Estratégias para redução de progressão de Doença Renal Crônica: Releitura de aplicação clínica

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1 Estratégias para redução de progressão de Doença Renal Crônica: Releitura de aplicação clínica Rosilene Motta Elias Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

2 Agenda Histórico Epidemiologia Mecanismos de lesão renal - estudos experimentais Aplicação clínica = o que temos de evidência?

3 Natureza progressiva Edema BRIGHT S DISEASE Albuminuria Convulsão, coma e morte Richard Bright ( )

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5 Função renal normal GFR ESRD Time

6 Primeira descrição de DRC Dialise

7 Insuficiência Renal Crônica: uma pandemia Pacientes em diálise crônica Lysaght et al, J Am Soc Nephrol 13:2002

8 PACIENTES EM DIÁLISE CRÔNICA NO BRASIL Brasil EUA Incidência (ppm) Prevalência (ppm) ,

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10 25-30 DRC pacientes para cada paciente em diálise (0,9%) ESRD (GFR<15 ml/min) pacients Transplante 14% por ano

11 Primeira descrição da DRC Diálise Tx

12 TRANSPLANTE RENAL NO BRASIL Renal transplants Zatz, Romão Jr & Noronha, Kidney Int 83:S131, 2003

13 População Brasileira Nr. No. pacientes Em diálise Transplantados Transplantados 0,01 %? Nefropatias Crônicas /ano /ano (14%) Em diálise /ano 900/ano (4%) Transplante /ano (4%)

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15 Progressão das Nefropatias Tipo de doença renal nefropatia diabética glomerulonefrites rins policísticos doenças renais em receptores de TX > doença renal hipertensiva doença túbulo intersticial AJKD - K/DOQI - 39(2-S1): S175, 2002

16 Progressão das Nefropatias Características não modificáveis dos pacientes Rápido declínio do RFG raça negra sexo masculino menor função renal no início idosos AJKD - K/DOQI - 39(2-S1): S176, 2002

17 MECANISMOS DE DOENÇA RENAL CRÔNICA ou Por que as nefropatias progridem? RFG Tempo IRCT

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19 Mecanismos Imunes da lesão renal

20 MECANISMO IMUNE DE LESÃO RENAL C3 Jennette, 1998

21 Eventos Inflamatórios São essenciais para o desenvolvimento da ORIGEM IMUNE das nefropatias

22 IMMUNE COMPLEXES COMPLEMENT ACTIVATION ACTIVATION OF ADHESION MOLECULES CHEMOTACTIC EFFECT MESANGIAL CELLS Lymphocytes Macrophages FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS EXTRACELULAR MATRIX GLOMERULOSCLEROSIS INTERSTICIAL INFLAMMATION NEPHRON LOSS

23 CAUSAS DE DRC EM DIÁLISE NO BRASIL Desconhecida 27% DIABETES 18% HIPERTENSÃO 24% Outras 16% GLOMERULOPATIAS 1 ARY 11% Não Imune: ~50% Ministério da Saúde, 2002

24 Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão arterial

25 HIPERTENSÃO SISTÊMICA INFLUENCIA FORTEMENTE A PROGRESSÃO DA NEFROPATIA DIABÉTICA Fall in GFR, ml/min/month Diastolic BP, mmhg Mogensen et al, 1976

26 Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão/hipertrofia

27 HIPERTENSÃO GLOMERULAR Anormalidade hemodinâmica (diabetes) Adaptação funcional (perda crônica de nefrons)

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30 HIPERFILTRAÇÃO DO NEFRON ISOLADO É INSUFICIENTE PARA PREVENIR A PROGRESSÃO DA DRC Single nephron FPN, nl/min GFR, nl/min % PERDA DE NÉFRONS RFG, ml/min ANOS YEARS

31 MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENAL Papel da hipertensão/hipertrofia/estiramento Estiramento do mesângio Mesângio: proliferação/inflamação P P P P Moléculas de adesão TGF β Produtos Cox P PDGF Riser et al, J Clin Invest. 90:1932, 1992; Harris et al, Lab Invest 66:548, 1992

32 MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENAL Papel da hipertensão/hipertrofia/estiramento P P Injúria de Podócitos P P P

33 MECANISMO NÃO IMUNE DE INJÚRIA RENAL Papel da hipertensão/hipertrofia/estiramento Injúria de podócitos P P Sinéquias, inflamação peri-glomerular P P P Kriz et al, Nephrol Dial Transplant. 13:2781, 1998

34 MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENAL Papel da lesão do endotélio P P P P P Lesão Endotelial Microtrombose, organização

35 MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENAL Passagem de proteínas para a área mesangial P P P P

36 Mecanismos não imunes e não mecânicos da Lesão Renal

37 FORMAÇÃO DE PRODUTO FINAL DE GLICAÇÂO AVANÇADA Efeito dos AGEs nas células mesangiais, endoteliais e macrófagos RAGE AGE Transcription factors Cytokines, growth factors

38 MECHANICAL STRETCH + PRIMARY PODOCYTE INJURY GLOMERULAR BARRIER DYSFUNCTION BIOCHEMICAL CHANGES Lymphocytes Macrophages MESANGIAL CELLS FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS EXTRACELULAR MATRIX GLOMERULOSCLEROSIS INTERSTICIAL INFLAMMATION NEPHRON LOSS

39 IMMUNE COMPLEXES INFLAMAÇÃO: MECANISMOS IMUNES E NÃO IMUNES MECHANICAL STRETCH + COMPLEMENT ACTIVATION PRIMARY PODOCYTE INJURY Inflammatory GLOMERULAR environment: BARRIER DYSFUNCTION ACTIVATION OF ADHESION MOLECULES CHEMOTACTIC EFFECT BIOCHEMICAL CHANGES MESANGIAL CELLS Citokines Lymphocytes Macrophages Chemokines Adhesion molecules FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS COx derivatives EXTRACELULAR MATRIX GLOMERULOSCLEROSIS Angiotensin II INTERSTICIAL INFLAMMATION NEPHRON LOSS

40 IMMUNE COMPLEXES IMMUNE AND NONIMMUNE MECHANISMS SHARE COMMON INFLAMMATORY PATHWAYS MECHANICAL STRETCH + COMPLEMENT ACTIVATION PROMARY PODOCYTE INJURY Inflammatory GLOMERULAR environment: BARRIER DYSFUNCTION ACTIVATION OF ADHESION MOLECULES CHEMOTACTIC EFFECT BIOCHEMICAL CHANGES MESANGIAL CELLS Citokines Lymphocytes Chemokines Macrophages Adhesion molecules COx derivatives EXTRACELULAR MATRIX FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS GLOMERULOSCLEROSIS Angiotensin II INTERSTICIAL INFLAMMATION NEPHRON LOSS

41 IMMUNE COMPLEXES IMMUNE AND NONIMMUNE MECHANISMS SHARE COMMON INFLAMMATORY PATHWAYS MECHANICAL STRETCH + COMPLEMENT ACTIVATION PROMARY PODOCYTE INJURY Inflammatory GLOMERULAR environment: BARRIER DYSFUNCTION ACTIVATION OF ADHESION MOLECULES CHEMOTACTIC EFFECT BIOCHEMICAL CHANGES MESANGIAL CELLS Citokines Lymphocytes Chemokines Macrophages Adhesion molecules COx derivatives EXTRACELULAR MATRIX FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS GLOMERULOSCLEROSIS Angiotensin INTERSTICIAL II INFLAMMATION NEPHRON LOSS

42 EFEITOS HEMODINÂMICOS DA ANG II Aumento da reabsorção proximal de sódio AngII Aumento da produção de aldosterona Vasoconstricção renal Conservar sódio Elevar a pressão sanguínea Vasoconstricção sistêmica

43 Efeitos Inflamatórios da AngII Moléculas de adesão Citocinas Proliferação celular Fatores de crescimento Ativação de células T AngII Permeabilidade glomerular TG-F β prostanóides aldosterona

44 5/6 ABLAÇÃO RENAL

45 Inibição ECA no modelo de ablação renal 5/6 P GC % Sclerosis * * P GC, mmhg % Sclerosis 40 0 C Nx Nx+E Anderson, Brenner et al, 1985

46 DA BANCADA PARA A CLÍNICA

47 THE RENAAL STUDY: LOSARTAN LOWERS ESRD RISK IN TYPE 2 DIABETES 30 Placebo % doubling S creat Losartan MESES Adapted from Brenner et al, N Eng J Med, 2001

48 THE IDNT STUDY: IRBESARTAN LOWERS ESRD RISK IN TYPE 2 DIABETES 0,6 Placebo % doubling S creat 0,5 0,4 0,3 0,2 Irbersartan 0,1 0, Adapted from Lewis et al, N Eng J Med, 2001

49 Proteinuria, g/day mg 16 mg 16 mg mg Adapted from Schmieder et al -J Am Soc Nephrol 15:119A, 2004

50 Long-term renoprotective effects of standard versus high doses of telmisartan in hypertensive nondiabetic nephropathies +20 GFR/2 years, ml/min Telmisartan 80 mg/day Telmisartan 160 mg/day Adapted from Aranda P et al Am J Kidney Dis 46:1074, 2005

51 THE IRMA STUDY Parving HH - NEJM, 345:870, 2001

52 EFEITO DO TRATAMENTO DUPLO NA ALBUMINURIA DO DIABETES TIPO I Bloqueio duplo do SRAA mg/dia IECA IECA+IRBE Jacobsen et al, NDT, 2002

53 Prática clínica Diabetes tipo II Comorbidades Severa proteinuria Pobre controle metabólico Risco cardiovascular aumentado Insuficiência cardíaca/espironolactona Será que funciona nestes pacientes?

54 56 patients Group E N = 28 Group E+L N = 28 Phase 1 Enalapril 2 HK 2 AKFD 1 drop-out(amputation) 1 HK 5 AKFD 1 drop-out N = 23 1 HK 1 AKFD Phase 2 Enalapril + Losartan/Placebo N = 21 3 HK 1 AKFD 1 drop-out(angina) 21 patients complete study 17 patients complete study Hipótese: Nestes pacientes a terapia combinada pode não levar a renoproteção adicional. Titan et al, 2009

55 EFFECT OF COMBINED ENALAPRIL/LOSARTAN TREATMENT IN ADVANCED DIABETIC NEPHROPATHY Titan et al, 2009

56 AUMENTANDO O EFEITO PROTETOR DO BLOQUEADOR DE RECEPTOR DA ANGIOTENSINA: ASSOCIAR UM DIURÉTICO

57 RENOPROTECTIVE EFFECT OF A LOSARTAN+Hctz ASSOCIATION IN THE 5/6 RENAL ABLATION MODEL (Nx) GLOMERULOSCLEROSis INDEX * * * 0 C Nx Nx Nx+L Nx+L+Hctz 30 days 240 days Fujihara et al, AJPRenal 2007

58 EFECT OF THE LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE IN ADVANCED EXPERIMENTAL CKD

59 Nx 5/6: GLOMERULOSCLEROSIS Sham PAS 200x 30d 60d 120d 240d

60 Nx 5/6: GLOMERULOSCLEROSIS Losartan + Hctz No treatment Losartan + Hctz No treatment Losartan + Hctz No treatment

61 MORTALITY % Survival L+H 30d Untreated Nx s/ 240 tratamento Days Costa et al, 2010

62 MORTALITY % Survival NxLH Nx +LH 60d Nx Untreated Days Costa et al, 2010

63 MORTALITY % Survival Nx +LH 120d Nx s/ tratamento Untreated Days Costa et al, 2010

64 ALBUMINURIA 250 ALB, mg/dia Nx Nx+LH 0 S Days Costa et al, 2010

65 GLOMERULOSCLEROSIS? Monoterapia com losartan normalizou a albuminuria e preveniu hipertensão e progressão da lesão renal Losartan-hidroclorotiazida em combinação promoveu apenas uma leve renoproteção adicional. Costa et al, 2010

66 EVIDÊNCIAS CLÍNICAS ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS Controlando a hipertensão...

67 Accomplish Trial N Engl J Med 2008;359: Comparação entre 2 esquemas de combinação de anti-hipertensivos - IECA + Bloqueador de canal de cálcio - IECA + Tiazídico.

68 Accomplish Trial pacientes End-point composto primário: - Morte - IAM não fatal - AVC não fatal - Revascularização miocárdica - Internação por angina - Reanimação pós PCR

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71 BCS1

72 Slide 71 BCS1 The primary end point was the composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for angina, resuscitation after sudden cardiac arrest, and coronary revascularization. Bruno Caldin; 09/04/2011

73 Conclusão Accomplish Combinação Benazepril + amlodipina foi superior à combinação Benazepril + hidroclorotiazida na prevenção de diversos eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco.

74 Negros B+A Negros B+H Não negros B+A Não negros B+H Benazepril + amlodipina foi melhor que hidroclorotiazida em não negros em reduzir a progressão da DRC

75 AASK Trial Phase JAMA. 2002;288: african americans (18 a 70 anos) DRC (20 a 60 ml/min por 1,73 m²) Tempo de seguimento: 3 a 6,4 anos Randomização: Controle estrito (130/80 mmhg) versus liberal (140/90 mmhg) da pressão arterial

76 Randomização Ramipril versus Amlodipina versus Metoprolol Controle estrito versus liberal da PA

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78 Conclusões do trial Em negros hipertensos, a perda de filtração glomerular gira ao redor de 2 ml/min/1,73 m², independentemente do controle pressórico. Não houve diferenças quanto à progressão de DRC ou morte.

79 Conclusão AASK (continuacao do estudo) Controle estrito da PA (130/80 mhg) pode ser benéfico em nefroesclerose hipertensiva no subgrupo de pacientes com relação proteína/creatinina urinária > 0,22.

80 Renal outcomes - ON TARGET study Lancet 2008; 372: pacientes com doença vascular aterosclerótica ou DM com lesão de órgãos-alvo, randomizados para: - Ramipril 10 mg/dia - Telmisartan 80 mg/dia - Ramipril + Telmisartan mg/dia

81 Critérios de inclusão: > 55 anos Critérios de exclusão: - SCr > 3,0 mg/dl - Estenose de artéria renal importante - Hipertensão não controlada (> 160/100 mmhg)

82 Evolução do RFG

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84 Conclusões On Target Bloqueio duplo do SRRA, em comparação à monoterapia com IECA, acarretou em: - piora da taxa de filtração glomerular; - maior incidência de IR aguda dialítica; - maior incidência do end-point composto: duplicação de SCr/diálise aguda ou crônica.

85 Alvos terapêuticos da hipertensão V Diretrizes VI Diretrizes Metas de valores da pressão arterial a serem obtidas com o tratamento Categorias Hipertensão estágio 1 e 2 com risco cardiovascular baixo e médio Hipertensos e limítrofes com risco cardiovascular alto Hipertensos e limítrofes com risco cardiovascular muito alto Hipertensos nefropatascom proteinúria> 1,0 g/l Meta (no mínimo)* <140/90 mm Hg <130/85 mm Hg 130/80 mm Hg <125/75 mm Hg *Se o paciente tolerar, recomenda-se atingir com o tratamento valores de pressão arterial menores que os indicados como metas mínimas, alcançando, se possível, os níveis da pressão arterial considerada ótima( 120/ 80 mm Hg). Categoria Hipertensos estágios 1 e 2 com risco cardiovascular baixo e médio Hipertensos e comportamento limítrofe com risco cardiovascular alto e muito alto, ou com 3 ou mais fatores de risco, DM, SM ou LOA Hipertensos com insuficiência renal com proteinúria > 1,0 g/l Considerar < 140/90 mmhg 130/80 mmhg

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87 Estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado, com pacientes com DM tipo 2, que receberam 300 mg de aliskireno, associado a terapia ARA II ou IECA Critérios de inclusão: DM tipo 2 com macroalbuminúria (> 200 mg/g) ou RFGe ml/min com microalbuminuria persistente. Desfecho primário composto: óbito cardiovascular, AVC ou IAM não fatal, internação não explicada por ICC, evolução DRC estadio V sustentada por 1 mês

88 The addition of aliskiren to standard therapy with renin-angiotensin system blockade in patients with type 2 diabetes who are at high risk for cardiovascular and renal events is not supported by these data and may even be harmful.

89 Tratamento da DRC Lentificar a perda de função renal; Prevenir e tratar a doença cardiovascular; Prevenir e tratar as complicações da DRC; Preparar o paciente para diálise / transplante

90 Tratamento da DRC Lentificar a perda de função renal; Prevenir e tratar a doença cardiovascular; Prevenir e tratar as complicações da DRC; Preparar o paciente para diálise / transplante

91 Medidas efetivas na lentificação da perda de função renal COMPROVADAS Controle da glicose em diabéticos; Controle da pressão arterial; Inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueador de receptor AT INCONCLUSIVAS Restrição proteica; Terapia hipolipemiante; Correção parcial da anemia. AJKD - K/DOQI - 39(2-S1): S170, 2002

92 Recomendações importantes Taxa de filtração monitorada anualmente em DRC Rápido declínio = > 4 ml/min/1.73 m 2 Atentar para fatores de risco de progressão mais rápida Evitar risco adicional de declínio agudo de função renal

93 Cenário ideal

94 Fatores de risco para declínio agudo de função renal Depleção de volume Contraste radiográfico intravenoso Certos antibióticos (ex.:aminoglisídeos e anfotericina) AINH Inibidores de ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina-2 Ciclosporina e tracrolimus Obstrução do trato urinário

95 Indivíduos com DRC tem risco aumentado de doença cardiovascular. Portanto Eles devem ser considerados como grupo de alto risco para avaliação e manejo de acordo com recomendações estabelecidas KDOQI

96 Mensagens Em nefroesclerose hipertensiva, o controle pressórico estrito (<130/80 mmhg) pode reduzir a progressão da doença renal, especialmente se proteinúria presente. Em média, a perda da taxa de filtração glomerular é de 2 ml/min/1,73m² nesses pacientes, mesmo com controle pressórico adequado (2 a 4 vezes mais rápida que na população com idade > 40 anos)

97 Mensagens Em diabéticos, controle estrito da PA (<120 mmhg de PAS) está associado a um maior risco de eventos adversos, sem redução de eventos cardiovasculares Bloqueio duplo do SRAA está associado à progressão mais rápida da doença renal crônica, além de acarretar maior incidência de diálise aguda

98 Obrigada!