aumenta. Grande parte da literatura centra-se nesse modelo de mistura padrão. Recentemente, modelos baseados em processos de contagem têm sido estudados. Aalen e Gjessing (2001) sugeriu que mais atenção devia ser dada aos modelos de sobrevivência através de um ponto de vista de processos de contagem. Neste texto focamos sobre modelos baseado na primeira passagem de tempo de Wiener. Lee e Whitmore (2004), fazem uma revisão abrangente de uma variedade de modelos baseado na primeira passagem do tempo e discutem brevemente o seu potencial como modelos de taxa de cura. Estudamos o processo de Wiener com desvio negativo como uma possível taxa de cura, utilizando os modelos Gaussiano inverso e Gompertz na versão defeituosa. Balka et al (2009) chamou a distribuição Gaussiana 1 DE - UFSCar. ricardorocha23@hotmail.com 2 Manchester University 1

2 inversa que permite valores negativos para um certo parâmetro de defective inverse Gaussian (DIG). Quando usado como modelo de taxa de cura a proporção de imunes na população é facilmente obtida. Neste trabalho apontamos a natureza defeituosa destes modelos, de forma a gerar o modelo de Gompertz defeituoso de maneira análoga ao DIG. 2 Metodologia 2.1 Processo de Wiener Um processo de Wiener W t é um processo estocástico contínuo no tempo e no espaço, tendo valores em R e é caracterizado por três propriedades: 1. W 0 = 0; 2. A função t W t é sempre continua; 3. W t tem incrementos independentes com W t W s N(0,t s) para 0 s t. Um processo de Wiener é um caso particular de um processo estocástico de Markov. Este processo foi muito utilizado na física para descrever o movimento de uma partícula que é sujeita a um grande número de pequenos choques moleculares e a maioria das vezes é conhecido como movimento Browniano(O Quigley (2009)). 2.2 Distribuição Gaussiana Inversa Considere também um processo de Wiener com drift µ e volatilidade σ. A distribuição do tempo de primeira passagem do processo de Wiener para uma barreira absorvente de u > 0 unidades da origem, conhecida como Gaussiana inversa, é dado por f (t) = { µ exp 1 } (µ δt)2 2νπt 3 2νt em que δ > 0 e ν > 0. Existem três parâmetros, mas a densidade depende estatisticamente de apenas dois. Sua origem, como o tempo de primeira passagem do processo de Wiener é muito atraente para um modelo de tempo de vida. Lee e Whitmore (2006) aumentam uma revisão geral para o modelo de primeira passagem do tempo e sugerem o seu potencial para uso como modelos de taxa de cura. A distribuição Gaussiana inversa tem uma propriedade que é útil na modelagem de situações em que indivíduos imunes podem estar presentes. Para valores de δ < 0 a distribuição é chamada de distribuição defeituosa, isto é S( ) > 0. Se δ > 0 então o processo de Wiener subjacente irá atingir a barreira em Y = u quase certamente. Se a média do drift esta longe da barreira absorvente, nem todos os indivíduos irão atingir a barreira. (2) 2

3 2.3 Modelo de Gompertz O modelo de Gompertz e frequentemente utilizado para a modelagem de dados de sobrevida em diversas a reas do conhecimento (Gieser et al (1998)). A func a o de distribuic a o de probabilidade e dada por f (t) = bη exp(bx) exp(η) exp( η exp(bx)) (3) para x 0, b > 0 e η > 0. Nessa distribuic a o, b e o para metro de escala e η e o para metro de forma. Em nossa abordagem, consideraremos a distribuic a o de Gompertz para modelar a distribuic a o do tempo da primeira passagem do processo de Wiener. O modelo Gompertz Defeituoso (DG) e obtido uma vez que o para metro b e considerado na reta toda. As figuras abaixo ilustram as distribuic o es para alguns valores estabelecidos Figura 1: A figura do lado esquerdo e a densidade Gaussiana inversa, enquanto que a figura a esquerda e densidade Gompertz, para alguns valores fixados de seus para metros. 2.4 O Amostrador de Gibbs Vejamos a construc a o do amostrador de Gibbs para o modelo DIG (Balka et al (2009)). Para utilizar o amostrador de Gibbs, e necessa rio antes construir a verossimilhanc a de uma amostra completa para o modelo. A func a o de verossimilhanc a para os dados completos e dada por L(λ, δ t,t 0, ni ) = f (ti ; λ, δ) f (ti0 ; λ, δ)(1 exp(2λδ))ni i F (4) onde F e o conjunto dos tempos de falhas observadas, CL e o conjunto de tempos de falhas latentes, nf e a cardinalidade de F, de tal forma que ncl = nc ni e t e t 0 representam os vetores de tempos de falha observados e latentes, respectivamente. Tambe m sa o assumidas prioris para λ e δ conforme segue 1 π1 (λ), λ < 0, λ 3 (5)

4 π 2 (δ) c, δ > 0. (6) Restringir δ somente para valores negativos é razoável se for assumido que certamente existem indivíduos curados dentre a população de interesse. Desta maneira, a posteriori conjunta, a menos de proporcionalidade, é dada por p(δ,λ t,t ) λ (( n F +n exp C L λ 2 )) 1 2 (1 δti ) 2 i F t i exp λ2 (1 δt (1 exp(2λδ)) n i ) 2 I (7) e as distribuições condicionais são dadas por g 1 (λ δ,t,t ) λ (( n F +n exp C L λ 2 )) 1 2 (1 δti ) 2 i F t i exp λ2 (1 δt (1 exp(2λδ)) n i ) 2 I (8) t i t i e g 2 (δ λ,t,t ) ( exp λ ( 2 δ 2 i F t i 2n F δ )) ) (1 exp(2λδ)) exp( n I (9) λ2 (δ 2 i F t i 2n C L δ) O amostrador de Gibbs é então executado da seguinte maneira 1. Começar com valores iniciais de λ e δ para gerar t i e n I (data augmentation algorithm); 2. Baseado na amostra e no atual valor de δ, gerar um valor de λ a partir de g 1 ; 3. Baseado na amostra e no atual valor de λ, gerar um valor de δ a partir de g 2 ; 4. Com os valores de δ e λ, voltar ao passo 1 para a geração das demais iterações. A amostragem para o modelo Gompertz Defeituoso é feita de maneira análoga. 3 Resultados e Considerações Para ilustrar os resultados foi utilizado um banco de dados de pacientes com queimaduras, onde o objeto de estudo foi o efeito de um anti-infeccionante para uma infecção comum em tais pacientes. Nem todos os pacientes contraem a infecção, o que sugere que a análise de sobrevida deve considerar uma fração de cura. Na análise foi utilizado o algoritmo amostrador de Gibbs, com iterações, de tal sorte que as primeiras são descartadas e as demais são tomadas de 10 em 10 para evitar a autocorrelação. No total foram 4000 observados da posteriori conjunta. Os modelos defeituosos foram comparados com os modelos de mistura padrão com distribuições Weibull e Log-normal, além do estimador não paramétrico de Kaplan-Meier. Os resultados indicam uma pequena vantagem para as distribuições defeituosas, através da análise visual da curva de Kaplan-Meier e do AIC. 4

5 Tais resultados evidenciam o potencial da técnica para a análise de sobrevida, desviandose do caminho usual da técnica de mistura padrão. Os modelos defeituosos são relativamente simples para modelar o primeira passagem de tempo do processo de Wiener. Referências [1] AALENN, O. O. ; GJESSING, H. K. (2001). Understanding the shape of the hazard rate: a process point of view. Stat Sci 16:1-22. [2] BALKA, J., DESMOND, A.F., MCNICHOLAS, P. D. (2010); Bayesian and likelihood inference for cure rates based on defective inverse gaussian regression models. Journal of Applied Statistics. Vol [3] COLOSIMO, E. A. ; GIOLO, S. R. (2006). Análise de sobrevivência aplicada, São Paulo: E. Blücher. [4] GIESER, P. W., CHANG, M.N., RAO, P.V., SHUSTER, J.J., PULLLEN, J. (1998). Modelling Cure Rates Using the Gompertz Model With Covariate Information. Statistics in Medicine. V. 17, [5] LEE, M. L. T. ; WHITMORE, G. A. (2004). First hitting time models for lifetime data. In: Balakrishnan N, Rao CR (eds) Handbook of statistics, vol 23. Elsevier, Amsterdam, pp [6] LEE, M. L. T. ; WHITMORE, G. A. (2006). Threshold regression for survival analysis: modeling event times by a stochastic process reaching a boundary. Stat Sci 21(4): [7] O QUIGLEY, J. (2008). Proportional Hazards Regression. Springer Science Business Media. New York. 5