Análise da história de pacientes HIV positivos: abordagem de modelos markovianos multi-estados
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- Anna Sequeira Madureira
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1 Análise da história de pacientes HIV positivos: abordagem de modelos markovianos multi-estados Silvia Shimakura Raquel V.C. de Oliveira Dayse Campos Universidade Federal do Paraná Laboratório de Estatística e Geoinformação EPI 2008 Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
2 Agradecimentos Marília Sá Carvalho - ENSP/FIOCRUZ Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas - IPEC/FIOCRUZ Comissão organizadora do EPI2008 Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
3 Problema Outline 1 Problema 2 Análise de sobrevivência 3 Modelos markovianos multi-estados 4 Efeito de fatores de risco/proteção 5 Aplicação: Dados de HIV+ 6 Resultados 7 Comentários Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
4 Problema Acompanhamento de pacientes HIV positivos Estudo de fatores associados à mudanças no estado de supressão do sistema imunológico (CD4). Compromentimento do sistema imunológico classificado em 4 estados. Observação: trajetória de cada paciente no tempo. Análise de tempo entre transições Análise de Sobrevivência Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
5 Problema Acompanhamento de pacientes HIV positivos Estudo de fatores associados à mudanças no estado de supressão do sistema imunológico (CD4). Compromentimento do sistema imunológico classificado em 4 estados. Observação: trajetória de cada paciente no tempo. Análise de tempo entre transições Análise de Sobrevivência Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
6 Problema Acompanhamento de pacientes HIV positivos Estudo de fatores associados à mudanças no estado de supressão do sistema imunológico (CD4). Compromentimento do sistema imunológico classificado em 4 estados. Observação: trajetória de cada paciente no tempo. Análise de tempo entre transições Análise de Sobrevivência Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
7 Problema Acompanhamento de pacientes HIV positivos Estudo de fatores associados à mudanças no estado de supressão do sistema imunológico (CD4). Compromentimento do sistema imunológico classificado em 4 estados. Observação: trajetória de cada paciente no tempo. Análise de tempo entre transições Análise de Sobrevivência Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
8 Problema Acompanhamento de pacientes HIV positivos Estudo de fatores associados à mudanças no estado de supressão do sistema imunológico (CD4). Compromentimento do sistema imunológico classificado em 4 estados. Observação: trajetória de cada paciente no tempo. Análise de tempo entre transições Análise de Sobrevivência Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
9 Análise de sobrevivência Outline 1 Problema 2 Análise de sobrevivência 3 Modelos markovianos multi-estados 4 Efeito de fatores de risco/proteção 5 Aplicação: Dados de HIV+ 6 Resultados 7 Comentários Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
10 Análise de sobrevivência Suposições em análise de sobrevivência clássica Suposições adequadas para análise de eventos como morte e muitas doenças crônicas: Sujeitos são saudáveis ou doentes, sem estágios intermediários; O tempo de incidência e evolução da doença é conhecido exatamente; A doença é diagnosticada sem erro. Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
11 Análise de sobrevivência Suposições em análise de sobrevivência clássica Suposições adequadas para análise de eventos como morte e muitas doenças crônicas: Sujeitos são saudáveis ou doentes, sem estágios intermediários; O tempo de incidência e evolução da doença é conhecido exatamente; A doença é diagnosticada sem erro. Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
12 Análise de sobrevivência Suposições em análise de sobrevivência clássica Suposições adequadas para análise de eventos como morte e muitas doenças crônicas: Sujeitos são saudáveis ou doentes, sem estágios intermediários; O tempo de incidência e evolução da doença é conhecido exatamente; A doença é diagnosticada sem erro. Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
13 Análise de sobrevivência O estado de saúde do paciente é dicotômico? A doença pode: ser classificada em graus de severidade (leve, moderada, severa); transitar por estados: Estado 1: CD4 350 Estado 2: 250 CD4 < 350 Estado 3: 100 CD4 < 250 Estado 4: CD4 < 100 ser progressiva; Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
14 Análise de sobrevivência O estado de saúde do paciente é dicotômico? A doença pode: ser classificada em graus de severidade (leve, moderada, severa); transitar por estados: Estado 1: CD4 350 Estado 2: 250 CD4 < 350 Estado 3: 100 CD4 < 250 Estado 4: CD4 < 100 ser progressiva; Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
15 Análise de sobrevivência O estado de saúde do paciente é dicotômico? A doença pode: ser classificada em graus de severidade (leve, moderada, severa); transitar por estados: Estado 1: CD4 350 Estado 2: 250 CD4 < 350 Estado 3: 100 CD4 < 250 Estado 4: CD4 < 100 ser progressiva; Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
16 Análise de sobrevivência Quando ocorre o evento? Não se sabe o que acontece entre visitas consecutivas CENSURA INTERVALAR O estágio da doença pode ser desconhecido numa dada visita ESTADO CENSURADO Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
17 Análise de sobrevivência Quando ocorre o evento? Não se sabe o que acontece entre visitas consecutivas CENSURA INTERVALAR O estágio da doença pode ser desconhecido numa dada visita ESTADO CENSURADO Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
18 Análise de sobrevivência Quando ocorre o evento? Não se sabe o que acontece entre visitas consecutivas CENSURA INTERVALAR O estágio da doença pode ser desconhecido numa dada visita ESTADO CENSURADO Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
19 Análise de sobrevivência Quando ocorre o evento? Não se sabe o que acontece entre visitas consecutivas CENSURA INTERVALAR O estágio da doença pode ser desconhecido numa dada visita ESTADO CENSURADO Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
20 Análise de sobrevivência Quando ocorre o evento? Não se sabe o que acontece entre visitas consecutivas CENSURA INTERVALAR O estágio da doença pode ser desconhecido numa dada visita ESTADO CENSURADO Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
21 MSM Outline 1 Problema 2 Análise de sobrevivência 3 Modelos markovianos multi-estados 4 Efeito de fatores de risco/proteção 5 Aplicação: Dados de HIV+ 6 Resultados 7 Comentários Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
22 MSM Modelo geral para progressão de doenças Estados de gravidade ou de manifestação clínica envolvendo ou não um estado "absorvente"; Indivíduo pode migrar entre estados adjacentes; Indivíduo pode ir, a partir de qualquer estado, para um estado absorvente; Indivíduo pode ser observado em qualquer tempo (que pode variar entre indivíduos). Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
23 MSM Modelo geral para progressão de doenças Estados de gravidade ou de manifestação clínica envolvendo ou não um estado "absorvente"; Indivíduo pode migrar entre estados adjacentes; Indivíduo pode ir, a partir de qualquer estado, para um estado absorvente; Indivíduo pode ser observado em qualquer tempo (que pode variar entre indivíduos). Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
24 MSM Modelo geral para progressão de doenças Estados de gravidade ou de manifestação clínica envolvendo ou não um estado "absorvente"; Indivíduo pode migrar entre estados adjacentes; Indivíduo pode ir, a partir de qualquer estado, para um estado absorvente; Indivíduo pode ser observado em qualquer tempo (que pode variar entre indivíduos). Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
25 MSM Modelo geral para progressão de doenças Estados de gravidade ou de manifestação clínica envolvendo ou não um estado "absorvente"; Indivíduo pode migrar entre estados adjacentes; Indivíduo pode ir, a partir de qualquer estado, para um estado absorvente; Indivíduo pode ser observado em qualquer tempo (que pode variar entre indivíduos). Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
26 MSM Modelo progressivo sem estado absorvente Risco de transição entre estados: sem memória DE/PARA Estado 1 Estado 2 Estado 3 Estado 4 Estado 1 q 11 q Estado 2 q 21 q 22 q 23 0 Estado 3 0 q 32 q 33 q 34 Estado q 43 q 44 Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
27 Covariáveis Outline 1 Problema 2 Análise de sobrevivência 3 Modelos markovianos multi-estados 4 Efeito de fatores de risco/proteção 5 Aplicação: Dados de HIV+ 6 Resultados 7 Comentários Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
28 Covariáveis Estudo do efeito de fatores de risco/proteção Relação multiplicativa entre o risco de transição e covariáveis: Modelo de riscos proporcionais q rs risco de transição basal; Cada transição pode ter: risco basal diferente; efeitos dos fatores diferentes. q rs = q rs e Xβrs Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
29 Covariáveis Estudo do efeito de fatores de risco/proteção Relação multiplicativa entre o risco de transição e covariáveis: Modelo de riscos proporcionais q rs risco de transição basal; Cada transição pode ter: risco basal diferente; efeitos dos fatores diferentes. q rs = q rs e Xβrs Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
30 Aplicação Outline 1 Problema 2 Análise de sobrevivência 3 Modelos markovianos multi-estados 4 Efeito de fatores de risco/proteção 5 Aplicação: Dados de HIV+ 6 Resultados 7 Comentários Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
31 Aplicação Aplicação: Modelo com 4 estados O risco de transição entre estados de comprometimento imunológico está associado a fatores sócio-demográficos? Estudados 540 pacientes HIV+ do IPEC: Idade (homens 36 anos, mulheres 35 anos) Sexo (homens 58%, mulheres 42%) Escolaridade: Analfabeto/Fundamental incompleto 56% Fundamental completo/ensino médio 29% Superior 15% Categoria de exposição: HSH 35%, heterossexual 57%, UDI 3%, outros 5% Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
32 Aplicação Aplicação: Modelo com 4 estados O risco de transição entre estados de comprometimento imunológico está associado a fatores sócio-demográficos? Estudados 540 pacientes HIV+ do IPEC: Idade (homens 36 anos, mulheres 35 anos) Sexo (homens 58%, mulheres 42%) Escolaridade: Analfabeto/Fundamental incompleto 56% Fundamental completo/ensino médio 29% Superior 15% Categoria de exposição: HSH 35%, heterossexual 57%, UDI 3%, outros 5% Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
33 Aplicação Aplicação: Modelo com 4 estados O risco de transição entre estados de comprometimento imunológico está associado a fatores sócio-demográficos? Estudados 540 pacientes HIV+ do IPEC: Idade (homens 36 anos, mulheres 35 anos) Sexo (homens 58%, mulheres 42%) Escolaridade: Analfabeto/Fundamental incompleto 56% Fundamental completo/ensino médio 29% Superior 15% Categoria de exposição: HSH 35%, heterossexual 57%, UDI 3%, outros 5% Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
34 Resultados Outline 1 Problema 2 Análise de sobrevivência 3 Modelos markovianos multi-estados 4 Efeito de fatores de risco/proteção 5 Aplicação: Dados de HIV+ 6 Resultados 7 Comentários Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
35 Resultados Resultados - Fator IDADE Transição Risco (IC 95%) (0.9682; ) (0.9670; ) (0.9734; ) (0.9612; ) (0.9781; ) (0.9520; ) O risco das transições (1 2 3) tende a diminuir com a idade, ou seja, a probabilidade de permanência nos estados 1, 2 e 3 aumenta com a idade. Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
36 Resultados Resultados - Fator SEXO FEMININO Transição Risco (IC 95%) (0.7316; ) (0.7019; ) (0.7052; ) (0.4656; ) (0.5836; ) (0.4371; ) Análise sugere um risco de transição menor para pessoas do sexo feminino (não significativo). Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
37 Resultados Resultados - Fator Categoria de Exposição Heterosexual Transição Risco (IC 95%) (0.4825; ) (0.7236; ) (0.7488; ) (0.6765; ) (0.5933; ) (0.4291; ) Grupo de comparação: HSH Risco de transição entre estados (2 1) menor para heterosexuais. Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
38 Resultados Resultados - Fator FUND.COMP./SEG.GRAU Transição Risco (IC 95%) (0.7365; ) (0.7370; ) (0.7456; ) (0.6872; ) (0.5580; ) (0.3843; ) Grupo de comparação: Analfabeto/Fundamental incompleto Risco de transição entre estados menor para Fund.Comp/Seg.Grau. (não significativo) Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
39 Comentários Outline 1 Problema 2 Análise de sobrevivência 3 Modelos markovianos multi-estados 4 Efeito de fatores de risco/proteção 5 Aplicação: Dados de HIV+ 6 Resultados 7 Comentários Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
40 Comentários Comentários O trabalho de análise destes dados está apenas começando... Inserção de novas variáveis: tratamento, aderência, ocorrência de outras doenças; Inclusão de estado absorvente: óbito; Permitir possível erro no biomarcador CD4; Análise da qualidade de ajuste do modelo; Métodos alternativos: medidas repetidas? Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
41 Comentários Comentários O trabalho de análise destes dados está apenas começando... Inserção de novas variáveis: tratamento, aderência, ocorrência de outras doenças; Inclusão de estado absorvente: óbito; Permitir possível erro no biomarcador CD4; Análise da qualidade de ajuste do modelo; Métodos alternativos: medidas repetidas? Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
42 Comentários Comentários O trabalho de análise destes dados está apenas começando... Inserção de novas variáveis: tratamento, aderência, ocorrência de outras doenças; Inclusão de estado absorvente: óbito; Permitir possível erro no biomarcador CD4; Análise da qualidade de ajuste do modelo; Métodos alternativos: medidas repetidas? Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
43 Comentários Comentários O trabalho de análise destes dados está apenas começando... Inserção de novas variáveis: tratamento, aderência, ocorrência de outras doenças; Inclusão de estado absorvente: óbito; Permitir possível erro no biomarcador CD4; Análise da qualidade de ajuste do modelo; Métodos alternativos: medidas repetidas? Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
44 Comentários Comentários O trabalho de análise destes dados está apenas começando... Inserção de novas variáveis: tratamento, aderência, ocorrência de outras doenças; Inclusão de estado absorvente: óbito; Permitir possível erro no biomarcador CD4; Análise da qualidade de ajuste do modelo; Métodos alternativos: medidas repetidas? Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
45 Comentários Comentários O trabalho de análise destes dados está apenas começando... Inserção de novas variáveis: tratamento, aderência, ocorrência de outras doenças; Inclusão de estado absorvente: óbito; Permitir possível erro no biomarcador CD4; Análise da qualidade de ajuste do modelo; Métodos alternativos: medidas repetidas? Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
46 Comentários Referências R.C. Gentleman, J.F. Lawless, J.C. Lindsey, P. Yan, Multi-state Markov models for analysing incomplete disease history data with illustrations for HIV disease, Stat Med vol. 13 pp , C. Jackson. msm: Multi-state Markov and hidden Markov models in continuous time. R package version 0.6.3, Contato: silvia.shimakura@ufpr.br Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
47 Comentários Verossimilhança Matriz de intensidades de transição Q; Matriz de probabilidades de transição P(t) = Exp(tQ); Seja o par de estados sucessivos r(t j ), s(t j+1 ) observados em t = t j+1 t j ; A contribuição para a verossimilhança deste par de estados é L = p r(tj )s(t j+1 )(t) Quando há censura do estado no tempo t j+1, a contribuição será: L = l C p r(tj )l(t) em que C é o conjunto de estados ao qual s(t j+1 ) pode pertencer. A verossimilhança completa é o produto de todas as contribuições de todos os indivíduos e todas as transições. Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
48 Comentários Verossimilhança Matriz de intensidades de transição Q; Matriz de probabilidades de transição P(t) = Exp(tQ); Seja o par de estados sucessivos r(t j ), s(t j+1 ) observados em t = t j+1 t j ; A contribuição para a verossimilhança deste par de estados é L = p r(tj )s(t j+1 )(t) Quando há censura do estado no tempo t j+1, a contribuição será: L = l C p r(tj )l(t) em que C é o conjunto de estados ao qual s(t j+1 ) pode pertencer. A verossimilhança completa é o produto de todas as contribuições de todos os indivíduos e todas as transições. Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
49 Comentários Verossimilhança Matriz de intensidades de transição Q; Matriz de probabilidades de transição P(t) = Exp(tQ); Seja o par de estados sucessivos r(t j ), s(t j+1 ) observados em t = t j+1 t j ; A contribuição para a verossimilhança deste par de estados é L = p r(tj )s(t j+1 )(t) Quando há censura do estado no tempo t j+1, a contribuição será: L = l C p r(tj )l(t) em que C é o conjunto de estados ao qual s(t j+1 ) pode pertencer. A verossimilhança completa é o produto de todas as contribuições de todos os indivíduos e todas as transições. Silvia Shimakura (UFPR) Modelos Markovianos Multi-estados EPI / 24
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