João Morais Cardiologista, Director do Serviço de Cardiologia do Hospital de Santo André, EPE, Leiria.

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1 O ácido acetilsalicilico em prevenção primária. Um desafio para os clínicos. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration Lancet May 30; 373(9678): João Morais Cardiologista, Director do Serviço de Cardiologia do Hospital de Santo André, EPE, Leiria Resumo Racional - O prestigiado grupo Antithrombotic Trialists Collaboration conhecido pelas duas meta-análises publicadas em 1994 (1) e 2002 (2) as quais têm suportado o uso de antiplaquetares e em especial da aspirina em doentes com doença vascular documentada. Nesta nova análise recentemente publicada (3) o grupo propôs-se apreciar o uso da aspirina em prevenção primária, área ainda mal coberta pela investigação e pelos estudos controlados. Metodologia Neste trabalho foi feita uma análise da ocorrência de eventos vasculares principais (morte vascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) e hemorragias major, em seis estudos de prevenção primária (95000 indivíduos de baixo risco vascular, envolvendo 3554 eventos graves) e 16 estudos de prevenção secundária (17000 indivíduos de risco vascular alto, envolvendo 3306 eventos graves). 34 Recebido para publicação: Dezembro de 2009 Aceite para publicação: Dezembro de 2009

2 Revista Factores de Risco, Nº17 ABR-JUN 2010 Pág Resultados (QUADROS I, II) Quadro 1 Resultados globais no grupo de estudos realizados no domínio da prevenção primária. AVC acidente vascular cerebral por ano vasculares major Enfarte miocárdio AVC não hemorrágico Morte vascular Hemorragia cerebral Hemorragia extra-cerebral Prevenção primária 0.51% vs 0.57% p= % vs 0.23% 0.16% vs 0.18% p= % vs 0.19% 0.04% vs 0.03% p= % vs 0.07% Quadro 2 Resultados globais no grupo de estudos realizados no domínio da prevenção secundária por ano vasculares major Enfarte miocárdio AVC global Hemorragia cerebral Prevenção secundária 6.7% vs 8.2% 4.3% vs 5.3% 2.08% vs 2.54% p=0.002 Sem efeito significativo Interpretação Em prevenção primária, isto é, em doentes sem eventos vasculares prévios, o valor global da aspirina está por determinar já que, a redução dos eventos oclusivos, deve ser pesada contra o aumento de hemorragia major (Figura 1). Figura 1 Efeito proporcional da aspirina em seis estudos de prevenção primária, sobre a ocorrência de eventos vasculares. (Adaptado da refª nº 3) 35

3 O ácido acetilsalicilico em prevenção primária. Um desafio para os clínicos. Análise Crítica A utilização da aspirina em prevenção primária tem sido matéria de alguma controvérsia e a presente análise apenas reforça algumas ideias que já vinham do passado. Esta controvérsia foi sempre assumida pela autoridade norte-americana para o uso de medicamentos (Food and Drug Administration) que sempre rejeitou a indicação da aspirina neste contexto, ao contrário de outros organismos, como a US Preventive Services Task Force (4, 5). Os resultados da presente meta-análise não contrariam, pelo contrário, outras anteriormente realizadas, sendo as conclusões algo divergentes graças à interpretação dada pelos autores (6). A análise deste tema deve ter em conta alguns aspectos específicos dos estudos clínicos os quais, de alguma forma, podem comprometer as conclusões e respectivas implicações clínicas (QUADRO III). Quadro 3 Características especificas dos estudos clínicos BMD (7) PHS (8) TPT (9) HOT (10) PPP (11) WHS (12) Ano publicação População médicos médicos Homens TA diastólica > 1 risco Mulheres mmhg vascular profissionais saúde Número doentes % mulheres Dose aspirina 500 mg 325 mg dias 75 mg 75 mg 100 mg 100 mg dias alternados alternados Controle Sem placebo placebo placebo placebo Sem placebo placebo a aspirina está longe de ser o único fármaco com impacte sobre o prognóstico em prevenção primária, como era há quinze anos atrás. As estatinas ou os hipotensores, ocupam um lugar insubstituível, com uma eficácia muito superior a tudo o que se encontrou até hoje com a aspirina. O primeiro elemento de critica diz respeito à heterogeneidade da população estudada tendo em conta o seu risco relativo. Mesmo em prevenção primária o risco individual não é todo igual, pelo que temos de admitir que haja populações que possam ter algum benefício desta intervenção terapêutica. Nesta meta-análise vale a pena destacar alguns aspectos que devem ser tidos em conta quando se interpretam os resultados: Dois terços da população é constituída por profissionais de saúde, o que lhes confere uma posição diferente da população em geral no domínio da prevenção. Por outras palavras é uma população que não representa o cidadão comum. As doses utilizadas de aspirina são diversas, algumas das quais de efeito duvidoso, como sejam os 100 mg em dias alternados empregues no Women Health Study, ou os 500 mg no estudo dos médicos ingleses, eficazes mas seguramente conduzindo a mais hemorragias. Dois estudos não são controlados com placebo. Finalmente o aspecto principal e com implicações práticas. Quando são analisados os resultados por grupo de risco há uma clara tendência no sentido de maior risco, maior eficácia (Figura 2). 36

4 Revista Factores de Risco, Nº17 ABR-JUN 2010 Pág mg/dl, há uma redução significativa do risco de enfarte do miocárdio. Os estudos mostraram ainda um aspecto curioso e ainda mal explicado. O benefício da aspirina é diferente consoante o género. De acordo com a meta-análise de Jeffrey Berger e cols (13), o efeito da aspirina em prevenção primária conduz, nas mulheres, a uma redução de 12% no risco de eventos cardiovasculares (p=0.03) e de 24% no risco de acidente vascular cerebral isquémico (p=0.008), sem qualquer efeito no enfarte do miocárdio ou na morte. Por outro lado no homem, assinala-se uma redução de 14% de eventos cardiovasculares (p=.0.01), de 32% no risco de enfarte do miocárdio (p=0.001) e sem efeito significativo sobre o acidente vascular cerebral ou sobre a ocorrência de morte. Um aspecto que deverá ser igualmente destacado, importante nos dias de hoje, é que a aspirina está longe de ser o único fármaco com impacte sobre o prognóstico em prevenção primária, como era há quinze anos atrás. As estatinas (14) ou os hipotensores (15), ocupam um lugar insubstituível, com uma eficácia muito superior a tudo o que se encontrou até hoje com a aspirina. Naturalmente que, se foi complicado mostrar a eficácia da aspirina em monoterapia, muito mais será quando associada a outros produtos e estratégias de eficácia demonstrada. Figura 2 Eficácia da aspirina nos estudos de prevenção primária na prevenção primária na redução do risco coronário e de acordo com o risco basal a 5 anos, considerando a aspirina como estratégia isolada de prevenção ou em associação a outras medidas de prevenção. (Adaptado da refª nº 3) Como se depreende da figura as tendências são claras e mostram uma redução de risco absoluto de 0,2% nos doentes de mais baixo risco, 1.4% no risco intermédio e 2.0% no risco mais elevado, considerado superior a 10% ao final de 5 anos. Esta apreciação em função do risco está bem presente no WHS, no qual se mostra que a aspirina é eficaz na prevenção no género feminino acima dos 65 anos, ou no HOT no qual se mostra que nos doentes com pressão sistólica superior a 180 mmhg, ou creatinina superior a 1.3 Aspirina em prevenção primaria em doentes diabéticos A eficácia da aspirina no doente diabético tem sido questionada e um estudo japonês recentemente publicado procurou estudar este problema. O JPAD (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes) (16), como o nome indica foi realizado no Japão, tendo sido o primeiro estudo que até hoje foi desenhado para avaliar, de forma exclusiva, uma população de doentes portadores de diabetes tipo 2. O resultado final deste projecto pode-se considerar algo decepcionante, não tanto pelo resultado neutro sobre a hipótese testada, mas sim pela muito baixa taxa de eventos ocorrida, muito abaixo da prevista quando o estudo foi desenhado. O objectivo primário visou a ocorrência de qualquer evento aterosclerótico, no qual se incluíram manifestações tão diversas como a morte de causa coronária, até ao acidente isquémico transitório cerebral, passando pela trombose aórtica, mesentérica, etc. Apesar de uma redução de 20% ao fim de mais de 4 anos de seguimento (68 eventos no grupo aspirina versus 86 no grupo, o significado estatístico não foi alcançado, sendo contudo de realçar o número reduzido de eventos ocorridos. A taxa de eventos não foi além de um terço do previsto, com base em estudos de natureza epidemiológica realizados na década de noventa na população nipónica.. 37

5 O ácido acetilsalicilico em prevenção primária. Um desafio para os clínicos. A ineficácia da aspirina neste estudo vem na sequência do encontrado nas análises de sub-grupos nos estudos prévios, nos quais também essa eficácia não foi encontrada. Contudo, o problema continua em aberto e novos estudos se esperam, já que este JPAD está longe de poder ser considerado conclusivo na resposta ao desafio que foi colocado. Mensagens para a prática De tudo o que se tem dito e escrito a este propósito vale a pena destacar algumas ilações, com aplicação na prática do dia a dia: A eficácia da aspirina em prevenção primária, em termos globais, não compensa o risco que inevitavelmente está presente e que assume duas facetas principais: hemorragia digestiva e em menor escala, hemorragia cerebral. Os estudos e as meta-análises são concordantes em mostrar benefício em algumas populações, nas quais esse mesmo benefício deve ser, em termos individuais, pesado contra o risco. De acordo com a U.S. Preventive Services Task Force deve ser considerado o benefício na redução do risco de enfarte do miocárdio nos homens com idades compreendidas entre os 45 e os 79 anos e na redução de risco de acidente vascular cerebral nas mulheres com idades compreendidas entre os 55 e os 79 anos. Apesar da investigação até agora realizada há algumas lacunas por preencher, em especial na área da diabetes mellitus, não sendo possível elaborar recomendações precisas neste domínio. A investigação com outros anti-plaquetares é muito escassa, pelo que qualquer extrapolação dos estudos de prevenção secundária é totalmente desadequada. João Morais Bibliografia 1. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative overview ofrandomised trials ofantiplatelet therapy- I: Prevention ofdeath, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories ofpatients. Lancet 1994;308: Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324: Antithrombotic Trialists' Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373: US Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary prevention of the cardiovascular events: recommendation and rational. Ann Intern Med 2002;136: Wolff T, Miller T, Ko S. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: An Update of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009;150: Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Summary of the Evidence. Ann Intern Med 2002;136(2): Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. BMJ 1988;296: Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. New Engl J Med 1989;321: The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulationwith warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemicheart disease in men at increased risk. Lancet 1998;351: Hanson L, Zancheti A, Carruthers S G, et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351: de Caetano G, Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Lancet 2001;357: Ridker P M, Cook N R, Lee M, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. New Engl J Med 2005;352: Berger J S, Roncaglioni M C, Avanzini F, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;295: Ridker P M, Danielson E, Fonseca F AH, et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. New Engl J Med 2008;359(21): Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362: Ogawa S, Nakayama M, Morimoto T, et al. Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events in Patients With Type 2 Diabetes A Randomized Controlled Trial. JAMA 2008;300: