Revista Factores de Risco, Nº13 ABR-JUN 2009 Pág

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1 Artigos e Estudos Comentados IECAS e ARA II na Hipertensão Arterial. Como e Quando. A propósito de três estudos recentes. São comentados três estudos clínicos relevantes para a prática clínica publicados durante o ano de Para cada um dos três estudos foi feita uma pergunta. Mas... uma pergunta gera por vezes mais do que uma resposta e novas questões são levantadas. HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) 1 PERGUNTA: Os hipertensos com 80 anos devem ser tratados com fármacos anti-hipertensores? Alberto Melo e Silva Chefe de Serviço de Medicina Interna. Especialista em Medicina Interna e Cardiologia, pela Ordem dos Médicos. Especialista Europeu em Hipertensão Arterial. Chefe de Serviço de Medicina Interna. Director do Serviço de Medicina I, Hospital de Egas Moniz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental (CHLO). Vice-Presidente da Sociedade Portuguesa de Aterosclerose para o triénio A resposta a esta pergunta é importante porque com o aumento da esperança de vida há um número crescente de idosos. Por outro lado este subgrupo de hipertensos é mais susceptível aos efeitos de eventos adversos da terapêutica farmacológica e, simultâneamente, o risco cardiovascular absoluto aumenta dramáticamente com o aumento da pressão arterial. O QUE SE SABE: o Framingham Heart Study estimou em > 90% o risco de desenvolverem HTA a 20 anos, para homens e mulheres com idades de 55 a 65 anos e ainda não hipertensos. Há uma forte mas complexa associação da PA com a idade. Até aos 50 anos de idade a pressão arterial sistólica (PAS) e a pressão arterial diastólica (PAD) aumentam em paralelo. Depois dos 50 anos, a PAS continua a elevar-se enquanto a PAD tende a diminuir. Por outras palavras, o risco de virmos a ser hipertensos ao longo da nossa vida excede os 90%, e, a partir dos 70 anos, a hipertensão arterial sistólica isolada será dominante nas sociedades industrializadas! Estudos de intervenção como o SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly), Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe), Syst-China (Systolic Hypertension in China) mostraram que baixar a PAS nos hipertensos com mais de 60 anos melhorava o prognóstico mas que os benefícios se atenuavam com o aumento da idade. Uma meta- -análise levada a cabo pelo INDANA group (Individual Data Analysis of Antihypertensive Drug Interventions) 2, que investigou os resultados de diversos estudos clínicos que incluiram participantes com 80 anos, não mostrou benefícios na redução do risco da mortalidade total (até houve um aumento de 6% ainda que não estatísticamente significativo), apesar da redução de eventos cardiovasculares. Especulou-se que alterações da função cardíaca, renal, barorreceptores, cognitiva assim como a hipotensão ortostática e outros efeitos adversos 84

2 Revista Factores de Risco, Nº13 ABR-JUN 2009 Pág frequentes nos idosos pela polimedicação que aumenta os riscos de interacções medicamentosas, iriam neutralizar os potenciais efeitos benéficos decorrentes da terapêutica anti-hipertensiva. HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial): - estudo multicêntrico, aleatorizado, duplamento cego hipertensos com 80 anos com PAS mantida 160 mm Hg. - aleatorização para dois grupos de tratamento: 1) placebo (n=1912); 2) tratamento activo (n=1933) com o diurético (D) de libertação prolongada indapamida (1.5 mg). O inibidor da enzima de conversão (IECA) perindopril (2 ou 4 mg), podia ser associado para atingir uma PA alvo de 150/80 mm Hg. - objectivo primário: AVC fatal ou não-fatal. - no início do estudo, os grupo placebo e terapêutica activa estavam bem emparelhados, com uma média de idades de 83.6 anos e uma pressão arterial média, na posição sentado, de 173.0/90.8 mm Hg. Só 11.8% tinham história de doença cardiovascular. - aos dois anos a diferença da PA na posição sentado nos grupos terapêutica activa vs placebo foi de 15.0/6.1 mm Hg, para a pressão arterial sistólica e diastólica respectivamente. - o valor alvo da PA foi atingido em 19.9% do grupo placebo e em 48.0% do grupo sob terapêutica activa, uma diferença estatísticamente significativa. - apesar de um bom controlo da PA, não parece ter ocorrido o chamado efeito da curva-j, o que confere tranquilidade aquando da necessidade de terapêutica anti-hipertensora agressiva numa população de hipertensos idosos como a da população em estudo. - os resultados mostraram que o grupo sob tratamento activo comparado com o grupo placebo tiveram uma redução do risco relativo de mortalidade total em 21% (p=0,02), de 64% (p<0,001) para a insuficiência cardíaca e de 30% para o AVC. - registaram-se menos eventos adversos no grupo sob tratamento activo comparado com o grupo placebo (358 versus 448, respectivamente), atestando uma boa tolerabilidade dos fármacos estudados. - a diminuição nas taxas de mortalidade total e insuficiência cardíaca fatal ou não-fatal, foram registadas em média após 1.8 anos de seguimento. - numa análise de intenção-de-tratar, o objectivo principal (AVC fatal ou não-fatal) foi reduzido em 30% no grupo sob terapêutica activa, embora este resultado não tenha atingido significância estatística. Por outras palavras, são prevenidos onze AVC (95% CI 0-21) por 1000 doentes tratados durante dois anos ou um AVC é prevenido por 94 doentes tratados durante um ano. O NNT (nº necessário tratar) de 40 para prevenir uma morte em dois anos é mais expressivo. Os resultados do HYVET atestam que a terapêutica anti-hipertensiva com o D de libertação prolongada indapamida, associada ou não ao IECA perindopril, reduz significativamente o AVC fatal, a mortalidade total e a insuficiência cardíaca em pessoas 80 anos, ainda que o objectivo principal, AVC fatal e não fatal, não tenha atingido significância estatística. Figura 1 Na análise de intenção de tratar, o tratamento activo associou-se a uma redução de 30% de AVC fatal e n/fatal objectivo primário (intervalo de confiança [IC]95%,-1 a 51; p=0,06). - aumentou o limite superior em idade (> 80 anos) para a qual há evidência científica para os benefícios clínicos da medicação anti-hipertensora (até 150/80 mm Hg). - considerando anos de vida, nunca é tarde demais para se iniciar terapêutica anti-hipertensiva. - os idosos do estudo HYVET são mais saudáveis que os da população geral como atestam a baixa 85

3 Iecas e ara ii na hipertensão arterial. Como e quando. A propósito de três estudos recentes. incidência de doença cardiovascular (12%), diabetes e insuficiência cardíaca dos doentes incluídos. Só 33% tinham HTA sistólica isolada que é o subtipo mais frequente de HTA neste grupo etário. - os resultados obtidos não podem ser extrapolados para os idosos com saúde precária, institucionalizados ou demenciados que foram excluídos deste estudo. ON TARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) 3 PERGUNTA: em doentes com >55 anos com risco cardiovascular elevado (doença coronária, doença cerebrovascular ou doença arterial periférica) ou diabetes mellitus com lesão em órgão alvo mas sem história de insufciência cardíaca, saber se: 1) antagonista dos receptors AT1 da angiotensina II (ARA II)-telmisartan, é igualmente eficaz ou não inferior ao inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA)- ramipril de referência, em doentes de risco cardiovascular elevado, na prevenção de eventos cardiovasculares? 2) a dupla inibição do sistema renina angotensina (SRA) com a combinação dos dois fármacos é superior à monoterapia com ramipril? O QUE SE SABE: Aprendemos ao longo dos últimos anos que os IECA proporcionam uma protecção cardiovascular e renal, com redução da morte por enfarte do miocárdio, AVC, insuficiência cardíaca. Também é bem conhecido que os IECA não conseguem um bloqueio completo de toda a produção da angiotensina II e têm um efeito adicional que consiste num aumento de actividade da acção da bradicinina que pode provocar tosse ou angiodema. Yusuf et al. mostraram no estudo HOPE4 que o IECA/ ramipril reduz a morbilidade/mortalidade em doentes de alto risco cardiovascular sem insuficiência cardíaca mas, aproximadamente 25% dos doentes alocados para ramipril interromperam o fármaco por eventos adversos (tosse), não podendo beneficiar deste efeito cardioprotector. Desta forma surgiu a ideia de testar se um ARA II que bloqueie a produção de AII sem potenciar a bradicinina, será mais bem tolerado e não inferior ao comprovado IECA ramipril na protecção cardiovascular em doentes de elevado risco cardiovascular. ON TARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) doentes com > 55 anos, com doença vascular ou diabetes de risco elevado e sem insuficiência cardíaca (média idade=66 anos, 27% sexo feminino, 74% com doença coronária estável, 37% diabéticos, 21% com doença cerebrovascular e 69% hipertensos). - aleatorizados para três grupos: 1) 8576 receberam ramipril 10 mg/dia; 2) 8542 foram medicados com telmisartan 80 mg/dia; 3) 8502 receberam uma combinação dos dois fármacos - ramipril 10 mg/ dia + telmisartan 80 mg/dia. A duração média de seguimento foi de 56 meses. - os resultados mostraram que a PA média era mais baixa no grupo telmisartan (redução adicional de 0,9/0,6-mm-Hg) e no grupo com terapêutica combinada (redução adicional de 2,4/1,4-mm-Hg) versus grupo ramipril. - o objectivo principal (combinado de morte cardiovascular, enfarte agudo do miocárdio, AVC, ou hospitalização por insufciência cardíaca) foi sobreponível nos três grupos de tratamento. - comparado ao grupo ramipril, os doentes tratados com telmisartan tiveram menos tosse e angioedema e maior taxa de sintomas hipotensivos; os doentes com terapêutica combinada, tiveram mais sintomas de hipotensão, síncope, disfunção renal, hipercaliemia e tendência para um aumento de risco de necessidade de terapêutica substitutiva renal. - o ARA II/telmisartan é não inferior ao tratamento padrão com o IECA/ramipril na redução da morte cardiovascular, AVC, enfarte do miocárdo ou hospitalização por insuficiência cardíaca em doentes de elevado risco cardiovascular e sem insuficiência cardíaca. Figura 2 As curvas de Kaplan-Meier são sobreponíveis nos três grupos de tratamento para o objectivo principal (combinado de morte cardiovascular, enfarte agudo do miocárdio, AVC, ou hospitalização por insufciência cardíaca). 86

4 Revista Factores de Risco, Nº13 ABR-JUN 2009 Pág apesar de já terem sido excluídos doentes intolerantes ao IECA pelo desenho do estudo, o ARA II/telmisartan foi melhor tolerado - menos tosse e/ou angioedema, do que o tratamento padrão com o IECA/ramipril. - A associação ARA II/telmisartan e IECA/ramipril, apesar de maiores reduções da PA do que qualquer fármaco isoladamente, não se traduziu em maiores benefícios clínicos. - a população de ONTARGET não é uma coorte típica de hipertensos - os doentes incluídos de elevado risco cardiovascular sem insuficiência cardíaca mas com PA razoávelmente bem controlada à data de inclusão -142/82 mmhg. É mais um estudo clínico que avalia as diferentes formas de bloqueio do SRA para a prevenção de eventos cardiovasculares em doentes de alto risco, do que um estudo de HTA. - em doentes de elevado risco cardiovascular mas sem insuficiência cardíaca, o telmisartan é o único ARA II que demonstrou ser uma alternativa igualmente eficaz ao ramipril, mas melhor tolerado e com menor incidência de eventos adversos (tosse, angioedema). - a opção entre os dois fármacos (ARA II/telmisartan vs IECA/ramipril) dependerá da susceptibilidade individual do doente a eventos adversos bem como as preferências individuais do médico e doente (custos, tolerabilidade). - em doentes de elevado risco cardiovascular talvez não se aplique a máxima the lower the better. - pausa no racional de que um maior bloqueio SRA, neste caso uma associação de ARA II+IECA, traz benefícios clínicos adicionais. Pelo contrário, na coorte de doentes estudados de elevado risco cardiovascular e diabetes com lesão em órgão alvo, há um aumento do risco de eventos adversos. ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) 5 PERGUNTA: a terapêutica combinada de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e um bloqueador dos canais de cálcio dihidropiridínico (BCC) será mais eficaz do que uma terapêutica combinada de um IECA e um diurético tiazídico (D) na redução de eventos cardiovasculares? O QUE SE SABE: - a maior parte dos hipertensos necessita de mais do que dois fármacos para controlar a PA. - importância crescente das combinações terapêuticas para atingir valores-alvo de PA proposto pelas Guidelines 6,7 : na HTA estadio dois e três ou nos hipertensos de elevado risco cardiovascular. - as associações terapêuticas aumentam a eficácia anti- -hipertensora por acção sinérgica /complementaridade nos diferentes mecanismos fisiopatológicos. - as associações têm potencial para atenuação de eventos adversos específicos de classe e melhoram adesão à medicação anti-hipertensiva e com menores custos económicos. - em muitos estudos comparativos de eficácia, não se demonstraram diferenças significativas no resultado principal para iguais reduções da PA com diferen - tes esquemas posológicos: STOP-2 (D+Bloqueador β-adrenérgico versus IECA+BCC, em hipertensos idosos); INVEST (BCC/verapamil associado ou não IECA/trandolapril versus Bloqueador β-adrenérgico+d, em hipertensos com doença coronária); ALLHAT (D/clortalidona versus IECA/lisinopril versus BCC/ amlodipina, em hipertensos com um factor de risco adicional para doença coronária) ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) - um estudo aleatorizado, duplamente cego, de morbimortalidade que comparou os efeitos de duas terapêuticas combinadas: IECA/benazepril + BCC/amlodipina versus IECA/benazepril + D/hidroclorotiazida, na redução de eventos cardiovasculares fatais e não fatais hipertensos préviamente medicados ( 70% com mais do que dois anti-antihipertensores), com mais de 55 anos, PAS >160 mm Hg, com evidência lesão órgão alvo, doença cardiovascular ou doença renal (100% obesos, 60% diabéticos). - interrompido precocemente (aos 36 meses) porque a terapêutica anti-hipertensiva com a combinação IECA+BCC foi mais eficaz do que a combinação IECA+D na redução de eventos cardiovasculares fatais e não fatais (combinado de morte cardiovascular, enfarte agudo do miocárdio não fatal, AVC não fatal, hospitalização por angina, revascularização coronária ou ressuscitação após paragem cardíaca). - não houve diferença significativa na redução da PA nos dois grupos: 131,6/73,3 mm Hg para IECA+BCC versus 132,5/74,4 mm Hg para IECA+D (diferença 87

5 Iecas e ara ii na hipertensão arterial. Como e quando. A propósito de três estudos recentes. média da PA dos dois grupos foi de 0,7 mm Hg). - a associação IECA+BCC teve uma redução de risco relativo de 20% de eventos cardiovasculares fatais e não fatais versus IECA+D, a que corresponde um benefício absoluto de 2,2% - 74% dos hipertensos tratados com a combinação IECA/BCC manteve PA <140/90 aos seis meses e 80% aos dois anos e meio, o que atesta uma boa adesão e tolerância à associação em estudo - os doentes incluídos são hipertensos graves com alta prevalência de doença cardiovascular e diabetes (à data de inclusão 38% estavam medicados com três anti-hipertensores mas só 37% tinham PA <140/90 mm Hg). - a associação terapêutica IECA/BCC é uma opção terapêutica mais eficaz do que a combinação IECA/D na redução da morbi-mortalidade cardiovascular em hipertensos de elevado risco cardiovascular. - as combinações terapêuticas são necessárias para uma máxima protecção cardiovascular. - a recomendação de iniciar terapêutica anti-hipertensiva com diurético tiazídico para a maioria dos hipertensos deve ser revista. cardiovasculares em doentes de elevado risco cardiovascular sem insuficiência cardíaca e, a combina - ção dos dois não traz benefícios adicionais, antes pelo contrário, ocasiona mais eventos adversos que qualquer um dos fármacos em monoterapia. - ACCOMPLISH: suporte científico para as associações fixas, eventualmente como terapêutica inicial da HTA em hipertensos de elevado risco cardiovascular. Bibliografia Alberto Manuel de Mello e Silva 1- Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients aged 80 years and older. N Engl J Med 2008;358: Gueyffer F, Bulpitt C, Boissel JP et al. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 1999;353: Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al for the ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008: 358: Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000: 324: Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al for the ACCOMPLISH Trial Investigators Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008: 359: Figura 3 As curvas de Kaplan-Meier até ao 1º evento do objectivo principal (combinado de morte cardiovascular, enfarte agudo do miocárdio n/fatal, AVC n/fatal, hospitalização por angina, revascularização coronária ou ressuscitação após paragem cardíaca). Há uma redução do risco relativo de 20% com combinação IECA+BCC vs IECA+D MENSAGENS FINAIS: - HYVET: não há limite superior em idade para se inciar terapêutica anti-hipertensiva em idosos saudáveis para a prevenção do AVC, insuficiência cardíaca e morte. - ONTARGET: o ARA II/telmisartan é igualmente eficaz ao IECA/ramipril na prevenção de eventos 6- Mancia G, De backer G, Dominiczak A, et al Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hpertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28: Chobanian AV, Bakris GI, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT, Rocella EJ; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42: