Análise de Sobrevivência

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1 Análise de Sobrevivência Valeska Andreozzi 15 de fevereiro de 2008 Referências 2 Referências O tempo 4 O tempo Censura Coorte aberta Registro do tempo Truncamento Processo de contagem Dados No R Funções de sobrevida 27 Densidade de probabilidade Sobrevida Risco Risco Acumulado Relações Estimação Não-Paramétrica 49 Kaplan-Meier Nelson-Aalen IC No R KM estratificado Testes Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Teste log-rank Teste de Peto No R Modelo de Cox 70 Riscos Proporcionais Modelo de Cox Estimação Exemplo TMO No R

2 Selecionando modelos Medida Global de Ajuste Modelo de Cox estratificado Exemplo TMO Análise de resíduos 94 Objetivo Resumo Resíduo de Shoenfeld Exemplo TMO Correlação linear O que fazer? Resíduos Martingale Resíduos escore Exemplo TMO

3 Referências slide 2 Referências Kleinbaum, D., & Klein, M. Survival analysis : a self-learning text. Springer, Therneau, T. M., & Grambsch, P. M. Modeling survival data: extending the Cox model. Springer, Andersen, P. K., Borgan, O., Gill, R. D., & Keiding, N.. Statistical Models Based on Counting Processes. Springer, Carvalho, M. S., Andreozzi, V. L., Codeço, C, T., Barbosa, M. T. S. & Shimakura, S. E. Análise de Sobrevida: teoria e aplicações em saúde. Editora Fiocruz. Rio de Janeiro, sobrevida/index.html CEAUL Valeska Andreozzi slide 3 O tempo slide 4 O tempo Tempo até... óbito transplante doença cura CEAUL Valeska Andreozzi slide 5 Medir o tempo Tempo de sobrevida (em meses) de 10 pacientes em diálise. Paciente (i) Tempo (T i ) CEAUL Valeska Andreozzi slide 6 3

4 Representar o tempo Pacientes Meses Cada linha representa a trajetória de um paciente e o símbolo indica a ocorrência do evento ou falha. CEAUL Valeska Andreozzi slide 7 Informação incompleta óbito por outras causas morte do paciente por causas externas; término do estudo; perda de contato mudança de residência; recusa em continuar participando; mudança de procedimento; abandono devido a efeitos adversos de tratamento; desconhecimento da data de início em pacientes HIV+ com data de infecção desconhecida; dados truncados prevalentes. Censura e truncamento CEAUL Valeska Andreozzi slide 8 Mecanismos de censura Censura à direita Censura à esquerda Censura intervalar CEAUL Valeska Andreozzi slide 9 4

5 Censura à direita O tempo entre o início e o evento é maior do que o tempo observado (T > t+) Paciente (i) Tempo (T i) Censura CEAUL Valeska Andreozzi slide 10 Graficamente Pacientes O O O Meses indica ocorrência do evento e O corresponde à presença de censura. CEAUL Valeska Andreozzi slide 11 5

6 Censura à esquerda Exemplo: Tempo decorrido entre a infecção pelo HIV e o diagnóstico imunológico de Aids (CD4<200 células/mm 3 ) Censura à esquerda - Quadro A Acontece quando não conhecemos o momento da ocorrência do evento, mas sabemos que ele ocorreu antes de um tempo determinado. Somente podemos afirmar que o tempo entre o exame positivo e a diagnóstico imunológico é menor do que o tempo entre o exame negativo e o diagnóstico cĺınico de Aids (T < t ) Quadro A HIV Aids clínica Exame Exame + Quadro B HIV Aids clínica Exame Exame + CEAUL Valeska Andreozzi slide 12 Censura intervalar Exemplo: Tempo decorrido entre a infecção pelo HIV e o diagnóstico imunológico de Aids (CD4<200 células/mm 3 ) Censura intervalar - Quadro B O momento em que ocorreu uma contagem de CD4<200 células/mm 3 certamente se situa entre o exame positivo e a Aids clinicamente diagnosticada (t < T < t+) Quadro A HIV Aids clínica Exame Exame + Quadro B HIV Aids clínica Exame Exame + CEAUL Valeska Andreozzi slide 13 6

7 Censura Informativa NÃO Informativa Quando não há razão para suspeitar que o motivo dessa perda de informação esteja relacionado ao desfecho Informativa Evitar ao máximo, pois implica viés de seleção interferindo na validade das estimativas. CEAUL Valeska Andreozzi slide 14 Coorte aberta Pacientes O O Meses Trajetórias individuais de pacientes com censura e com diferentes tempos de entrada em observação. CEAUL Valeska Andreozzi slide 15 7

8 Registro do tempo Tempo de observação de pacientes de uma coorte aberta. Tempo calendário em meses Tempo decorrido (em meses) Paciente Tempo Tempo Tempo T Censura inicial (I) final (F) (final - inicial) (C) CEAUL Valeska Andreozzi slide 16 Truncamento Truncamento à esquerda ocorre quando a perda da informação está relacionada a indivíduos que foram excluídos do estudo porque já tinham experimentado o evento antes do início do estudo e não podiam ser observados. (dados prevalentes) Truncamento à direita ocorre quando o critério de seleção dos indivíduos inclui somente aqueles que sofreram o evento. CEAUL Valeska Andreozzi slide 17 Processo de contagem O par (T i, C i ) é substituído por (N i (t), Y i (t)), onde: N i (t) é o número de eventos observados em [0, t] Y i (t) = 1, se o indivíduo i está sob observação e em risco no instante t Y i (t) = 0, se o indivíduo i não está em risco. CEAUL Valeska Andreozzi slide 18 8

9 Processo de contagem Formalmente: um processo de contagem é um processo estocástico N(t) com t > 0, de tal forma que N(0) = 0 e N(t) < ; a trajetória de N(t) é contínua à direita a partir de uma função escada com saltos de tamanho igual a um; a análise de sobrevida pode ser pensada como um processo de contagem onde N(t) é o número de eventos observados até o tempo t e dn i (t) é a diferença entre a contagem de eventos até o instante t e a contagem no momento imediatamente anterior a t. CEAUL Valeska Andreozzi slide 19 Graficamente N A (t) Y A (t) dn(t) Paciente A: Diagnosticado no mês zero, acompanhado até o mês 22. A ocorrência do evento é assinalada pelo sinal Meses CEAUL Valeska Andreozzi slide 20 Graficamente N 2 (t) Y 2 (t) o dn(t)=0 N 4 (t) Y 4 (t) dn(t)=0 o Meses Meses Trajetória de dois pacientes censurados. No primeiro quadro ocorre censura aos 6 meses; no segundo ocorre censura ao término do estudo. CEAUL Valeska Andreozzi slide 21 9

10 Graficamente N 2 (t) Y 2 (t) dn(t) N 8 (t) Y 8 (t) dn(t)=0 o Meses Meses Trajetória de dois pacientes censurados que entraram na coorte ao longo do estudo. CEAUL Valeska Andreozzi slide 22 Qual o ganho? Mudança no valor de covariável Evento múltiplos Dados prevalentes CEAUL Valeska Andreozzi slide 23 Organização dos dados Forma Clássica (T i, C i ) id tempo (T) censura (C) sexo idade F F M F M 44 CEAUL Valeska Andreozzi slide 24 10

11 Organização dos dados Processo de Contagem (N i (t), Y i (t)) id inicio (I) fim (F) censura (C) sexo idade F F M F 45 n M 44 CEAUL Valeska Andreozzi slide 25 Tempo de Sobrevida no R O R aceita os dois formatos de registro do tempo de sobrevida. O comando Surv() tem como função combinar, em uma única variável, a informação referente ao tempo de sobrevivência de cada indivíduo e a informação a respeito do status do paciente. Status = 1 (um), se ocorreu o evento Status = 0 (zero) se o tempo foi censurado require(survival) Surv(tempo,status) Surv(inicio,fim,status) > require (survival) > Surv(ipec$tempo,ipec$status) [1] CEAUL Valeska Andreozzi slide 26 11

12 Funções de sobrevida slide 27 Funções de sobrevida Densidade de Probabilidade Sobrevida Risco (instantâneo) Risco Acumulado CEAUL Valeska Andreozzi slide 28 Funções de sobrevida Uma coorte de 50 pacientes com aids é acompanhada por 1460 dias, observando-se 32 óbitos. Medida resumo taxa de mortalidade média do período: 32/50 = 64% Porém... Tempo de sobrevida de 32 pacientes com aids que morreram durante um estudo de coorte (medido em dias) CEAUL Valeska Andreozzi slide 29 Perguntas Mais do que o comportamento médio, a análise de sobrevida permite responder às seguintes perguntas: Qual o risco de um paciente diagnosticado com aids vir a falecer em até três anos após o diagnóstico? Qual a probabilidade de um paciente sobreviver por mais de dois anos após o diagnóstico de aids? Qual seria o número esperado de óbitos em uma coorte de pacientes acompanhada por cinco anos? CEAUL Valeska Andreozzi slide 30 12

13 Função densidade de probabilidade T tempo de sobrevida (até a ocorrência de um evento); T é uma variável aleatória contínua e positiva; f(t) é a sua função de densidade de probabilidade; a função f(t) pode ser interpretada como a probabilidade de um indivíduo sofrer um evento em um intervalo instantâneo de tempo. Pr(t T t + t) f(t) = lim t 0 t CEAUL Valeska Andreozzi slide 31 Estimativa de probabilidade sem censura Se não houver censura, isto é, se todos os pacientes apresentarem o evento antes do fim do estudo, a função f(t) pode ser estimada a partir da tabela de freqüência. Nesta tabela, os valores observados de T são distribuídos em classes e para cada classe x, calcula-se f x (t): n ˆf o de ocorrências na classe x x (t) = (n o total de ocorrências) (amplitude de x) CEAUL Valeska Andreozzi slide 32 Estimativa de probabilidade sem censura Tabela de frequência do tempo de sobrevida após o diagnóstico de aids de 50 pacientes Classe (x) Freq f(t) (0;365] 17 17/(50 365) = 0, (365;730] 7 7/(50 365) = 0, (730;1095] 5 5/(50 365) = 0, (1095;1460] 3 3/(50 365) = 0, TOTAL 50 CEAUL Valeska Andreozzi slide 33 13

14 Função de sobrevida Qual é a probabilidade de um paciente com aids sobreviver 365 dias ou mais? Isto é, qual a probabilidade de T ser maior do que um determinado valor t = 365? Ou, mais formalmente, qual é Pr(T > 365)? A função de sobrevida, S(t), é a probabilidade de um indivíduo sobreviver por mais do que um determinado tempo t. S(t) = Pr(T t) CEAUL Valeska Andreozzi slide 34 Função de sobrevida Relembrando: a função de distribuição acumulada, F(t), de uma variável aleatória é definida como a probabilidade de um evento ocorrer até o tempo t. F(t) = Pr(T < t) Logo, S(t) é o complemento da função de distribuição acumulada F(t): S(t) = Pr(T t) = 1 Pr(T t) = 1 F(t) CEAUL Valeska Andreozzi slide 35 Estimando a sobrevida sem censura Ŝ x (t inf ) = no pacientes com T > t inf n o total de pacientes em que t inf é o limite inferior do intervalo de tempo considerado x. Fazendo as contas na planilha CEAUL Valeska Andreozzi slide 36 14

15 Estimando a sobrevida dados agrupados Estimativa da função de sobrevida dos pacientes da coorte de aids a partir da tabela de frequência Classe (x) Freq f(t) Ŝ(t) (0;365] 17 0, Ŝ(0) = (365;730] 7 0, Ŝ(365) = (730;1095] 5 0, Ŝ(730) = (1095;1460] 3 0, Ŝ(1095) = Ŝ(1460) = TOTAL 50 CEAUL Valeska Andreozzi slide 37 Estimando a sobrevida dados agrupados Estimativa da função de sobrevida dos pacientes da coorte de aids a partir da tabela de frequência Classe (x) Freq f(t) Ŝ(t) (0;365] 17 0, Ŝ(0) = 1 (365;730] 7 0, Ŝ(365) = = 0, 66 (730;1095] 5 0, Ŝ(730) = = 0, 56 (1095;1460] 3 0, Ŝ(1095) = = 0, Ŝ(1460) = = 0, 36 TOTAL 50 CEAUL Valeska Andreozzi slide 38 Perguntas Qual é a probabilidade de um paciente sobreviver por mais de 1 ano? Qual é a probabilidade dele sobreviver por mais de 3 anos? Qual é o tempo mediano de sobrevivência? CEAUL Valeska Andreozzi slide 39 15

16 Função de Risco Qual é o risco de um paciente com aids vir a óbito após sobreviver 365 dias? Esse risco de morrer aumenta ou diminui com o tempo? λ(t) probabilidade instantânea de um indivíduo sofrer o evento em um intervalo de tempo t e t + ǫ dado que ele sobreviveu até o tempo t. Sendo ǫ infinitamente pequeno, λ(t) expressa o risco instantâneo de ocorrência de um evento, dado que até então o evento não tenha ocorrido. CEAUL Valeska Andreozzi slide 40 Função de Risco λ(t) = lim ǫ Pr((t < T < t + ǫ) T > t) ǫ λ(t) também é denominada: função ou taxa de incidência, força de infecção, taxa de falha, força de mortalidade, força de mortalidade condicional. Apesar do nome risco, λ(t) é uma taxa (tempo 1 ). Pode assumir qualquer valor positivo (não é probabilidade). CEAUL Valeska Andreozzi slide 41 Função de Risco e de Sobrevida λ(t) = f(t) S(t) λ(t) = d ln(s(t)) dt Sobrevida e risco são inversamente proporcionais: quando o risco aumenta, a probabilidade de sobrevida diminui e vice-versa. CEAUL Valeska Andreozzi slide 42 16

17 Estimando risco sem censura ˆλ x (t) = no ocorrências na classe x S x (t) (amplitude de x) Número de eventos observados no intervalo de classe x pelo número de pacientes sobreviventes no início de x, dividido pela amplitude de x. Uma maneira alternativa de estimar λ(t) é utilizar as relações entre S(t), f(t) e λ(t). Planilha CEAUL Valeska Andreozzi slide 43 Comportamento do Risco B C Risco Risco Tempo Tempo D E Risco Risco Tempo Tempo Função de risco com diversos formatos. CEAUL Valeska Andreozzi slide 44 17

18 Comportamento do Risco F Risco S(t) Tempo Tempo Função de risco com diversos formatos. CEAUL Valeska Andreozzi slide 45 Função de risco acumulado Qual o risco de um paciente com aids vir a óbito no primeiro ano após o diagnóstico? Qual é o risco dele vir a óbito nos primeiros 2 anos? Λ(t) função de risco acumulado. Mede o risco de ocorrência do evento até o tempo t. É a soma (integral) de todos os riscos em todos os tempos até o tempo t. Λ(t) = t 0 λ(u)d(u) Também é uma taxa, logo não está restrita ao intervalo [0; 1]. CEAUL Valeska Andreozzi slide 46 Estimando risco acumulado sem censura ˆΛ x (t) = k=x 1 k=2 ˆλ k (t) amplitude de k O risco acumulado até o tempo t é igual a: o risco acumulado até o tempo t 1 mais o risco instantâneo do período anterior vezes o intervalo de tempo até t. Planilha CEAUL Valeska Andreozzi slide 47 18

19 Relação entre as funções básicas de sobrevida S(t) = 1 F(t) λ(t) = d ln(s(t)) dt λ(t) = f(t) S(t) λ(t) = f(t) 1 F(t) Λ(t) = ln(s(t)) CEAUL Valeska Andreozzi slide 48 Estimação Não-Paramétrica slide 49 Estimação Não-Paramétrica estimadores de sobrevida e risco Kaplan-Meier e Nelson Aalen intervalos de confiança Kaplan-Meier estratificado testes de Log-Rank e Peto Incorporando a censura Sem suposições sobre a distribuição do tempo CEAUL Valeska Andreozzi slide 50 19

20 Kaplan-Meier A probabilidade de sobrevida até o tempo t é estimada considerando que a sobrevivência até cada tempo é independente da sobrevivência até outros tempos. A probabilidade de chegar até o tempo t é o produto da probabilidade de chegar até cada um dos tempos anteriores. CEAUL Valeska Andreozzi slide 51 Kaplan-Meier Seja t 1 < t 2 < < t m os tempos onde ocorreram os eventos; Y i (t) = 1 se a pessoa i está em risco no tempo t e 0 caso contrário. R(t i ) é o total de pessoas a risco no tempo t i. A cada tempo t i em que houver um evento, a probabilidade de sobrevivência será o número dos que sobreviveram até aquele tempo (R(t i ) N(t i )) sobre os que estavam em risco naquele tempo (R(t i )). O estimador da distribuição S(t) é o produto das probabilidades de sobrevivência a cada tempo t i t. CEAUL Valeska Andreozzi slide 52 Kaplan-Meier Ŝ KM (t) = ou na forma de produtório: ( ) ( ) R(t1 ) N(t 1 ) R(t2 ) N(t 2 ) R(t 1 ) R(t 2 ) ( ) R(tm ) N(t m ) R(t m ) Ŝ KM (t) = t i t R(t i ) N(t i ) R(t i ) planilha CEAUL Valeska Andreozzi slide 53 20

21 Da sobrevida ao risco Logo... pode-se estimar qualquer das funções. ˆΛ KM (t) = lnŝkm(t) CEAUL Valeska Andreozzi slide 54 Estimador de Nelson-Aalen Melhor para amostras muito pequenas ˆΛ NA (t) = ti t N(t i ) R(t i ) planilha CEAUL Valeska Andreozzi slide 55 Intervalos de confiança Variância do estimador Kaplan-Meier para a sobrevida Estimador de Greenwood V ar(ŝkm(t)) = (ŜKM(t)) 2 t i t N(t i ) R(t i )(R(t i ) N(t i )) CEAUL Valeska Andreozzi slide 56 21

22 Intervalos de confiança Assumindo erro α, o intervalo fica assim: ] [Ŝ KM (t) z α/2 V ar(ŝkm(t)); ŜKM(t) + z α/2 V ar(ŝkm(t)) Entretanto, este intervalo permite valores negativos e maiores do que 1, o que é incompatível com distribuição de probabilidade. CEAUL Valeska Andreozzi slide 57 Intervalos de confiança Construindo intervalo simétrico para o risco lnλ(t) = ln( lns(t)) pode-se obter um intervalo assimétrico para S(t), porém sempre positivo e menor do que 1. [ ] [l i ; l s ] = ln(ˆλ KM (t)) z α/2 dp; ln(ˆλ KM (t)) + z α/2 dp onde dp é o desvio padrão e dado por: dp = N(t i ) t i t R(t i )(R(t i ) N(t i )) { ti t ln [ R(ti ) N(t i ) N(t i ) CEAUL Valeska Andreozzi slide 58 ]} 2 No R Criando o objeto sobrevida (tempo, censura): > Surv(tempo,status) #variável status=1 indica evento, 0 censura Kaplan-Meier > KM <- survfit(surv(tempo,status), data = ipec90) > summary(km) > plot(km) Nelson-Aalen > sob.na <- survfit(coxph(y~1, data = ipec90)) > sob.na > summary(sob.na) CEAUL Valeska Andreozzi slide 59 22

23 Saídas do R summary(km) time n.risk n.event survival std.err lowerci upperci CEAUL Valeska Andreozzi slide 60 Saídas do R plot(km) Função de sobrevida dos pacientes com aids, utilizando o estimador produto Kaplan-Meier. Os símbolos + localizam as censuras. S(t) Dias CEAUL Valeska Andreozzi slide 61 23

24 Kaplan-Meier estratificado A sobrevivência é estimada separadamente para cada estrato, utilizando Kaplan-Meier. no R > survaids <- survfit(surv(tempo,status)~ sexo, data = ipec) > survaids Call: survfit(formula = resp ~ sexo, data = ipec) n events rmean se(rmean) median 0.95LCL 0.95UCL sexo=f Inf 1371 Inf sexo=m CEAUL Valeska Andreozzi slide 62 Gráfico sobrevida estratificada S(t) Fem Masc Dias Curvas de sobrevida de pacientes com aids, estratificado por sexo. Estimação por Kaplan-Meier, com intervalo de confiança de 95%. CEAUL Valeska Andreozzi slide 63 Testes Hipótese nula: não há diferença entre estratos H 0 : λ 1 (t) = λ 2 (t) = = λ k (t) CEAUL Valeska Andreozzi slide 64 24

25 Log-rank (ou Mantel-Haenszel) Distribuição esperada de eventos igual em todos os estratos: e k (t) = N(t) R k(t) R(t) Estatística de teste log-rank para dois estratos (k = 2): Log-rank = (N 1 E 1 ) 2 V ar(n 1 E 1 ) com N 1 = total de eventos observados no estrato 1 e E 1 = total de eventos esperados no estrato 1. CEAUL Valeska Andreozzi slide 65 Teste log-rank A variância, que entra no cálculo como um fator de padronização, tem a fórmula (para k = 2): V ar(n 1 E 1 ) = v i em que v i = R 1 (t i )[R(t i ) R 1 (t i )]N(t i )[R(t i ) N(t i )] R(t t i i ) 2. [R(t i ) 1] A estatística log-rank, sob a hipótese nula, segue uma distribuição χ 2, com k 1 graus de liberdade. CEAUL Valeska Andreozzi slide 66 Teste de Peto Dá maior peso às diferenças (ou semelhanças), no início da curva, onde se concentra a maior parte dos dados e por isso é mais informativa. Usa um ponderador S(t) no estimador. sendo que Peto = (N 1 E 1 ) 2 V ar(n 1 E 1 ) N 1 E 1 = S(ti )(N 1 (t i ) E 1 (t i )) S(ti ) V ar(n 1 E 1 ) = ( S(t i )(N 1 (t i ) E 1 (t i ))) 2 (S(ti )) 2 v i Também a estatística Peto segue aproximadamente uma distribuição χ 2 com k 1 graus de liberdade. CEAUL Valeska Andreozzi slide 67 25

26 No R > survdiff(surv(tempo,status)~sexo, data=ipec,rho=0) Call: survdiff(formula = Surv(tempo, status) ~ sexo, data=ipec, rho=0) N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V sexo=f sexo=m Chisq= 4 on 1 degrees of freedom, p= O argumento rho determina o tipo de teste a ser realizado. Para log-rank, use rho = 0 (default). Para o teste Peto, use rho = 1. CEAUL Valeska Andreozzi slide 68 No R > survdiff(surv(tempo,status)~sexo, data=ipec,rho=1) Call: survdiff(formula = Surv(tempo, status) ~ sexo, data = ipec, rho = 1) N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V sexo=f sexo=m Chisq= 3.5 on 1 degrees of freedom, p= CEAUL Valeska Andreozzi slide 69 Modelo de Cox slide 70 Riscos Proporcionais O modelo de regressão mais amplamente utilizado para dados de sobrevida ajusta a função de risco λ(t), considerando um risco basal λ 0 (t) e incluindo o vetor de covariáveis x, de forma que: λ(t x) = λ 0 (t)exp(x 1 β 1 + x 2 β x p β p ) = λ 0 (t)exp(xβ) Ou seja, as covariáveis têm um efeito multiplicativo na função de risco. CEAUL Valeska Andreozzi slide 71 26

27 Riscos Proporcionais A razão entre os riscos de ocorrência do evento de dois indivíduos i e j, com covariáveis x i = (x i1, x i2,, x ip ) e x j = (x j1, x j2,, x jp ) é: λ i (t x i ) λ j (t x j ) = exp(x iβ) exp(x j β) Observe que esta razão de riscos NÃO varia ao longo do tempo Modelo de Riscos Porporcionais CEAUL Valeska Andreozzi slide 72 Riscos Proporcionais O modelo RP também pode ser escrito em termos da função de risco acumulado ou da função de sobrevida: Λ(t x) = Λ 0 (t)exp(xβ) S(t x) = [S 0 (t)] exp(xβ) O risco acumulado basal é Λ 0 (t) = i: t i t N i (t) j R(t i ) exp(x jβ) e a sobrevida basal é dada por S 0 (t) = exp[ Λ 0 (t)] CEAUL Valeska Andreozzi slide 73 Modelo de Cox Partindo desta proporcionalidade, é possível estimar os efeitos das covariáveis sem qualquer suposição a respeito da distribuição do tempo de sobrevida, e por isso o modelo de Cox é dito semi-paramétrico: não se assume qualquer distribuição estatística para a função de risco basal, λ 0 (t). Os pressupostos: As covariáveis agem multiplicativamente sobre o risco parte paramétrica do modelo. A razão de riscos é constante ao longo de tempo riscos proporcionais. Os tempos de ocorrência do evento são independentes. CEAUL Valeska Andreozzi slide 74 Estimativa dos coeficientes Para estimar os coeficientes da regressão paramétrica, a função de verossimilhança foi construída a partir da função de densidade de probabilidade calculada nos tempos de ocorrência do evento, multiplicada pela função de sobrevida calculada nos tempos de censura. No Modelo de Cox o vetor de parâmetros β é estimado a partir de uma verossimilhança parcial. De forma semelhante ao Kaplan Meier, considera-se apenas, a cada tempo t, a informação dos indivíduos sob risco, estimando os efeitos das covariáveis no tempo de sobrevida. CEAUL Valeska Andreozzi slide 75 27

28 Verossimilhança parcial Considere m diferentes tempos até a ocorrência de um evento (sem empate), ordenados assim: t 1 < t 2 <... < t m. A verossimilhança individual, L i, é a razão entre o risco λ i (t i ) do indivíduo i falhar em t i e a soma dos riscos de ocorrência de evento de todos os indivíduos em risco: L i = = λ i (t i ) λ j (t j ) j R(t i ) exp(x i β) exp(x j β) j R(t i ) CEAUL Valeska Andreozzi slide 76 Verossimilhança parcial Sob o processo de contagem a verossimilhança individual é igual a L i = exp(x i β) Y j (t)exp(x j β) j com Y j (t) igual a 1 se o indivíduo j estiver em risco no tempo t e 0, caso contrário. CEAUL Valeska Andreozzi slide 77 Verossimilhança Parcial A verossimilhança parcial L(β) = produto das L i L(β) = n Y i (t)exp(x i β) t 0 Y j (t)exp(x j β) i=1 j dn i (t) dn i (t) = diferença entre a contagem de eventos até o instante t e a contagem no momento imediatamente anterior a t. Numerador depende apenas da informação dos indivíduos que experimentam o evento Denominador utiliza informações a respeito de todos os indivíduos que ainda não experimentaram o evento, incluindo aqueles que serão censurados mais tarde. CEAUL Valeska Andreozzi slide 78 28

29 Exemplo TMO Avaliar os fatores prognósticos associados ao tempo de transplante de medula óssea TMO até o óbito nos pacientes com leucemia mielóide crônica tratados no INCA. covariáveis: sexo, idade, fase da doença no momento do transplante (fase), a ocorrência ou não de doença enxerto contra hospedeiro aguda (deag) ou crônica (decr). CEAUL Valeska Andreozzi slide 79 Proporcionalidade Curvas de KM para avaliar o pressuposto de proporcionalidade SEO DECR S(t) Masc Fem S(t) com sem Tempo Tempo DEAG FASE S(t) com sem S(t) Tempo Tempo CEAUL Valeska Andreozzi slide 80 29

30 No R > tmocens <- read.table("tmoclas.dat", header=t, sep=",") > mod1 <- coxph(surv(os,status)~idade+factor(sexo), data=tmocens, x=true) > summary(mod1) Call: coxph(formula = Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo), data = tmocens, x = TRUE) n= 96 coef exp(coef) se(coef) z p idade factor(sexo) exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 idade factor(sexo) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= 2.16 on 2 df, p=0.34 Wald test = 2.11 on 2 df, p=0.348 Score (logrank) test = 2.11 on 2 df, p=0.348 CEAUL Valeska Andreozzi slide 81 Selecionando modelos Teste de Wald Análise da função desvio CEAUL Valeska Andreozzi slide 82 Comparando quatro modelos > anova(mod1,mod2,mod3,mod4,test="chisq") Analysis of Deviance Table Model 1: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) Model 2: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) + factor(fase) Model 3: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) + factor(fase) + Model 4: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) + factor(fase) + Resid. Df Resid. Dev Df Deviance P(> Chi ) CEAUL Valeska Andreozzi slide 83 30

31 Selecionando Modelos A função desvio é assintoticamente semelhante à estatística de Wald quando o número de observações é grande. Para número de observações pequenos, a análise da função desvio é mais robusta. Outra ressalva a respeito de valores ausentes. Caso eles existam para algumas variáveis incluídas em alguns modelos, mesmo que aninhados, os modelos perdem a comparabilidade. CEAUL Valeska Andreozzi slide 84 Medida Global de Ajuste R 2 poder explicativo das covariáveis no tempo de ocorrência do evento em estudo. R 2 LR = 1 {L(0)/L(ˆβ)} 2/n L(0) é a função de verossimilhança do modelo nulo, L(ˆβ) a função de verossimilhança sob o modelo ajustado, = 1 exp(2{l(0) l(ˆβ)}/n) (1) l(0) e l(ˆβ) são, respectivamente, os logaritmos neperianos de L(0) e L(ˆβ). Valor mínimo possível de R 2 é zero quando L(0) = L(ˆβ) Valor máximo não é 1 (ou 100%), mas a razão entre as verossimilhanças do modelo saturado e do modelo nulo. CEAUL Valeska Andreozzi slide 85 Medida Global de Ajuste % Var. Modelo ln(verossimil.) R 2 Explicada Nulo -199,0424 0,000 0,0% Saturado -0,2670 0, ,0% M1: Idade+Sexo -197,9626 0,022 2,2% M2: Mod1+Fase -190,3905 0,165 16,8% M3: Mod2+deag -183,3364 0,279 28,4% M4: Mod3+decr -179,0992 0,340 34,6% R 2 modelo /R2 saturado CEAUL Valeska Andreozzi slide 86 31

32 Medida Global de Ajuste Gráfico de sobrevida estratificado por índice de prognóstico (IP) IP é o preditor linear do modelo de Cox, xβ, calculado para cada indivíduo usando as covariáveis observadas e as estimativas dos coeficientes de regressão do modelo ajustado. Os indivíduos são estratificados em grupos de tamanhos aproximadamente iguais (grupos de alto, médio e baixo IP) Os valores médios de cada uma das covariáveis dentro de cada grupo são utilizados para obtenção de curvas de sobrevida sob o modelo ajustado. Espera-se, se o modelo for razoável, que o gráfico das curvas ajustadas pelo modelo em cada estrato sejam próximas das estimadas por Kaplan-Meier. CEAUL Valeska Andreozzi slide 87 Medida Global de Ajuste Assumindo modelo mod4 Indivíduo 1: sexo masculino (sexo = 0) com 56 anos (idade = 56), na fase intermediária (fase2 = 1 e fase3 = 0), com manifestação de doença do enxerto aguda (deag=1, decr=0) β idade 56= 0, = 0, 2469 β sexo 0 = 0, = 0 β fase2 1 = 0, = 0, 6413 β fase3 0 = 1, = 0 β deag 1 = 1, = 1, 2530 β decr 0 = 0, =0 Soma = 1, 6474 CEAUL Valeska Andreozzi slide 88 Medida Global de Ajuste Assumindo modelo mod4 Indivíduo 2: sexo feminino (sexo = 1) com 20 anos (idade = 20), na fase avançada (fase2 = 0 e fase3 = 1) com manifestação de doença do enxerto aguda (deag=1, decr=0) β idade 20= 0, = 0, 0882 β sexo 1 = 0, = 0, 2260 β fase2 0 = 0, = 0 β fase3 1 = 1, = 1, 0279 β deag 1 = 1, = 1, 2530 β decr 0 = 0, = 0 Soma = 1, 9667 CEAUL Valeska Andreozzi slide 89 32

33 Medida Global de Ajuste Gráfico de sobrevida estratificado por índice de prognóstico para os quatro modelos. Linha sólida representa o modelo ajustado e linha pontilhada a estimativa de Kaplan-Meier. M1 M2 s s Tempo Tempo M3 M4 s s Tempo Tempo CEAUL Valeska Andreozzi slide 90 Modelo de Cox estratificado Assume que o risco basal λ 0 (t) varia de acordo com o estrato de uma covariável Utilizado quando alguma variável não atende ao pressuposto de proporcionalidade de riscos ou devido as características do próprio estudo Com s estratos, o modelo estratificado para o estrato j é definido por: λ j (t) = λ 0j (t)exp(xβ), j = 1,, s. Neste modelo assume-se que os coeficientes de regressão são os mesmos em todos os estratos, embora o risco de base varie. No R > m <- coxph(surv(tempo,status) ~ covariáveis + strata(var), data=dados) CEAUL Valeska Andreozzi slide 91 33

34 Exemplo TMO Modelo sem estratificação por doença crônica Call: coxph(formula = Surv(os, status) ~ idade + sexo + fase + deag + decr, data = tmo, x = T) [...] exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 idade sexo fase fase deag decr Observe que a doença crônica exerce efeito protetor importante. CEAUL Valeska Andreozzi slide 92 Exemplo TMO Modelo com estratificação por doença crônica Call: coxph(formula = Surv(os, status) ~ idade + sexo + fase + deag + strata(decr), data = tmo, x = T) [...] exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 idade sexo fase fase deag efeitos estimados são semelhantes nos dois modelos mas os intervalos de confiança do modelo estratificado são em geral ligeiramente maiores. CEAUL Valeska Andreozzi slide 93 Análise de resíduos slide 94 Objetivo Os aspectos a investigar com a análise de resíduos são: a proporcionalidade do risco; a linearidade (na verdade log-linearidade) da relação entre razão de risco e variável independente, chamada de forma funcional; valores aberrantes (outlier); pontos influentes, também chamados pontos de alavanca. CEAUL Valeska Andreozzi slide 95 34

35 Resumo Para Verificar a proporcionalidade global Verificar a proporcionalidade de cada variável Estudar a forma funcional da variável Linearizar a forma funcional não-linear Avaliar efeito de valores aberrantes Fazer teste de proporcionalidade global (cox.zph) Gráficos do resíduo de Schoenfeld contra o tempo Gráficos do resíduo de martingale do modelo nulo versus covariável Alisamento spline (pspline()) da covariável no modelo Gráficos de resíduos escore e gráficos do resíduo martingale para cada indivíduo CEAUL Valeska Andreozzi slide 96 Resíduo de Shoenfeld O gráfico dos resíduos padronizados de Schoenfeld contra o tempo de sobrevida permite verificar se estes estão distribuídos igualmente ao longo do tempo, ou se aparece uma forma sugestiva de não proporcionalidade Se a premissa de riscos proporcionais não é violada, então espera-se que a reta igual a estimativa do coeficiente esteja dentro dos intervalos de confiança do alisamento lowess dos resíduos. CEAUL Valeska Andreozzi slide 97 35

36 Resíduo de Shoenfeld Resíduos de Schoenfeld para o modelo m4 Beta(t) for idade Beta(t) for sexomasc Time Time Beta(t) for fase Beta(t) for fase Time Time CEAUL Valeska Andreozzi slide 98 Exemplo TMO Resíduos de Schoenfeld para o modelo m4 Beta(t) for deag Beta(t) for decr Time Time No R > residuo.sch <- cox.zph(modelo) > par(mfrow=c(3,2)) > plot(residuo.sch) CEAUL Valeska Andreozzi slide 99 36

37 Correlação linear Pode-se testar a presença de correlação linear entre o tempo de sobrevida e o resíduo. Sob a hipótese nula é de correlação igual a zero, temos que a distribuição do teste é uma qui-quadrado. Exemplo TMO > m4.zph rho chisq p idade sexo fase fase deag decr GLOBAL NA CEAUL Valeska Andreozzi slide 100 O que fazer? O que fazer com a não proporcionalidade dos riscos verificar se a não proporcionalidade é importante estratificar o modelo pela respectiva covariável particionar o eixo do tempo, analisando cada trecho em que há proporcionalidade, separadamente. usar outro tipo de modelo. Exemplo: modelos de tempo de vida acelerado CEAUL Valeska Andreozzi slide 101 Resíduos Martingale São úteis na avaliação da qualidade de ajuste do modelo em duas situações importantes: Resíduo de Martingale versus índice do indivíduo: permite revelar indivíduos mal ajustados pelo modelo; Resíduo de Martingale do modelo nulo (sem covariáveis) versus covariável com a superposição de uma curva de alisamento: sugere a forma funcional de uma covariável contínua. CEAUL Valeska Andreozzi slide

38 Exemplo TMO (a) (b) Resíduo Mod Ajustado Suave Com outlier Resíduo Mod Nulo Índice Idade As setas no quadro (a) indicam indivíduos cujo tempo é menor que o esperado, dadas as covariáveis. A idade (b) parece ter uma relação não-linear com o tempo de sobrevida Em caso de suspeita de não-linearidade da covariável x, podemos incluir no modelo de Cox uma função de alisamento. CEAUL Valeska Andreozzi slide 103 Martingale no R > res.mart <- resid(modelo,type="martingale") > res.nulo <- resid(modelo.nulo,type="martingale") > plot(res.mart,xlab="índice", ylab="resíduo") > abline(h=0,lty=2) > plot(banco$variavel,res.nulo) > lines(lowess(banco$variavel,res.nulo,iter=0),lty=2) > lines(lowess(banco$variavel,res.nulo),lty=3) > legend(locator(1),lty=c(2,3), legend=c("com outlier","sem outlier")) CEAUL Valeska Andreozzi slide 104 Resíduos escore Uteis para verificar a influência de cada observação no ajuste do modelo e para estimação robusta da variância dos coeficientes de regressão. Para cada indivíduo i pode-se calcular a diferença entre o vetor de covariáveis estimado pelo modelo e o mesmo estimado sem o indivíduo i: β, que é aproximadamente igual à matriz de resíduos escore. O gráfico do resíduo escore para cada covariável β k versus x j revela os pontos de influência, ou seja, os indivíduos que influenciam fortemente a estimativa do parâmetro de cada covariável. > res.esco <- resid(modelo,type="dfbetas") CEAUL Valeska Andreozzi slide

39 Exemplo TMO Resíduos escore para o modelo m4 (TMO) Resíduos Idade CEAUL Valeska Andreozzi slide 106 Resíduos Fem Sexo Masc Exemplo TMO Resíduos Resíduos Resíduos Fase Doença Aguda 0 1 Doença Crônica CEAUL Valeska Andreozzi slide